Endotheliale Dysfunktion bei Psoriasis-Patienten und Statinen

Psoriasis ist eines der wichtigsten medizinischen und sozialen Probleme der modernen Dermatologie. Die Bedeutung dieser Erkrankung beruht auf ihrer hohen Bevölkerungshäufigkeit (2-3 %), systemischen Manifestationen, Resistenz gegen traditionelle Therapien und einer deutlichen Beeinträchtigung der Lebensqualität der Patienten.

Psoriasis ist eine chronisch rezidivierende Dermatose multifaktorieller Natur, die durch Hyperproliferation und gestörte Differenzierung epidermaler Zellen sowie entzündliche Reaktionen in der Dermis gekennzeichnet ist. Die Erkrankung ist durch häufige Gelenkschäden und die mögliche Beteiligung anderer Organe am Krankheitsverlauf (Herz und Blutgefäße, Augen, Darm, Nieren) gekennzeichnet. Die besondere Aufmerksamkeit, die dieser Erkrankung zuteil wird, ist nicht nur auf den hohen Anteil der Dermatose unter anderen Hauterkrankungen zurückzuführen, sondern auch auf die zunehmende Morbidität, häufigere schwere Verläufe, die Betroffenheit junger Menschen und die frühe Invalidität der Patienten.

Psoriasis gilt heute als immunvermittelte entzündliche Hauterkrankung. Die immunologischen Entwicklungsmechanismen sind vom Typ Th-1, wobei die zelluläre Reaktion mit der Expression von Interferon (IFN) y, Tumornekrosefaktor (TNF) a und der Produktion von Interleukinen (IL) 1, 2, 6, 8, 17 usw. einhergeht.

Patienten mit verschiedenen immunvermittelten Erkrankungen, einschließlich Psoriasis, haben ein hohes Risiko, „systemische“ Komorbiditäten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), Fettleibigkeit, Diabetes, Lymphom und Multiple Sklerose zu entwickeln. Fast die Hälfte der Psoriasis-Patienten über 65 Jahre hat 2-3 Komorbiditäten. Bei Psoriasis sind begleitende Herz-Kreislauf-Erkrankungen häufiger als in der Allgemeinbevölkerung (fast 39 % der Patienten) – arterielle Hypertonie (1,5-mal häufiger), ischämische Herzkrankheit usw. Bei 14 % der jungen Patienten mit Psoriasis wird eine begleitende Herz-Kreislauf-Pathologie in Form verschiedener Rhythmusstörungen, geringfügiger Herzanomalien (Mitralklappenprolaps, abnorm lokalisierte Akkorde) und arterieller Hypertonie festgestellt.

Eine große Studie zur Prävalenz von CVD umfasste 130.000 Krankengeschichten von Patienten mit Psoriasis. Bei schwerer Psoriasis wurde bei 20 % (in der Kontrollgruppe – 11,9 %) arterielle Hypertonie, bei 7,1 % (in der Kontrollgruppe – 3,3 %) Diabetes mellitus, bei 20,7 % (in der Kontrollgruppe – 13,2 %) Fettleibigkeit und bei 6 % der Patienten Hyperlipidämie festgestellt (in der Kontrollgruppe – 3,3 %). Bei Psoriasis ist ein höherer Prozentsatz an Rauchern zu verzeichnen – 30,1 % (in der Kontrollgruppe – 21,3 %). Bei leichterer Dermatose waren die Unterschiede im Vergleich zur Kontrolle weniger ausgeprägt, blieben aber statistisch signifikant. Ähnliche Daten wurden bei der Analyse von Psoriasis-Patienten in der EXPRESS-II-Studie mit Infliximab erhalten]. Die Inzidenz von Diabetes mellitus betrug 9,9 %, von arterieller Hypertonie 21,1 % und von Hyperlipidämie 18,4 % und lag damit deutlich über den Werten der Allgemeinbevölkerung. Es wurden mehrere Mechanismen für erhöhten Blutdruck bei Psoriasis identifiziert. Erstens wurde eine erhöhte Produktion von Endothelin-1, einem starken vasokonstriktorischen Faktor, durch Keratinozyten festgestellt. Zweitens führt eine erhöhte Oxidation durch freie Radikale bei Psoriasis zu einer Beeinträchtigung der Endothelfunktion und der NO-Bioverfügbarkeit.

Europäische Wissenschaftler behaupten auf Grundlage retrospektiver Daten, dass Psoriasis ein unabhängiger Risikofaktor für Herzinfarkt ist. Das größte Risiko für einen Herzinfarkt besteht zudem bei jungen Patienten mit schweren Formen der Psoriasis. Bei jungen Menschen mit Psoriasis wurde ein um 50 % erhöhtes Sterberisiko durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen festgestellt. Die Lebenserwartung solcher Patienten ist im Vergleich zu gesunden Menschen um 3,5 Jahre bei Männern und 4,4 Jahre bei Frauen kürzer.

Psoriasis geht mit einer Erhöhung der Herzfrequenz sowohl tagsüber als auch nachts einher (siehe Holter-Monitoring) und supraventrikuläre Arrhythmie. In schweren Fällen von Psoriasis entwickelt sich ein Hyperkoagulationszustand.

Blutplättchen haften an aktivierten Endothelzellen, sondern eine Reihe entzündungsfördernder Zytokine ab und schaffen so die Grundlage für die frühe Bildung einer atherosklerotischen Plaque bei Psoriasis.

Es wird angenommen, dass die Entwicklung komorbider Zustände höchstwahrscheinlich auf der gemeinsamen Pathogenese der damit verbundenen Krankheiten beruht und nicht von wirtschaftlichen Faktoren, Zugang zu medizinischer Versorgung usw. abhängt. Entzündungen spielen eine Schlüsselrolle in der Pathogenese vieler chronisch-entzündlicher systemischer Erkrankungen, einschließlich Psoriasis, rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes und bei der Entwicklung von Atherosklerose. In der modernen Psoriasis-Lehre wird der chronischen Entzündung eine bedeutende pathogenetische Rolle zugeschrieben, die zusammen mit der immunpathologischen pathogenetischen "Komponente" (immunpathologischer Charakter der Entzündung) zu Stoffwechsel- und Gefäßstörungen führt.

Klinischen Studien zufolge kann Psoriasis selbst ein Risikofaktor für Arteriosklerose sein, was mit der bekannten Vorstellung über die Rolle chronischer systemischer Entzündungen bei der Entstehung von Krankheiten übereinstimmt. Klinische und experimentelle Studien haben gezeigt, dass die Schlüsselrolle bei der Entstehung von Arteriosklerose und Psoriasis hauptsächlich dieselben Zytokine (IL-1, -6, TNF a usw.) spielen. Der Grund für die Verbindung zwischen Psoriasis und Arteriosklerose bleibt Gegenstand wissenschaftlicher Debatten, aber bei diesen pathologischen Zuständen kann es zur Aktivierung einer generalisierten unspezifischen Entzündung und Endothelschädigung durch reaktive freie Radikale, oxidierte Lipoproteine niedriger Dichte (LDL), hohen hydrostatischen Druck, Hyperglykämie usw. kommen. Eine Dysfunktion des Endothels ist einer der universellen Mechanismen der Pathogenese vieler Krankheiten und führt zu einer beschleunigten Entwicklung von Angiopathien, Arteriosklerose usw.

In der Literatur gibt es nur wenige Informationen zum Funktionszustand des Gefäßendothels bei Psoriasis. Bei männlichen Patienten mit Psoriasis wurde eine erhöhte Aktivität des Von-Willebrand-Faktors Endothelin I festgestellt, insbesondere im weit verbreiteten Verlauf und in Kombination mit einem metabolischen Syndrom. Eine Funktionsstörung des Endothels bei Patienten mit Psoriasis und arterieller Hypertonie beruht wahrscheinlich auf einer Verletzung der Aktivität des oxidativen Stoffwechsels von L-Arginin und äußert sich in einer verminderten Bioverfügbarkeit von NO und einem hohen Grad seiner Inaktivierung, einem Zustand oxidativen Stresses und einer Verletzung des antioxidativen Zustands. Bei Patienten mit Psoriasis ist laut Ultraschall die Endothelfunktion beeinträchtigt, die Intima-Media-Schicht ist im Vergleich zu gesunden Personen verdickt, sodass wir Psoriasis als einen unabhängigen Faktor einer subklinischen Atherosklerose betrachten können.

Eine Schädigung des Endothels kann verschiedene Ursachen haben, darunter erhöhte Homocystein- und LDL-Werte, Insulinresistenz usw.; deren Spiegel korreliert mit einer endothelialen Dysfunktion. Zahlreiche klinische und statistische Studien bestätigen die für den atherosklerotischen Prozess charakteristischen Fettstoffwechselstörungen bei Psoriasis. Eine Dyslipidämie Typ IIb in Kombination mit schwerer Psoriasis wurde bei 72,3 % der Patienten mit Psoriasis und eine mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei 60 % der Patienten festgestellt. Ein atherogenes Serumprofil wurde bei männlichen Patienten mit Psoriasis und gleichzeitiger arterieller Hypertonie beobachtet. Wiederholte Endothelschäden (mechanischer Druck auf die Gefäßwände bei arterieller Hypertonie usw.) und ein erhöhter fokaler Zustrom von Plasmalipoproteinen sind die Hauptmechanismen der Atherogenese.

Wir haben das Vorhandensein einer endothelialen Dysfunktion bei Patienten mit gewöhnlicher Psoriasis nachgewiesen, indem wir den Gehalt einiger Faktoren im Blutserum untersucht haben, die das Endothel schädigen, sowie von Substanzen, mit denen das Endothel das Gefäßwachstum reguliert. Einer der vielen biochemischen Marker zur Feststellung einer endothelialen Dysfunktion ist das C-reaktive Protein (CRP). Bei Patienten mit Psoriasis wurde ein signifikant erhöhter Gehalt des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) im Blut festgestellt. Bei 83,9 % der Patienten überstieg der VEGF-Spiegel 200 pg/ml (mehr als das Dreifache im Vergleich zur Kontrollgruppe). Das Ausmaß der Veränderung dieses Indikators hing vom Stadium und der Prävalenz der Dermatose, dem Vorhandensein begleitender (kardiovaskulärer) Pathologien und Störungen des Fettstoffwechsels ab. Bei Patienten mit gewöhnlicher Psoriasis wurde ein signifikant erhöhter CRP-Gehalt festgestellt. Es wurde eine direkte Korrelation zwischen dem CRP-Spiegel und dem PASI-Index festgestellt. Durch die Untersuchung der Lipidspektrumparameter des Blutserums konnten bei 68 % der Patienten Störungen des Fettstoffwechsels sowie verlässliche Unterschiede bei TC, LDL-C, VLDL-C und TG bei Patienten unter und über 45 Jahren im Vergleich zu gesunden Personen festgestellt werden (p < 0,05). Hypercholesterinämie wurde bei 30,8 % der Patienten unter 45 Jahren und 75,0 % der Patienten über 45 Jahren festgestellt. Bei 68 % der Patienten war der LDL-C-Spiegel höher als normal und bei den meisten Personen wurde Hypertriglyceridämie festgestellt. Der HDL-C-Gehalt war in 56 % der Fälle niedriger als bei gesunden Personen, häufiger bei Patienten über 45 Jahren.

Die Wahl der Behandlungsmethode für einen Patienten mit Psoriasis richtet sich in der Regel nach dem Schweregrad der Erkrankung. Schätzungen zufolge ist eine topische Behandlung bei 60–75 % der Patienten wirksam. Bei ausgedehnter Psoriasis ist jedoch eine zusätzliche Anwendung von Phototherapie, systemischer Behandlung oder einer Kombination aus beidem erforderlich. Alle systemischen Behandlungsmethoden für Psoriasis sind aufgrund des erheblichen Spektrums klinisch signifikanter Nebenwirkungen der verwendeten Medikamente auf kurze Behandlungszeiten ausgelegt. Eine systemische Therapie ermöglicht keine langfristige Kontrolle des Krankheitsverlaufs; Patienten mit schweren Formen der Psoriasis sind oft von der geringen Wirksamkeit der Behandlung enttäuscht. Zu beachten ist der Einfluss der systemischen Therapie (Zytostatika) der Psoriasis auf den Zustand des Gefäßendothels und damit ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen. So geht die Behandlung mit Methotrexat neben hepatotoxischen Wirkungen mit einem signifikanten Anstieg des Homocysteinspiegels einher, einem der Risikomarker für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Ungünstige Veränderungen des Fettstoffwechsels sind auch charakteristisch für die Acitretin-Therapie. Cyclosporin hat eine nephrotoxische Wirkung und verursacht Stoffwechselstörungen in Form von Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie. In den letzten Jahren wurde der Anwendung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern – Statinen – bei verschiedenen chronisch-entzündlichen Erkrankungen immer mehr Aufmerksamkeit geschenkt. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde ein günstiger Zusammenhang zwischen der Anwendung von Statinen (Simvastatin, Atorvastatin), der Krankheitsaktivität und den Werten von Entzündungsmarkern – CRP, IL-6 usw. – festgestellt. Es besteht die Meinung, dass Statine, die lipidsenkende Mittel sind, auch eine Reihe zusätzlicher nicht-lipidischer, pleiotroper Wirkungen haben und bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen (begrenzte Sklerodermie, chronischer Lupus erythematodes) eingesetzt werden können. Die organprotektiven Wirkungen von Statinen – verbesserte Endothelfunktion, verringerte Werte von Entzündungsmarkern, Gewebezerstörung – entwickeln sich viel schneller als die Abnahme des TC-Gehalts im Blut. Bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen ist ihre immunmodulatorische Wirkung einer der wichtigsten Faktoren für die Wirkung von Statinen. Statine können die Expression und Wirkung verschiedener Moleküle auf der Oberfläche von Leukozyten reduzieren, die transendotheliale Migration und Chemotaxis von Neutrophilen sowie die Sekretion einiger proinflammatorischer Zytokine wie TNF a und INF y blockieren.

2007 wurden die Ergebnisse der ersten Studie zu Simvastatin bei Patienten mit Psoriasis vorgestellt. Die 8-wöchige Simvastatin-Therapie bei sieben Patienten führte zu einer signifikanten Senkung des PASI-Index um 47,3 % sowie zu einer Verbesserung der Lebensqualität gemäß der DLQJ-Skala. Die Behandlung von 48 Patienten mit ausgedehnter Psoriasis und arterieller Hypertonie mit Atorvastatin in Kombination mit der Standardtherapie reduzierte den TC-, TG- und LDL-Gehalt sowie den PASI-Index bis zum Ende des ersten Behandlungsmonats signifikant. Im sechsten Therapiemonat wurde eine weitere Zunahme des klinischen Effekts beobachtet.

Rosuvastatin ist ein Statin der neuesten Generation, ein vollsynthetischer Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase. Es hat die längste Halbwertszeit aller Statine und ist das einzige Statin, das nur minimal über das Cytochrom-P450-System metabolisiert wird. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit vielen anderen Arzneimitteln gering. Diese Eigenschaft von Rosuvastatin erleichtert die Anwendung im Rahmen einer komplexen Therapie. Rosuvastatin-Moleküle sind hydrophiler als die Moleküle der meisten anderen Statine, hochselektiv für Hepatozytenmembranen und haben eine stärkere hemmende Wirkung auf die LDL-C-Synthese als andere Statine. Eines der Hauptmerkmale von Rosuvastatin ist seine lipidsenkende Wirkung bereits bei der Initialdosis (10 mg pro Tag), die mit zunehmender Dosis bis zum Maximum zunimmt. Es wurde außerdem nachgewiesen, dass das Medikament den HDL-C-Spiegel, einen unabhängigen Marker für kardiovaskuläre Risiken, zuverlässig erhöhen kann und in dieser Wirkung Atorvastatin überlegen ist. Das starke entzündungshemmende Potenzial von Rosuvastatin lässt sich durch seine Fähigkeit erklären, in sehr hohen Konzentrationen in den systemischen Kreislauf zu gelangen, während andere Statine nur in der Leber „wirken“.

Die Erfahrung mit der Anwendung von Rosuvastatin (in einer Dosis von 10 mg) in der Kombinationstherapie bei 24 Patienten mit gewöhnlicher Psoriasis im Alter von 47–65 Jahren weist nicht nur auf eine lipidsenkende, sondern auch auf eine entzündungshemmende Wirkung des Arzneimittels bis zum Ende der 4. Woche hin. Während der Rosuvastatin-Therapie wurde eine signifikante Senkung der VEGF- (um 36,2 %) und CRP- (um 54,4 %), TC- (um 25,3 %), TG- (um 32,6 %) und LDL-C-Spiegel (um 36,4 %) im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung beobachtet. Es wurde eine signifikante Senkung des PASI-Indexwerts (von 19,3 ± 2,3 auf 11,4 ± 1,1 Punkte) beobachtet.

Es ist zu beachten, dass bei der Einnahme von Rosuvastatin keine Nebenwirkungen sowie Veränderungen der Lebertransaminasen-, Bilirubin- und Blutzuckerwerte festgestellt wurden.

So führte die Rosuvastatin-Therapie nicht nur zu einer Senkung der atherogenen Lipidfraktionen und Entzündungsfaktoren, sondern auch zu einer Senkung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors. Das Fehlen einer Korrelation zwischen CRP und VEGF deutet darauf hin, dass die VEGF-Senkung eine direkte Wirkung des Arzneimittels ist und nicht über die Wirkung auf Blutfette und Entzündungsfaktoren vermittelt wird. Inzwischen ist erwiesen, dass die Wirkungen von Statinen vielfältig sind – sie wirken sich positiv auf das Lipidspektrum und das Tumorwachstum aus, hemmen die Entwicklung dieses Prozesses und haben eine günstige pleiotrope Wirkung (u. a. verbesserte Endothelfunktion, erhöhte Stickoxid-Bioaktivität und möglicherweise Stabilisierung psoriatischer und atherosklerotischer Plaques durch Hemmung der Angiogenese in diesen). Angesichts der oben beschriebenen Wirkungen von Statinen sowie der Sicherheit ihrer Anwendung, der Möglichkeit der oralen Einnahme und der relativ geringen Kosten erscheint ihr Einsatz bei Psoriasis angebracht.

EI Sarian. Endotheldysfunktion bei Patienten mit Psoriasis und Statinen // International Medical Journal - Nr. 3 - 2012

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