Chronische Hepatitis - Klassifizierung

1968 veröffentlichten De Groot et al. im Fachjournal „Lancet“ eine Klassifikation der chronischen Hepatitis, die von der European Association for the Study of the Liver anerkannt wurde. Die Klassifikation basiert auf der Identifizierung morphologischer Varianten der chronischen Hepatitis. Die Autoren schlugen vor, die folgenden morphologischen Varianten der chronischen Hepatitis zu identifizieren.

1. Die chronisch persistierende Hepatitis ist durch eine ausgeprägte Infiltration der Pfortaderfelder durch lymphatische Zellen (portale Hepatitis) gekennzeichnet. Diese Infiltrate dringen nicht in den Leberläppchen ein und verursachen keine Schädigung der Grenzplatte (der Hepatozytenschicht, die das Pfortaderfeld vom Leberläppchen trennt). Dystrophische Veränderungen in den Hepatozyten können beobachtet werden. Eine Proliferation von Kupffer-Zellen und die Entwicklung einer portalen Fibrose sind möglich.
2. Chronische aggressive Hepatitis (später wurde der Begriff aggressiv aus deontologischen Gründen durch aktive Hepatitis ersetzt).

Bei dieser Variante der chronischen Hepatitis erfasst das entzündliche Infiltrat die Pfortadern und dringt dann unter Zerstörung der Grenzplatte in den Leberläppchen ein. Es wird eine mittelschwere bis schwere Entzündungsreaktion beobachtet. Abhängig davon wurde anschließend zwischen chronischer Hepatitis mit mittelschwerer und schwerer Aktivität unterschieden.

Chronische Hepatitis mit mäßiger Aktivität ist durch eine schrittweise kleinfokale Nekrose von Hepatozyten im Parenchym neben den Portalfeldern gekennzeichnet. Entzündliche Infiltrate und schrittweise Nekrose dringen in der Regel nicht weiter als bis zur Mitte der Läppchen vor.

Bei chronischer Hepatitis mit ausgeprägter Aktivität entwickeln sich multilobuläre, überbrückende portozentrale (Verbindung der Portalfelder mit der zentralen Zone des Hepatozyten) und portoportale (Verbindung benachbarter Portalfelder) Nekrosen. Es sind alle Voraussetzungen für eine Störung der Architektur der Leberläppchen und die anschließende Entwicklung einer Leberzirrhose geschaffen.

In der Folgezeit identifizierten viele Autoren die sogenannte nekrotisierende Form der chronischen Hepatitis.

Popper und Schaarner konnten 1971 eine lobuläre Form der chronischen Hepatitis nachweisen. Sie ist durch kleine Nekrosen in der zweiten oder dritten Zone der Azini und eine intralobuläre Lymphozyteninfiltration gekennzeichnet, die deutlich stärker ausgeprägt ist als die Infiltration der Pfortader (ausgeprägtes Überwiegen intralobulärer Läsionen gegenüber portalen und periportalen).

1974 wurde in Acapulco (Mexiko) eine internationale Klassifikation chronischer Lebererkrankungen verabschiedet. Diese Klassifikation behielt das gleiche morphologische Prinzip bei, chronische Hepatitis in persistierende und aktive zu unterteilen. Es wurde jedoch behauptet, dass die Ätiologie der chronischen Hepatitis auf einer akuten Virushepatitis B oder A in der Anamnese beruht; andere ätiologische Faktoren galten als unbewiesen.

1994 verabschiedete der Weltkongress der Gastroenterologen in Los Angeles die Empfehlungen der Internationalen Arbeitsgruppe für neue Nomenklatur und Terminologie der chronischen Hepatitis und Leberzirrhose. Es wird empfohlen, die ätiologische Komponente in allen möglichen Fällen in die Diagnose von chronischer Hepatitis und Leberzirrhose einzubeziehen.

Nomenklatur und Definition der chronischen Hepatitis
(Weltkongress für Gastroenterologie, Los Angeles, 1994)

1. Chronische Hepatitis B ist eine entzündliche Lebererkrankung, die durch das Hepatitis-B-Virus (HBV) verursacht wird, 6 Monate oder länger andauert und zu einer Leberzirrhose führen oder mit einer Leberzirrhose einhergehen kann.

Der Ausdruck „Zirrhose“ bedeutet höchstwahrscheinlich folgende Möglichkeiten:

• chronische Hepatitis B tritt zusammen mit einer bestehenden Leberzirrhose anderer Ätiologie auf;
• Eine chronische Hepatitis B verläuft parallel zu einer Leberzirrhose gleicher Art und bestimmt den Aktivitätsgrad des Prozesses.

2. Chronische Hepatitis D ist eine entzündliche Lebererkrankung, die durch das Hepatitis-D-Virus (HDV) in Kombination mit einer HBV-Infektion verursacht wird, 6 Monate oder länger andauert und zu einer Leberzirrhose führen oder mit einer Leberzirrhose einhergehen kann.
3. Chronische Hepatitis C ist eine entzündliche Lebererkrankung, die durch das Hepatitis-C-Virus verursacht wird, 6 Monate oder länger andauert und zu einer Leberzirrhose führen oder mit einer Leberzirrhose einhergehen kann.
4. Bei der chronischen Virushepatitis (nicht näher bezeichnet) handelt es sich um eine entzündliche Erkrankung der Leber, die sechs Monate oder länger andauert und durch ein nicht identifiziertes oder unbekanntes Virus verursacht wird.
5. Bei der Autoimmunhepatitis handelt es sich um eine nicht abklingende, überwiegend periportale Hepatitis (üblicherweise mit Hypergammaglobulinämie und Gewebeautoantikörpern), die in den meisten Fällen auf eine immunsuppressive Therapie anspricht.
6. Bei einer chronischen Hepatitis, die weder einer viralen noch einer Autoimmunhepatitis zuzuordnen ist, handelt es sich um eine entzündliche Lebererkrankung, die 6 Monate oder länger andauert und Merkmale einer viralen und/oder Autoimmunhepatitis aufweist, bei der jedoch der virale oder autoimmune ätiologische Faktor nicht eindeutig festgestellt werden kann.
7. Chronische arzneimittelinduzierte Hepatitis ist eine entzündliche Lebererkrankung, die mindestens sechs Monate andauert und durch eine Nebenwirkung eines Medikaments verursacht wird. Die Nebenwirkung eines Medikaments kann folgende Ursachen haben:

• direkte toxische Wirkung des Arzneimittels oder seiner Metaboliten;
• idiosynkratische Reaktion auf ein Medikament oder dessen Metaboliten.

8. Die Alpha-2-Antitrypsin-Mangel-Lebererkrankung ist eine chronische Lebererkrankung, die mit einer autosomal-rezessiven Störung des Proteinstoffwechsels einhergeht oder durch diese verursacht wird. Sie ist typischerweise durch einen ungewöhnlich niedrigen Serum-Alpha-Antitrypsin-Spiegel (Alpha-Protease-Inhibitor) gekennzeichnet. Die Lebererkrankung kann zu chronischer Hepatitis oder Leberzirrhose führen oder damit einhergehen.
9. Primäre biliäre Zirrhose.
10. Primär sklerosierende Cholangitis.
11. Wilson-Konovalov-Lebererkrankung.

Veraltete Begriffe, deren Verwendung nicht ratsam ist, sind:

• chronische anhaltende Hepatitis;
• chronische aktive Hepatitis;
• chronische nicht-eitrige destruktive Cholangitis;
• Pericholangitis;
• portale Leberzirrhose;
• postnekrotische Leberzirrhose;
• Leberzirrhose nach Hepatitis;
• Laennec-Leberzirrhose;
• nährende Zirrhose.

Die Empfehlung, die Begriffe chronisch persistierende Hepatitis, chronisch aktive Hepatitis und chronische lobuläre Hepatitis nicht zu verwenden, erklärt sich daraus, dass diese Kategorien im Wesentlichen ein System zur Bewertung des Aktivitätsgrades des Entzündungsprozesses in der Leber darstellen. Morphologische Varianten der chronischen Hepatitis korrelieren mit ihrem Aktivitätsgrad.

Desmet, Gerber, Hoofiiagle. Manus und Schneuer schlugen 1995 eine Klassifikation der chronischen Hepatitis vor, die ihrer Meinung nach die Umsetzung aller verfügbaren klinischen, ätiologischen und histologischen Informationen ermöglicht. Die Klassifikation ist in drei Hauptabschnitte unterteilt: Ätiologie, Aktivitätsgrad und Krankheitsstadium.

Die Autoren unterscheiden folgende ätiologische Formen der chronischen Hepatitis: chronische Hepatitis B, chronische Hepatitis C, chronische Hepatitis D, Autoimmunhepatitis (Typ 1, 2, 3), medikamenteninduzierte chronische Hepatitis, chronische Hepatitis unbekannter Ätiologie (kryptogene Hepatitis).

Der Grad der Aktivität einer chronischen Hepatitis wird durch die Schwere, Ausprägung und Tiefe der nekrotischen und entzündlichen Prozesse bestimmt.

Zur Bestimmung des Aktivitätsgrades einer chronischen Hepatitis schlagen die Autoren die Verwendung des histologischen Knodell-Index (HAI-Index) vor.

Ätiologie der chronischen Hepatitis

• Chronische Hepatitis B
• Chronische Hepatitis D
• Chronische Hepatitis E
• Chronische Hepatitis G
• Autoimmunhepatitis
  • Typ 1
  • Typ 2
  • Typ Z
• Arzneimittelinduzierte Hepatitis
• Kryptogene Hepatitis

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Komponenten des histologischen Aktivitätsindex (Knodell, 1981)

Komponenten	Digitaler Bewertungsbereich
1. Periportale Nekrose mit oder ohne Brückennekrose	0-10
2. Intralobuläre Degeneration und fokale Nekrose	0-4
3. Portalnekrose	0-4
4. Fibrose	0-4

Notiz:

1. Der Aktivitätsgrad wird durch die ersten drei Komponenten widergespiegelt, die vierte durch die Phase des Prozesses.
2. Der histologische Aktivitätsindex wird durch Summieren der Zahlen für die ersten drei Komponenten ermittelt.

Abhängig vom histologischen Index können 4 Aktivitätsgrade unterschieden werden: minimal, leicht, mittelschwer, schwer und eine Korrelation mit Formen der chronischen Hepatitis gemäß der alten Terminologie kann hergestellt werden.

Zur Beurteilung des Aktivitätsgrades einer chronischen Hepatitis werden auch der ALT-Blutspiegel und klinische Daten herangezogen.

• Milder Verlauf des Prozesses – ALT-Aktivität unter 3 Normwerten.
• Moderater Verlauf – ALT-Aktivität von 3 bis 10 Normwerten.
• Schwerer Verlauf – mehr als 10 Normen.

Der klinische Verlauf wird anhand von drei Hauptmethoden beurteilt:

• Anhand eines Fragebogens mit einer Liste von Symptomen (Müdigkeit, Übelkeit, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit) gibt der Patient an, in welchem Ausmaß diese Symptome ihn beeinflussen: kein Einfluss (0) oder geringer Einfluss (1), mäßiger Einfluss (2), ziemlich starker Einfluss (3), extremer Einfluss (4);
• Verwendung einer 10 cm langen analogen Skala mit Abstufungen von „nicht vorhanden“ bis „Ich habe keine schwerere Erkrankung festgestellt“, auf der der Patient an der Stelle, die der Schwere jedes Symptoms entspricht, eine Markierung macht;
• die Verwendung der Karnofsky-Skala, bei der die Patienten ihre Symptome danach bewerten, wie sie mit den Herausforderungen des Alltags zurechtkommen, d. h. es wird der Einfluss der Krankheitssymptome auf die Lebensqualität beurteilt.

Stadien der chronischen Hepatitis

Die Stadien der chronischen Hepatitis werden anhand des Ausprägungsgrades und der Prävalenz von Fibrose und der Entwicklung einer Zirrhose unterschieden. Bei chronischer Hepatitis bildet sich Bindegewebe innerhalb und um die Pfortadern, verbunden mit einer periportalen Nekrose. Die schrittweise Nekrose kann sich auf benachbarte Pfortadern (portoportale Septen) ausbreiten oder in die Leberläppchen eindringen und die zentralen Lebervenen erreichen (portozentrale Septen).

Charakteristisch für eine Leberzirrhose sind regenerative Knoten im Leberparenchym, die von faserigen Septen umgeben sind. Dies führt zu Strukturstörungen, Durchblutungsstörungen und portaler Hypertonie.

Unter Berücksichtigung der oben genannten Empfehlungen des Weltkongresses der Gastroenterologen in Los Angeles (1994) und der Vorschläge von Desmet et al. (1995) kann die moderne Klassifikation der chronischen Hepatitis wie folgt dargestellt werden:

Serologische Marker und Varianten der chronischen Hepatitis

Chronische Hepatitis B

• Replikationsphase (HBeAg-positive chronische Hepatitis) - serologische Marker: HBeAg, HBcAbIgM, Prä-S-Antigene, DNA-Polymerase, DNA-HBV
• Integrationsphase (HBeAg-negative chronische Hepatitis) - serologische Marker: HBsAg, HBcAblgG, HBeAb
• HBeAg-negative chronische Hepatitis mit erhaltener Virusreplikation (mutierte HBVe-Variante) – serologische Marker: DNA-
  Polymerase, DNA-HBV, HBcAgM, Prä-S-Antigene, HBeAb

Chronische Hepatitis D

• Serologische Marker der Replikationsphase. HDV-RNA, Antikörper gegen D-Antigen IgM und IgG

Chronische Hepatitis C

• Serologische Marker der Replikationsphase: HCV-RNA, HCVcoreAblgM und IgG

Chronische Hepatitis G

• LKW-PHK

Autoimmunhepatitis (Typ 1)

• Antikörper gegen Kernantigene oder glatte Muskulatur

Autoimmunhepatitis (Typ 2)

• Antikörper gegen Leber-Nieren-Mikrosom Typ I, gerichtet gegen Cytochrom P-450 11 D6

Autoimmunhepatitis (Typ 3)

• Antikörper gegen solubilisiertes Leberantigen

Arzneimittelinduzierte Hepatitis

• In einigen Fällen antinukleäre Antikörper und Antikörper gegen Leber-Nieren-Mikrosomen

Aktivitätsgrad der chronischen Hepatitis

• Chronische Hepatitis mit minimaler Aktivität
• Leichte chronische Hepatitis
• Mittelschwere chronische Hepatitis
• Schwere chronische Hepatitis

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Grad (Stadium) der Fibrose

• Keine Fibrose
• Schwach ausgedrückt
• Mäßige Fibrose
• Schwere Fibrose
• Zirrhose

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