Die Blut-Hirn-Schranke

Die Blut-Hirn-Schranke ist für die Homöostase des Gehirns von großer Bedeutung, doch viele Fragen zu ihrer Entstehung sind noch nicht vollständig geklärt. Klar ist jedoch bereits, dass die Blut-Hirn-Schranke die differenzierteste, komplexeste und dichteste histohämatische Barriere ist. Ihre wichtigste strukturelle und funktionelle Einheit sind die Endothelzellen der Hirnkapillaren.

Der Stoffwechsel des Gehirns ist wie kein anderes Organ auf Substanzen angewiesen, die mit dem Blutkreislauf gelangen. Zahlreiche Blutgefäße, die die Funktion des Nervensystems gewährleisten, zeichnen sich dadurch aus, dass Substanzen selektiv durch ihre Wände gelangen. Die Endothelzellen der Hirnkapillaren sind durch kontinuierliche, enge Kontakte miteinander verbunden, sodass Substanzen nur durch die Zellen selbst, nicht aber zwischen ihnen hindurch gelangen können. Gliazellen, die zweite Komponente der Blut-Hirn-Schranke, grenzen an die äußere Oberfläche der Kapillaren. In den Gefäßplexus der Hirnventrikel bilden Epithelzellen, die ebenfalls eng miteinander verbunden sind, die anatomische Basis der Barriere. Die Blut-Hirn-Schranke wird heute nicht als anatomisch-morphologische, sondern als funktionelle Struktur betrachtet, die selektiv verschiedene Moleküle passieren und in einigen Fällen mithilfe aktiver Transportmechanismen an Nervenzellen abgeben kann. Somit erfüllt die Barriere regulatorische und schützende Funktionen.

Es gibt Strukturen im Gehirn, bei denen die Blut-Hirn-Schranke geschwächt ist. Dies sind vor allem der Hypothalamus sowie eine Reihe von Strukturen am unteren Ende des 3. und 4. Ventrikels – das hinterste Feld (Area postrema), die subfornischen und subkommissuralen Organe sowie der Zirbeldrüsenkörper. Die Integrität der Blut-Hirn-Schranke ist bei ischämischen und entzündlichen Hirnläsionen gestört.

Die Blut-Hirn-Schranke gilt als vollständig ausgebildet, wenn die Eigenschaften dieser Zellen zwei Bedingungen erfüllen. Erstens muss die Rate der Flüssigphasenendozytose (Pinozytose) in ihnen extrem niedrig sein. Zweitens müssen sich zwischen den Zellen spezifische Tight Junctions bilden, die sich durch einen sehr hohen elektrischen Widerstand auszeichnen. Dieser erreicht Werte von 1000–3000 Ohm/cm² ^für Kapillaren der Pia mater und von 2000 bis 8000 Ω/cm² für intraparenchymale Hirnkapillaren. Zum Vergleich: Der Durchschnittswert des transendothelialen elektrischen Widerstands von Skelettmuskelkapillaren beträgt nur 20 Ohm/cm².

Die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für die meisten Substanzen wird maßgeblich von deren Eigenschaften sowie der Fähigkeit der Neuronen bestimmt, diese Substanzen selbstständig zu synthetisieren. Zu den Substanzen, die diese Barriere überwinden können, zählen vor allem Sauerstoff und Kohlendioxid sowie verschiedene Metallionen, Glukose, essentielle Aminosäuren und Fettsäuren, die für eine normale Gehirnfunktion notwendig sind. Glukose und Vitamine werden mithilfe von Trägerstoffen transportiert. Dabei haben D- und L-Glukose unterschiedliche Penetrationsraten durch die Barriere – erstere ist mehr als 100-mal höher. Glukose spielt sowohl im Energiestoffwechsel des Gehirns als auch bei der Synthese zahlreicher Aminosäuren und Proteine eine wichtige Rolle.

Der wichtigste Faktor für die Funktion der Blut-Hirn-Schranke ist der Stoffwechsel der Nervenzellen.

Die Versorgung der Neuronen mit notwendigen Substanzen erfolgt nicht nur über die ihnen zufließenden Blutkapillaren, sondern auch über die Fortsätze der weichen und arachnoidalen Membranen, durch die die Zerebrospinalflüssigkeit zirkuliert. Die Zerebrospinalflüssigkeit befindet sich in der Schädelhöhle, in den Hirnventrikeln und in den Zwischenräumen der Hirnhäute. Beim Menschen beträgt ihr Volumen etwa 100–150 ml. Dank der Zerebrospinalflüssigkeit wird das osmotische Gleichgewicht der Nervenzellen aufrechterhalten und für das Nervengewebe toxische Stoffwechselprodukte entfernt.

Wege des Mediatorenaustausches und die Rolle der Blut-Hirn-Schranke im Stoffwechsel (nach: Shepherd, 1987) 

Der Durchgang von Substanzen durch die Blut-Hirn-Schranke hängt nicht nur von der Durchlässigkeit der Gefäßwand für sie (Molekulargewicht, Ladung und Lipophilie der Substanz) ab, sondern auch vom Vorhandensein oder Fehlen eines aktiven Transportsystems.

Der stereospezifische insulinunabhängige Glukosetransporter (GLUT-1), der den Transport dieser Substanz über die Blut-Hirn-Schranke gewährleistet, ist in Endothelzellen der Hirnkapillaren reichlich vorhanden. Die Aktivität dieses Transporters kann die Abgabe von Glukose in einer zwei- bis dreimal höheren Menge gewährleisten, als das Gehirn unter normalen Bedingungen benötigt.

Charakteristika der Transportsysteme der Blut-Hirn-Schranke (nach: Pardridge, Oldendorf, 1977)

Transportable Verbindungen	Bevorzugtes Substrat	Km, mm	Vmax nmol/min*g
Hexosen	Glucose	9	1600
Monocarbonsäuren	Laktat	1.9	120
Neutrale Aminosäuren	Phenylalanin	0,12	30
Essentielle Aminosäuren	Lysin	0,10	6
Amine	Cholin	0,22	6
Purine	Adenin	0,027	1
Nukleoside	Adenosin	0,018	0,7

Bei Kindern mit Funktionsstörungen dieses Transporters kommt es zu einem deutlichen Abfall des Glukosespiegels in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit und zu Störungen der Entwicklung und Funktion des Gehirns.

Monocarbonsäuren (L-Lactat, Acetat, Pyruvat) und Ketonkörper werden durch separate stereospezifische Systeme transportiert. Obwohl ihre Transportintensität geringer ist als die von Glucose, sind sie ein wichtiges Stoffwechselsubstrat bei Neugeborenen und während des Hungers.

Der Cholintransport in das zentrale Nervensystem wird ebenfalls durch den Transporter vermittelt und kann durch die Rate der Acetylcholinsynthese im Nervensystem reguliert werden.

Vitamine werden nicht vom Gehirn synthetisiert, sondern über spezielle Transportsysteme aus dem Blut zugeführt. Obwohl diese Systeme eine relativ geringe Transportaktivität aufweisen, können sie unter normalen Bedingungen den Transport der für das Gehirn notwendigen Vitaminmenge gewährleisten. Ein Mangel in der Nahrung kann jedoch zu neurologischen Störungen führen. Auch einige Plasmaproteine können die Blut-Hirn-Schranke durchdringen. Ein Weg hierfür ist die rezeptorvermittelte Transzytose. Auf diese Weise durchdringen Insulin, Transferrin, Vasopressin und der insulinähnliche Wachstumsfaktor die Barriere. Endothelzellen der Hirnkapillaren besitzen spezifische Rezeptoren für diese Proteine und können den Protein-Rezeptor-Komplex endozytieren. Wichtig ist, dass sich der Komplex infolge nachfolgender Ereignisse auflöst, das intakte Protein auf der gegenüberliegenden Seite der Zelle freigesetzt wird und der Rezeptor wieder in die Membran integriert werden kann. Auch für polykationische Proteine und Lektine ist die Transzytose ein Weg, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen, allerdings ohne die Funktion spezifischer Rezeptoren.

Viele im Blut vorhandene Neurotransmitter können die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringen. Dopamin besitzt diese Fähigkeit nicht, während L-Dopa die Blut-Hirn-Schranke über das neutrale Aminosäuretransportsystem durchdringt. Darüber hinaus enthalten Kapillarzellen Enzyme, die Neurotransmitter (Cholinesterase, GABA-Transaminase, Aminopeptidasen usw.), Medikamente und toxische Substanzen metabolisieren. Dies schützt das Gehirn nicht nur vor im Blut zirkulierenden Neurotransmittern, sondern auch vor Toxinen.

An der Arbeit der Blut-Hirn-Schranke sind auch Trägerproteine beteiligt, die Substanzen aus den Endothelzellen der Hirnkapillaren ins Blut transportieren und so deren Eindringen ins Gehirn verhindern, beispielsweise das β-Glykoprotein.

Während der Ontogenese verändert sich die Transportrate verschiedener Substanzen durch die Blut-Hirn-Schranke signifikant. So ist die Transportrate von β-Hydroxybutyrat, Tryptophan, Adenin, Cholin und Glukose bei Neugeborenen deutlich höher als bei Erwachsenen. Dies spiegelt den relativ höheren Bedarf des sich entwickelnden Gehirns an Energie und makromolekularen Substraten wider.

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