Lokalanästhetika

Lokalanästhetika sind selektiv wirkende Medikamente, die vor allem eine reversible Unterbrechung von Schmerzimpulsen in den Leitern des peripheren Nervensystems bewirken.

Zum ersten Mal auf die Möglichkeit, Schmerzempfindlichkeit selektiv zu ändern und lokale Anästhesie von Geweben zu erreichen, zog die Aufmerksamkeit VK. Anrep (1878), der die lokalanästhetische Wirkung von Kokain beschrieb, wurde fast 20 Jahre zuvor vom deutschen Chemiker Niemann (1860) aus den Blättern von Erythroxylum coca isoliert. Bald darauf verwendete Carl Koller (K. Roller, 1984) erfolgreich eine Lösung von Kokain, um die Manipulation der Hornhaut des Auges zu betäuben. Die nächsten zwei Jahrzehnte sind ein beeindruckendes Beispiel für das enorme Potenzial der klinischen Verwendung von Kokain für die lokale Anästhesie in verschiedenen Bereichen. Diese Art von Perspektiven wurde ständig durch das unermüdliche Interesse der Kliniker an einer Alternative zu den früher realisierten Risiken der Maskenanästhesie geschürt.

Auftreten Procain (Einhorn, 1904), und später die Synthese von anderen, weniger toxischen Medikamenten mit einem Lokalanästhetikum Aktivität (Tetracain - 1934 g, Lidocain - 1946 g, Bupivacain - 1964 bei -1.994 g ropivakin et al.), Zusammen mit Entwicklung und Verbesserung einer Vielzahl von Techniken, die Blockade der Schmerzführungen für verschiedene Regionen des Körpers, machte in diesem Stadium der Entwicklung der Anästhesiologie erreichen voll gerechtfertigt einen solchen Ansatz in der Entwicklung der Lokalanästhesie.

Derzeit ist Lokalanästhesie ein separater Bereich der Anästhesiologie, eine Vielzahl von Techniken, wie die Einführung von Lokalanästhetika und Betrieb Pathophysiologie umfasste, die für die pharmakologische Wirkung dieser Medikamente verantwortlich sind, und wird als eine Hauptkomponente oder eine spezielle Anästhetikum verwendet. Aus den Positionen der Anwendung von lokalanästhetischen Effekten ist es üblich zu unterscheiden:

• Anwendung Anästhesie;
• Infiltrationsnarkose;
• in / in der Region unter dem Geschirr nach A. Biru;
• Leiterblockade peripherer Nerven;
• leitende Blockade des Nervenplexus;
• Epiduralanästhesie;
• Subarachnoidalanästhesie.

Verfügbarkeit und Erschwinglichkeit von High-Performance, sondern unterscheidet sich von dem Spektrum der Klage von Lokalanästhetika eine Wahl getroffen Medikamente zur Lokalanästhesie ist wirklich ein anderes Problem. Diese Vielfalt der klinischen Manifestationen der primären pharmakologischer Wirkungen im Zusammenhang mit sowohl wahr histomorphologische und physiologischen Eigenschaften von Nervenstrukturen und physikalisch-chemischen Eigenschaften des PM, der die Einzigartigkeit der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von jeder Droge und die verschiedenen Möglichkeiten der Lokalanästhesie bestimmt. Daher sollte die Wahl eines Lokalanästhetikums als erster Schritt zu einer rationalen und sicheren Lokalanästhesie in Betracht gezogen werden.

Chemische Verbindungen mit lokal anästhetischer Aktivität haben bestimmte gemeinsame strukturelle Merkmale. Lufgren bemerkte zunächst, dass fast alle Lokalanästhetika aus hydrophilen und hydrophoben (lipophilen) Bestandteilen bestehen, die durch eine intermediäre Kette voneinander getrennt sind. Die hydrophile Gruppe stellt im wesentlichen sekundäre oder tertiäre Amine dar, und die hydrophobe Gruppe stellt üblicherweise einen aromatischen Rest dar. Aufgrund der Unterschiede in der Struktur der Verbindung mit der aromatischen Gruppe wird eine Klassifikation von Lokalanästhetika konstruiert. Lokalanästhetika mit einer Etherverbindung zwischen der aromatischen Einheit und der intermediären Kette sind als Aminoester bekannt. Beispiele für Lokalanästhetika in dieser Gruppe sind Kokain, Procain und Tetracain. Lokalanästhetika mit einer Amidverbindung zwischen einer aromatischen Gruppe und einer intermediären Kette sind als Aminoamide bekannt und werden durch solche Anästhetika wie Lidocain, Trimecain, Bupivacain und andere bekannte Arzneimittel dargestellt. Die Art der Verbindung mit der aromatischen Gruppe bestimmt die Stoffwechselwege der Lokalanästhetika; Ethereale Verbindungen werden im Plasma durch Pseudocholinesterase leicht hydrolysiert, während Amid-Lokalanästhetika durch Leberenzyme langsamer metabolisiert werden.

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Lokalanästhetika: ein Ort in der Therapie

Die Möglichkeit, Lokalanästhetika verursacht Gesamtleitereinheit und regionale Anästhesie oder selektiv die sympathische oder sensorische Innervation auszuschalten ist nun weit verbreitet in der anästhetischen Praxis für eine Vielzahl von chirurgischem Verfahren bereitstellt, als auch für therapeutische und diagnostische Zwecke. Gleichzeitig wird die leitfähige Blockade entweder als Hauptbestandteil oder als spezieller Bestandteil der Anästhesiehilfe realisiert.

Es ist zweckmäßig, Varianten von peripherer und zentraler oder segmentaler Anästhesie zu unterscheiden. Der Begriff "Anästhesie" impliziert das Erreichen einer Blockade aller Arten von Sensitivität, während die Analgesie den Ausschluss primär sensorischer Sensitivität kennzeichnet. Eine ähnliche Terminologiebelastung wird durch das Konzept eines Blockes getragen, während der Begriff "Blockade" verwendet werden sollte, um sich auf die Technik einiger, insbesondere leitender Varianten von Lokalanästhesie zu beziehen. In der einheimischen Literatur umfasst der Begriff "Regionalanästhesie" nur die Technik der leitfähigen Blockaden. Es ist jedoch fair, wie in allen modernen Leitlinien betont, für alle Varianten der Lokalanästhesie. Der Ausdruck "verlängerte Leitungsanästhesie" impliziert die Verwendung der Kathetertechnik der paraneuralen Strukturen, um die Blockierung durch wiederholte Injektionen oder Infusion von Lösungen von Lokalanästhetika sowohl in der intra- als auch postoperativen Phase aufrechtzuerhalten:

• Eine Anästhesie wird erreicht, indem hochwirksame Lokalanästhetika (z. B. 2-10% Lidocain-Lösung) auf die Haut oder die Schleimhäute aufgetragen werden (z. B. Bonica intratracheale Anästhesie). Zu dieser Variante der Anästhesie gehört die Einführung eines Lokalanästhetikums in Hohlräume, die mit einer serösen Membran, reich an einem Rezeptorapparat (zum Beispiel intrapleural Anästhesie) beschichtet sind;
• Infiltrationsanästhesie beinhaltet die sequentielle Injektion einer lokalen Anästhesielösung in Weichgewebe im Bereich der vorgeschlagenen Operation. Die wirksamste Variante einer solchen Anästhesie wird als Anästhesie unter Verwendung der Schleichinfiltrationsmethode nach A.V. Vishnevsky;
• Leiter Anästhesie der peripheren Nerven umfasst die genaue Überprüfung der anatomischen Strukturen mit dem Ziel, ein kompaktes Depot von Lokalanästhetika zu erstellen. Die größte praktische Bedeutung ist die Blockade großer Nervenstämme der Gliedmaßen;
• IV Regionalanästhesie wird für Operationen bis zu 100 Minuten an den oberen und unteren Extremitäten unterhalb des peripheren Drehkreuzes eingesetzt. Lokalanästhetikum (0,5% ige Lösungen von Lidocain oder Epinephrin Prilocain ohne Zusatz) wird in eine periphere Vene eingeführt, nachdem ein pneumatisches Doppellumen Drehkreuzes in einem Volumen von 50 ml für die oberen Gliedmaßen oder 100 ml für die untere Anwendung. Diese Anästhesie ist für Operationen an Weichteilen vorzuziehen. Operationen an Knochen und Nerven unter diesen Bedingungen können schmerzhaft sein. Eine Vielzahl von I / Regionalanästhesie ist eine intraossäre Anästhesie mit 0,5% igen Lösung von Lidocain in einer Dosis von 6 mg / kg, als Lokalanästhetika sind an Stellen in dem röhrenförmigen Knochen verabreicht, wo es ein dünner Kortikalis ist;
• Die Leiterblockade der Nervengeflechte beruht auf der Schaffung eines kompakten Depot eines Lokalanästhetikums im anatomischen Fall, das Nervenstämme enthält. Angesichts der anatomischen Merkmale der Struktur verschiedener Nervengeflechte werden mehrere Ebenen unterschieden, um eine effektive Blockade zu erreichen (z. B. Axilläre, subklavische, supraklavikuläre und lacrimale Zugänge zum Plexus brachialis);
• Epiduralanästhesie wird durch die Einführung von Lösungen von Anästhetika in den Epiduralraum mit der Entwicklung der Blockade der Spinalwurzeln oder Spinalnerven durch sie erreicht;
• Spinale (subarachnoidale) Anästhesie tritt als Folge der Injektion einer lokalen anästhetischen Lösung in die cerebrospinale Flüssigkeit des spinalen Subarachnoidalraumes auf;
• kombinierte Spinal-Epiduralanästhesie ist eine Kombination von spinalen und epiduralen Blockaden die Nadel der Epiduralraum (nadelartige „Tuohy“) dient als eine Leitung zum Einführen von feinem (26G) Nadel mit der Ziel, subarachnoidaler Injektion des Lokalanästhetikums und anschließender Katheterisierung des Epiduralraum zu durchstechen.

Die hauptsächlichen Unterschiede in den Indikationen für die Verwendung eines Lokalanästhetikums in Bezug auf eine spezifische Technik für seine Verabreichung ist die Übereinstimmung der pharmakologischen Eigenschaften von Arzneimitteln mit der Art des chirurgischen Eingriffs. Kurzfristige Operationen, die häufig ambulant durchgeführt werden, erfordern den Einsatz von Lokalanästhetika mit kurzer Wirkungsdauer, wie Novocain und Lidocain. Diese Wahl der Medikamente bietet eine kurze Erholungsphase des Patienten und verkürzt die Dauer seines Aufenthaltes in der medizinischen Einrichtung. Umgekehrt ist bei Operationen, die länger als 2 Stunden dauern, die Anwendung von Bupivacain und Ropivacain indiziert. Dringlichkeit der klinischen Situation macht mit kurzer Latenzzeit, sondern auch eine Technik verschiedenen solchen Vorteil, zum Beispiel subarachnoid Anästhetikum Bupivacain 0,5% oder 0,5% igen Lösung von Tetracain nicht nur eine örtliche Betäubung wählt einen Notfallkaiserschnitt durchzuführen.

Zusätzlich machen die Besonderheiten der geburtshilflichen Praxis einen Anästhesisten zur Wahl eines Lokalanästhetikums mit minimaler systemischer Toxizität. In letzter Zeit wurden solche Arzneimittel zu Ropivacain zur Schmerzlinderung und zur vaginalen Entbindung und zum Kaiserschnitt.

Das Erreichen der speziellen Wirkungen der regionalen Blockaden (regionarnych der sympathische Block, die postoperative Analgesie, die Behandlung der langdauernden Schmerzen) wird durch die Anwendung der niedrigen Konzentrationen der Lösungen der lokalen Anästhetika gewährleistet. Die beliebtesten Medikamente für diesen Zweck sind 0,125-0,25% Lösungen von Bupivacain und 0,2% Lösung von Ropivacain.

Wirkmechanismus und pharmakologische Wirkungen

Das Objekt von Interesse von Lokalanästhetika ist das periphere Nervensystem. Es umfasst Wurzelknospen, Äste und Stämme von Schädel- und Rückenmarksnerven sowie Komponenten des autonomen Nervensystems. Das periphere und zentrale Nervensystem kann in grobe anatomische und histologische Komponenten in Übereinstimmung mit zwei Phasen der Entwicklung von Lokalanästhesie unterteilt werden. Die grobe anatomische Struktur der Nervenbildung bestimmt die Latenzzeit der Drogenblockade, die an diesem Ort angewendet wird. Im Gegensatz dazu die Wirkung von Drogen histologische Struktur, zusätzlich zu verwandten neurophysiologischen Faktoren (Schmerz, Entzündung) zu beeinflussen, bestimmt eindringende Fähigkeit von Medikamenten durch die Nervenfasermembranen vor seiner Funktion unterbrochen wird.

Nervenfasern sind funktionelle Einheiten des peripheren Nervs. Dieser Begriff bezieht sich ausschließlich auf ein Axon, das von einem zentral gelegenen Neuron stammt, aber häufiger wird es als eine breitere Definition verwendet, die sich zusätzlich auf das Neuron und die Schwann-Zellmembran bezieht, die es umgibt. Diese Schale bietet strukturelle und unterstützende Funktionen, aber ihre wichtigste Funktion ist die Teilnahme an der Impulsübertragung.

Es gibt zwei Arten von Nervenfasergeräten. Bei der ersten Art umgibt die Ausstülpung einer Schwannschen Zelle mehrere Axone, die als Demyelin bezeichnet werden. In Verbindungen überlappen Schwann-Zellen, die eine maximale Länge von 500 Mikrometern haben, einander einfach nacheinander. Eine andere Art von Gerät besteht aus dem Hervortreten jeder Schwannschen Zelle, die wiederholt ein Axon umhüllt. Ein solches Axon ist von einer "Röhre" umgeben, die aus mehreren Doppelschichten der Phospholipid-Zellmembran, der Myelinscheide, besteht. Jede Schwannsche Zelle erstreckt sich bis zu 1 mm oder mehr, und an den Verbindungen (Ranvier-Abschnitte) fehlt das Myelin. Gleichzeitig wird ein signifikanter Abstand zwischen den Vorgängen einzelner Zellen von Vorsprüngen überlagert, so dass die Axonmembranen eine zusätzliche Hülle haben. Axoplasma enthält übliche Organellen, wie Mitochondrien und Vesikel, die für den normalen Zellstoffwechsel notwendig sind. Es besteht die Möglichkeit, dass einige chemische "Transmitter" in das Axoplasma übergehen.

Unterschiede in der histomorphologischen Struktur der Fasern, aus denen der Nerv besteht, ermöglichen eine differenzierte Blockade von Fasern mit einer spezifischen funktionellen Belastung. Dies wird möglich, wenn der Nerv verschiedenen Lokalanästhetika in verschiedenen Konzentrationen ausgesetzt ist, was in der klinischen Praxis der regionalen Blockaden oft notwendig ist.

Die wichtigste Struktur der Übertragung von Nervenimpulsen ist die Axonmembran. Seine Grundstruktur ist eine Doppelplatte aus Phospholipiden, die so ausgerichtet sind, dass die polaren hydrophilen Phosphatgruppen in Kontakt mit der interstitiellen und intrazellulären Flüssigkeit sind. Die hydrophoben Lipidgruppen richten sich dagegen gegen das Zentrum der Membran. Große Proteinmoleküle sind in der Membran enthalten. Einige von ihnen tragen eine strukturelle Funktion, andere sind aktiv und fungieren als Enzyme, Rezeptoren für Hormone und Medikamente oder als Kanäle für die Bewegung von Ionen aus der Zelle und in sie hinein.

Um die Wirkungen von Lokalanästhetika zu realisieren, sind diese Protein-Ionenkanäle am wichtigsten. Jeder hat eine Zeit, durch die sich Ionen bewegen. Es gibt verschiedene Arten von Filtern, die den Kanal für ein bestimmtes Ion spezifisch machen. Diese Spezifität kann auf dem Porendurchmesser oder auf den elektrostatischen Eigenschaften des Kanals oder auf beiden beruhen. Viele Kanäle haben immer noch Tore, die die Bewegung von Ionen durch sie regulieren. Dies ist auf den sensorischen Mechanismus zurückzuführen, der strukturelle Veränderungen in dem Protein verursacht, begleitet von dem Öffnen oder Schließen des Gates. Lokalanästhetika verursachen eine Abnahme der Permeabilität der Zellmembran für Natriumionen, so dass, obwohl die Ruhepotential und dem Schwellenpotential gespeichert sind, eine deutliche Vertiefung Membrandepolarisation Rate ist, so dass es ausreicht, um das Schwellenpotential zu erreichen. Daher tritt die Ausbreitung des Aktionspotentials nicht auf, der Leitfähigkeitsblock entwickelt sich.

Es wurde gefunden, dass der Anstieg der Natriumpermeabilität mit der Depolarisation der Zellmembran verbunden ist und durch das Öffnen eines Gates oder einer Pore (Natriumkanal) darin bereitgestellt wird. Der Austritt von Natrium aus der Zelle durch die Poren wird durch den Überschuss an Calciumionen verhindert. Die Öffnung des Natriumkanals wird durch die Bewegung von Kalzium in die extrazelluläre Flüssigkeit während der Depolarisation erklärt. In einem Ruhezustand tragen Calciumionen dazu bei, dass der Kanal geschlossen bleibt. Diese Hypothesen basieren auf der Hypothese, dass Lokalanästhetika mit Calciumionen um die Platzierung im Natriumkanal konkurrieren, d.h. Sie konkurrieren mit Calcium um einen Rezeptor, der die Permeabilität der Membran für Natriumionen steuert.

Der genaue Wirkungsmechanismus eines Lokalanästhetikums ist bis heute Gegenstand der Diskussion. Drei Hauptmechanismen zur Blockierung der Nervenleitung durch diese Medikamente werden diskutiert:

• Rezeptor-Theorie, nach der Lokalanästhetika mit den Rezeptoren der Natriumkanäle der Nervenmembran interagieren und die Leitfähigkeit entlang des Nervs blockieren;
• die Theorie der Membranexpansion ermöglicht, dass Lokalanästhetika eine Expansion der Nervenmembran bewirken, Natriumkanäle drücken und dadurch die Nervenleitung blockieren;
• Die Theorie der Oberflächenladung basiert auf der Tatsache, dass der lipophile Teil des Lokalanästhetikums an die hydrophile Verbindung des Endes der Nervenmembran bindet. Dies stellt sicher, dass die positive Ladung überschritten wird, so dass das Transmembranpotential ansteigt. Der Annäherungsimpuls kann das Potential auf Schwellenpegel reduzieren, und ein Leitungsblock erscheint.

Viele Biotoxine (zum Beispiel Tetrodotoxin, Saxitoxin), Phenothiazine, Betablocker und einige Opioide sind in der Lage, Natriumkanäle in ihrer In-vitro-Anwendung zu blockieren. In der klinischen Praxis werden jedoch nur Lokalanästhetika zur Blockade der Nervenleitung eingesetzt, da sie in der Lage sind, in die Nervenmembran einzudringen und relativ frei von lokaler und systemischer Toxizität sind. Die Grundlage des Wirkungsmechanismus dieser Arzneimittel ist ihr chemisches Verhalten in Lösung. Alle klinisch verwendeten Lokalanästhetika haben gemeinsame Strukturelemente: einen aromatischen Ring und eine Amingruppe, die durch eine intermediäre Kette verbunden sind. Neben der Blockade von Schmerzimpulsen haben Lokalanästhetika klinisch signifikante Begleiterscheinungen auf das ZNS, CCC und die neuromuskuläre Übertragung.

Einfluss auf das zentrale Nervensystem

Lokalanästhetika dringen leicht in die Blut-Hirn-Schranke ein und verursachen eine ZNS-Stimulation sowie übermäßige Dosen - ihre Depression. Die Schwere der ZNS-Antwort-Effekte korreliert mit der Konzentration von Medikamenten im Blut. Bei den sogenannten therapeutischen Konzentrationen von Anästhetika im Plasma werden minimale Effekte beobachtet. Kleine Vergiftungssymptome manifestieren sich in Form von Taubheit der Zunge und der Haut um den Mund herum, die von Ohrgeräuschen, Nystagmus und Schwindel begleitet sein können. Die fortgesetzte Erhöhung der Anästhesiekonzentration im Plasma verursacht eine ZNS-Erregung in Form von Angstzuständen und Zittern. Diese Symptome weisen darauf hin, dass die Konzentration der Medikamente nahe dem toxischen Spiegel liegt, der sich durch Krämpfe, Koma und die Unterbrechung der Blutzirkulation und der Atmung manifestiert.

Einfluss auf das Herz-Kreislauf-System

Lokalanästhetika verursachen periphere arterioläre Dilatation und Myokarddepression. Die Konzentration im Plasma von Lidocain, die von 2 bis 5 ug / ml reicht, verursacht eine schwache periphere Vasodilatation, die Abwesenheit oder minimale Änderungen der Kontraktilität, des diastolischen Volumens und CB. Lidocain in einer Konzentration von 5 bis 10 μg / ml verschlechtert die myokardiale Kontraktilität progressiv, erhöht das diastolische Volumen und reduziert die CB. Bei Konzentrationen über 10 μg / ml treten eine OPSS-Depression und eine signifikante Abnahme der Myokardkontraktilität auf, was zu einer ausgeprägten Hypotonie führt. Kardiovaskuläre Wirkungen von Lokalanästhetika treten bei der meisten Regionalanästhesie normalerweise nicht auf, es sei denn, eine zufällige intravaskuläre Injektion tritt auf, wenn eine hohe Konzentration im Blut erzeugt wird. Diese Situation ist typisch für die epidurale Verabreichung von Anästhetika als Folge einer absoluten oder relativen Überdosierung.

Einige Lokalanästhetika haben eine antiarrhythmische Wirkung auf das Herz. Prokain erhöht die Refraktärzeit, erhöht die Erregbarkeitsschwelle und erhöht den Zeitaufwand. Obwohl Procain nicht als Antiarrhythmikum verwendet wird, bleibt Procainamid bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen beliebt.

Einfluss auf die neuromuskuläre Überleitung

Lokalanästhetika können die neuromuskuläre Überleitung beeinflussen und in bestimmten Situationen die Effekte von depolarisierenden und nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien verstärken. Darüber hinaus gibt es vereinzelte Berichte, die die Entwicklung der malignen Hyperthermie mit der Verwendung von Bupivacain verbinden.

Pharmakokinetik

Physikalisch-chemische Eigenschaften

Strukturelle Veränderungen im Molekül beeinflussen signifikant die physikalisch-chemischen Eigenschaften von Arzneimitteln, die die Stärke und Toxizität des Lokalanästhetikums kontrollieren. Fettlöslichkeit ist eine wichtige Determinante der Anästhesiekraft. Veränderungen in dem aromatischen oder Aminanteil des Lokalanästhetikums können die Fettlöslichkeit und daher die Anästhesiekraft verändern. Darüber hinaus führt die Verlängerung des Zwischenglieds zu einer Erhöhung der Anästhesieleistung, bis eine kritische Länge erreicht ist, nach der die Leistung normalerweise verringert wird. Eine Erhöhung des Bindungsgrades an Proteine führt zu einer Verlängerung der Dauer der lokalanästhetischen Aktivität. Somit erhöht die Zugabe der Butylgruppe zu dem aromatischen Rest des etherischen Lokalanästhetikums von Procain die Fettlöslichkeit und die Fähigkeit, an das Protein zu binden. Auf diese Weise wurde Tetracain erhalten, das sich durch hohe Aktivität und lange Wirkungsdauer auszeichnet.

Der Schweregrad der basischen pharmakologischen Wirkung von Lokalanästhetika hängt daher von ihrer Fettlöslichkeit, der Fähigkeit, an Plasmaproteine zu binden, sowie von pKa ab.

Fettlöslichkeit

Hochlösliche Medikamente dringen leicht in die Zellmembran ein. Im Allgemeinen sind die fettlöslichsten Lokalanästhetika wirksamer und haben eine längere Wirkungsdauer.

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Bindung an Proteine

Die erhöhte Dauer der anästhetischen Wirkung korreliert mit der hohen Verweildauer im Plasma. Obwohl die Bindung an das Protein die Menge an freiem Medikament, das zur Diffusion fähig ist, reduziert, sichert es die Ablagerung von Arzneimitteln, um eine lokale Anästhesie zu erhalten. Darüber hinaus verringert die Bindung einer größeren Masse aktiver Wirkstoffe an Plasmaproteine die Wahrscheinlichkeit einer systemischen Toxizität des Lokalanästhetikums.

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Dissoziationskonstante

Der Ionisationsgrad spielt eine große Rolle bei der Verteilung von Arzneimitteln und bestimmt weitgehend die Schwere seiner pharmakologischen Hauptwirkung, nur nicht-ionisierte Formen von ihm passieren leicht die Zellmembranen. Der Ionisationsgrad einer Substanz hängt von der Art dieser Substanz (Säure oder Base), pKa und dem pH-Wert des Mediums ab, in dem sie sich befindet. PKa LS ist der pH-Wert, bei dem 50% des Arzneimittels in ionisierter Form vorliegen. Eine schwache Base wird in einer sauren Lösung mehr ionisiert, so dass eine Verringerung des pH-Werts die Ionisierung der Base erhöht. Lokalanästhetika sind schwache Basen mit pKa-Werten von 7,6 bis 8,9. Lokalanästhetika mit einem pKa nahe den physiologischen pH-Wert (7,4) werden in Form einer Lösung höhere Konzentration an nicht-ionisierte Molekülen zur Verfügung gestellt (die leicht die Nervenmembrangehäuse und an ihren Wirkort diffundieren durch) als das Lokalanästhetikum mit einem höheren pKa. LS mit hohem pKa wird bei physiologischem pH mehr dissoziieren, und daher gibt es weniger nicht-ionisiertes Arzneimittel, das in der Lage ist, die Nervenhülle und -membran zu durchdringen. Deshalb neigen Lokalanästhetika mit pKa-Werten nahe dem physiologischen pH-Wert dazu, schneller zu beginnen (Lidocain - 7,8, Mepivacain - 7,7).

Angesichts dessen werden die Gründe für die geringe Wirksamkeit von Aminoethern, Procain und Tetracain verständlicher. Wie in Tabelle 6.2 zu sehen ist, ist Procain durch eine geringe Fettlöslichkeit, eine schwache Fähigkeit, an Proteine zu binden und einen sehr hohen pKa-Wert gekennzeichnet. Auf der anderen Seite nähert sich Tetracain auf den ersten Blick, zumindest in zweifacher Hinsicht, dem idealen Lokalanästhetikum. Dies wird durch die Tatsache bestätigt, dass es Klinikern gut bekannt ist, dass es sehr potent ist. Man könnte mit der langen Latenzzeit von Tetracain, die durch hohen pKa bestimmt wird, in Einklang bringen, aber eine nicht ausreichend hohe Bindung von Arzneistoffen an Proteine ist für eine hohe Konzentration an aktiver Substanz im Blut verantwortlich. Wenn Procain nur ein leichtes Lokalanästhetikum ist, sollte Tetracain als extrem toxisches Lokalanästhetikum betrachtet werden. Aus diesem Grund ist es heute erlaubt, Tetracain nur für die Anwendung und Subarachnoidalanästhesie zu verwenden.

Im Gegensatz dazu unterscheiden sich moderne Lokalanästhetika, die heute erhältlich sind, Aminoamide (Lidocain, Ultracain und Bupivacain), vorteilhaft von Procain und Tetracain in ihren physikochemischen Eigenschaften, die ihre hohe Wirksamkeit und ausreichende Sicherheit vorbestimmen. Die rationale Kombination von physikalischen und chemischen Eigenschaften, die jedem dieser Wirkstoffe innewohnt, prädestiniert eine große Bandbreite an klinischen Möglichkeiten für ihre Verwendung.

Das Auftreten von hochwirksamen Lokalanästhetika (Articain und Ropivacain) erweitert die Auswahl an Lokalanästhetika für verschiedene leitfähige Blockaden. Artikain - ein neues Lokalanästhetikum hat ungewöhnliche physikalische und chemische Eigenschaften: pKa = 8,1; Fettlöslichkeit - 17; Bindung mit Proteinen - 94%. Dies erklärt seine minimale Toxizität und Merkmale der klinischen Pharmakologie - eine kurze Latenzzeit und eine relativ lange Wirkungsdauer.

Die Kenntnis der pharmakokinetischen Gesetzmäßigkeiten des Verhaltens von Lokalanästhetika im Körper ist von entscheidender Bedeutung für die Durchführung von Lokalanästhesien (Tabelle 6.3), tk. Die systemische Toxizität und Schwere der therapeutischen Wirkung dieser Medikamente hängt vom Gleichgewicht zwischen den Prozessen ihrer Absorption und der systemischen Verteilung ab. Von der Injektionsstelle dringt das Lokalanästhetikum durch die Wände der Blutgefäße in das Blut ein und gelangt in den systemischen Kreislauf. Die aktive Blutversorgung des ZNS und des CCC sowie die hohe Lipidlöslichkeit von Lokalanästhetika prädisponieren für eine schnelle Verteilung und das Anwachsen von Konzentrationen auf potentiell toxische Niveaus in diesen Systemen. Dies wird durch Ionisationsprozesse (Kationen passieren nicht die Membran), Bindung an das Protein (gebundenes LS ist nicht in der Lage, die Membran zu durchqueren), Biotransformation und renale Ausscheidung verhindert. Eine weitere Umverteilung von Arzneimitteln auf andere Organe und Gewebe erfolgt in Abhängigkeit vom regionalen Blutfluss, Konzentrationsgradienten und Löslichkeitskoeffizienten.

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Absorption

Die Pharmakokinetik von Lokalanästhetika kann in zwei Hauptprozesse unterteilt werden - die Absorptionskinetik (Absorption) und die Kinetik der systemischen Verteilung und Elimination (Elimination).

Die meisten pharmakokinetischen Studien von Lokalanästhetika beim Menschen beinhalteten die Messung ihrer Konzentrationen im Blut zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Arzneimittelverabreichung. Die Konzentration der Medikamente im Plasma hängt von der Aufnahme von der Stelle der Einführung, der interstitiellen Verteilung und der Ausscheidung (Metabolismus und Ausscheidung) ab. Faktoren, die die Schwere der systemischen Absorption umfassen physikalisch-chemische Eigenschaften des Lokalanästhetikums, die Dosis, den Verabreichungsweg, die Zugabe eines Vasokonstriktors zu einer Lösung vasoaktiven Eigenschaften eines Lokalanästhetikums und die pathophysiologischen Veränderungen, die durch bestehende comorbidities bestimmen.

So kann die systemische Resorption nach epiduraler Injektion als ein Zwei-Phasen-Prozess dargestellt werden - die Bildung eines lokalen Anästhesiedepots und die richtige Absorption. Zum Beispiel wird die Absorption aus dem Epiduralraum eines lang wirkenden, gut fettlöslichen mit einer hohen Fähigkeit, an anästhetische Proteine zu binden, langsamer auftreten. Dies ist wahrscheinlich auf eine größere Verzögerung bei Arzneimitteln in den Fetten und anderen Geweben des Epiduralraumes zurückzuführen. Es ist klar, dass die vasokonstriktive Wirkung von Epinephrin eine unbedeutende Wirkung auf die Absorption und Wirkungsdauer eines langwirkenden Arzneimittels haben wird. Gleichzeitig verursacht die langsame Resorption von lang wirkenden Arzneimitteln eine geringere systemische Toxizität.

Die Injektionsstelle beeinflusst auch die systemische Resorption von Medikamenten, weil Blutfluß und das Vorhandensein von Gewebeproteinen fähig Lokalanästhetikum Bindung, sind wichtige Elemente, die die Absorption des Wirkstoffs aus der Injektionsstelle zu bestimmen. Die höchsten Konzentrationen im Blut wurden nach intercostal Block erkannt wird, und sie waren nach unten in der Reihenfolge: caudal Block, epidural block, Plexusanästhesie, Blockade der femoralen und Ischiasnerven und subkutane Infiltration von Lokalanästhetikum-Lösung.

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Verteilung und Abzug

Nach der Absorption, das Lokalanästhetikum aus der Injektionsstelle und die Eingabe in die systemische Zirkulation Lokalanästhetika hauptsächlich Blutandrang in den interstitiellen und intrazellulärer Flüssigkeit und dann in erster Linie durch den Stoffwechsel in kleinen Mengen durch renale Ausscheidung eliminiert.

Die Verteilung von Arzneimitteln wird durch ihre physikalischen und chemischen Eigenschaften wie Fettlöslichkeit, Bindung an das Plasmaprotein und den Grad der Ionisierung sowie physiologische Bedingungen (regionaler Blutfluss) beeinflusst. Langwirkende Amid-Lokalanästhetika sind enger an das Plasmaprotein gebunden als die kurz wirkenden Amid- und Ether-Lokalanästhetika. Zusätzlich binden diese Lokalanästhetika auch an Erythrozyten, und das Verhältnis von Blut- / Plasmakonzentrationen ist umgekehrt proportional zur Plasmabindung. Das Hauptbindungsprotein für die meisten großen amid Lokalanästhetika ist eine a-Säure-Glykoprotein, und eine Abnahme in der Bindung von neonatalen Mepivacain erklären, insbesondere eine geringe Anzahl von ihnen a1-Säure-Glycoprotein.

Anästhetika vom Amidtyp werden hauptsächlich in der Leber metabolisiert, so dass ihre Clearance in solchen Krankheitszuständen wie Herzinsuffizienz, Zirrhose abnimmt, wenn der Blutfluss der Leber reduziert ist.

Anästhetika vom ätherischen Typ zerfallen sowohl im Plasma als auch in der Leber und unterliegen einer schnellen Hydrolyse durch Plasma-Cholinesterase. Die Stoffwechselrate variiert signifikant für verschiedene Medikamente. Chlorprocarin hat die höchste Hydrolysegeschwindigkeit (4,7 & mgr; mol / ml h), Procain 1,1 & mgr; mol / ml h und Tetracain 0,3 & mgr; mol / ml h. Dies erklärt ihren Unterschied in der Toxizität; Chlorprokain - das am wenigsten toxische LAN der Estergruppe und Tetracain ist das toxischste Anästhetikum. Die Ausscheidung von Lokalanästhetika erfolgt über die Nieren und die Leber hauptsächlich in Form von Metaboliten und in geringerem Maße im unveränderten Zustand.

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Kontraindikationen

Kontraindikationen für die Verwendung von Lokalanästhetika sind:

• Hinweise auf allergische Reaktionen auf Lokalanästhetika;
• Das Vorhandensein von Infektionen im Bereich ihrer beabsichtigten Einführung.

Relative Kontraindikationen umfassen alle mit Hypoproteinämie, Anämie, metabolischer Azidose und Hyperkapnie verbundenen Zustände.

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Toleranz und Nebenwirkungen

Allergische Reaktionen

Allergie gegen Lokalanästhetika ist selten und kann sich als lokales Ödem, Urtikaria, Bronchospasmus und Anaphylaxie manifestieren. Dermatitis kann nach dermalen Anwendungen oder als Kontaktdermatitis in der Zahnmedizin auftreten. Derivate wesentliche Anästhetika - Derivate von Parabenen verursachen die meisten von Überempfindlichkeitsreaktionen und Überempfindlichkeits Lokalanästhetikum Amid erscheint äußerst selten, obwohl einige Beobachtungen Empfindlichkeit gegen Lidocain beschrieben wurden.

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Lokale Toxizität

Ein Beispiel für lokale Toxizität ist die Entwicklung des "Pferdeschwanz" -Syndroms in der Praxis der Subarachnoidalanästhesie mit Lidocain. Die Hauptursache für die schädigende Wirkung dieses weitverbreiteten Arzneimittels sind die schwachen Diffusionsbarrieren, die zwischen dem Anästhetikum und den subarachnoidalen Nervenstrukturen liegen. Die Verwendung von konzentrierteren Lösungen, als für jede der Techniken empfohlen, kann zur Entwicklung eines neurologischen Defizits führen, das eine Manifestation der lokalen Toxizität von Lokalanästhetika in Bezug auf die entsprechenden Varianten der Lokalanästhesie ist.

Systemische Toxizität

Überschüssige Resorption von Lokalanästhetika in das Blut ist die Ursache für systemische toxische Reaktionen. Meistens ist es eine versehentliche intravasale Injektion und / oder ein absoluter oder relativer, auf Grund der Anwesenheit der begleitenden pathologischen Veränderungen, Arzneimittelüberdosierung. Die Schwere der Manifestationen von Lokalanästhetikum Toxizität ist eng mit der Konzentration des Wirkstoffs im Plasma von arteriellem Blut korreliert. Faktoren, die die Konzentration des Wirkstoffs im Blutplasma zu bestimmen, und folglich die Toxizität von Anästhetikum umfassen Injektionsstelle und die Einspritzgeschwindigkeit, die Konzentration der eingespritzten Lösung und die Gesamtdosis des Arzneimittels, die Verwendung eines Vasokonstriktor, Umverteilungsdrehzahl in verschiedenen Geweben, den Grad der Ionisation, den Grad der Bindung an Plasmaproteinen und Gewebe, sowie die Geschwindigkeit des Stoffwechsels und der Ausscheidung.

Klinisches Bild von toxischen Reaktionen

Die toxischen Wirkungen von Lokalanästhetika äußern sich in Veränderungen des kardiovaskulären Systems (CCC) und des ZNS. Es gibt 4 Phasen der Manifestationen einer toxischen Reaktion auf ein Lokalanästhetikum von der Seite des zentralen Nervensystems und der CCC.

Besonders empfindlich auf die toxischen Wirkungen von Bupivacain bei CCC sind Schwangere. SSS ist gegenüber den toxischen Wirkungen von Lokalanästhetika resistenter als das Zentralnervensystem, starke Lokalanästhetika, insbesondere Bupivacain, können jedoch schwere Funktionsstörungen verursachen. Fälle von Entwicklung von ventrikulären Arrhythmien werden beschrieben.

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Behandlung von toxischen Reaktionen

Die frühzeitige rechtzeitige Diagnose von toxischen Reaktionen und der sofortige Beginn der Behandlung sind der Schlüssel zur Patientensicherheit in der Regionalanästhesie. Obligatorische Verfügbarkeit und Verfügbarkeit für die Verwendung aller Geräte und Medikamente zur Behandlung von toxischen Reaktionen. Es gibt zwei grundlegende Regeln:

• immer Sauerstoff verwenden, und wenn es notwendig ist, dann künstliche Beatmung durch die Maske;
• Krampfanfälle zu krampfen, wenn sie länger als 15-20 Sekunden dauern, IV-Injektion von 100-150 mg Thiopental oder 5-20 mg Diazepam.

Einige Spezialisten bevorzugen die Verabreichung von 50-100 mg Suxamethonium, das schnell die Krämpfe stoppt, aber Intubation der Luftröhre und Ventilation erfordert. Manifestationen von toxischen Reaktionen können so schnell wie sie erschienen war, aber diesmal ist es notwendig, eine Entscheidung zu treffen verschwinden: entweder die Operation zu verschieben und die Einführungs Blockade wiederholt eine andere Technik (zB eine Wirbelsäulen epidurale statt), oder allgemeine Anästhesie gehen.

Bei Anzeichen von Hypotonie oder Depression des Myokards sind, ist es notwendig, eine vasopressor mit alpha- und beta-adrenergen Aktivität, insbesondere Ephedrin in einer Dosis von 15-30 mg / in zu verwenden. Es sollte daran erinnert werden, dass die Verwendung von Lokalanästhetikum Lösungen mit Adrenalin, Inhalation von Halothan während der Narkose, da in diesem Fall beseitigt, die Empfindlichkeit des Herzmuskels auf Katecholamine, durch die Entwicklung von schweren Arrhythmien gefolgt.

Eine Herzinsuffizienz, die durch eine Überdosierung von Lokalanästhetika verursacht wird, erfordert eine verlängerte und intensive Reanimation, die oft nicht erfolgreich ist. Dies bedingt die Notwendigkeit, Vorsichtsmaßnahmen zu beachten und nicht alle Maßnahmen zur Intoxikationsprävention zu vernachlässigen. Zu Beginn beginnt eine intensive Therapie in den frühesten Stadien ihrer Entwicklung.

Interaktion

Vor dem Hintergrund einer Lokalanästhesie durch Lidocain besteht immer die Gefahr einer absoluten oder relativen Überdosierung von Medikamenten bei Versuchen, Lidocain zur Behandlung von ventrikulären Extrasystolen zu verwenden, was zur Entwicklung einer systemischen Toxizität führen kann.

Eine Neubewertung der Notwendigkeit, Beta-Blocker abzuschaffen, diktiert die Notwendigkeit eines sorgfältigen Einsatzes von Lokalanästhetika für regionale Blockaden wegen der Gefahren der Entwicklung einer bedrohlichen Bradykardie, die sich als die Auswirkungen einer regionalen sympathischen Blockade tarnen kann. In ähnlicher Weise ist das Risiko von Bradykardie und Hypotonie bei der Verwendung von Arzneimitteln mit alpha-adrenolytischer Aktivität (Droperidol) unter Bedingungen von regionalen Blockaden vorhanden.

Vasokonstriktoren

Die Verwendung von Vasopressoren mit regionalen Blockaden weist mindestens zwei unterschiedliche Aspekte auf. Es ist allgemein anerkannt, dass Vasokonstriktoren Wirkungen verstärken und die Sicherheit der regionalen Blockade erhöhen können, indem sie die Absorption von Lokalanästhetika in der Injektionszone verlangsamen. Dies gilt sowohl für zentrale (segmentale) als auch für periphere Blockaden von Nervensträngen. In letzter Zeit wird dem Mechanismus der direkten adrenergetischen Wirkung von Adrenalin auf das adrenerge antinozizeptive System der gelatinösen Substanz des Rückenmarks große Bedeutung beigemessen. Aufgrund dieser direkten Wirkung wird die pharmakologische Grundwirkung des Lokalanästhetikums potenziert. Dieser Mechanismus ist in der Wirbelsäule wichtiger als in der Epiduralanästhesie. Gleichzeitig sollte aufgrund der Besonderheiten der Blutversorgung des Rückenmarks die Gefahr einer ischämischen Verletzung mit schwerwiegenden neurologischen Folgen als Folge der lokalen Wirkung übermäßiger Konzentrationen von Adrenalin auf die Rückenmarkarterien nicht vergessen werden. Eine vernünftige Lösung in dieser Situation ist entweder die Verwendung von formalen Lösungen, die eine festgelegte Dosis von Adrenalin (5 μg / ml) enthalten, oder die Weigerung, es zu einem Lokalanästhetikum ex tempore hinzuzufügen. Die letzte Schlussfolgerung wird durch die Tatsache bestimmt, dass es in der klinischen Praxis oft erlaubt ist, Epinephrin in Tröpfchen zu dosieren, was in einheimischen Artikeln, Handbüchern und manchmal in Anmerkungen zu einem Lokalanästhetikum erwähnt wird. Die sichere Praxis der Herstellung einer solchen Lösung beinhaltet die Verdünnung von Epinephrin auf eine Konzentration von nicht weniger als 1: 200.000, was der Zugabe von 0,1 ml einer 0,1% igen Lösung von Epinephrin zu 20 ml einer Lokalanästhesielösung entspricht. Offensichtlich hat die Verwendung dieser Art von Kombination das Recht bei der einmaligen Technik der epiduralen Blockade, während bei der verlängerten Infusion des Anästhetikums, einer in der Geburtshilfe weit verbreiteten Technik, die Wahrscheinlichkeit neurologischer Komplikationen um ein Vielfaches zunimmt. Bei der Durchführung von peripheren Blockaden ist insbesondere in der Zahnarztpraxis die Verwendung von Adrenalin und in einer Verdünnung von 1: 100.000 zulässig.

Lokalanästhetika der Estergruppe hydrolysieren unter Bildung von p-Aminobenzoesäure, die ein Antagonist der pharmakologischen Wirkung von Sulfonamiden ist. Aminoether können die Wirkung von Suxamethonium, t verlängern. Sie werden durch das gleiche Enzym metabolisiert. Anticholinesterase-Arzneimittel erhöhen die Toxizität herkömmlicher Procain-Dosen, wodurch ihre Hydrolyse inhibiert wird. Novocain Metabolismus ist auch bei Patienten mit angeborener Pathologie der Plasma-Cholinesterase reduziert.

Vorbehalte

Toxische Reaktionen können in den meisten Fällen durch eine Reihe von Regeln vermieden werden:

• Starten Sie die Anästhesie nicht ohne Sauerstoffinhalation mit einer Maske;
• Verwenden Sie immer nur die empfohlenen Dosen;
• Führen Sie vor der Injektion eines Lokalanästhetikums durch eine Nadel oder einen Katheter immer Aspirationstests durch.
• Verwenden Sie eine Testdosis einer Lösung mit Adrenalin. Wenn sich die Nadel oder der Katheter im Lumen der Vene befindet, verursacht die Testdosis einen schnellen Anstieg der Herzfrequenz in 30-45 Sekunden nach der Injektion. Tachykardie geht schnell weg, aber in dieser Situation ist eine konstante EKG-Überwachung notwendig;
• wenn es notwendig ist, große Mengen an Medikamenten zu verwenden oder intravenös zu injizieren (z. B. Intravenöse Regionalanästhesie), Medikamente mit minimaler Toxizität zu verwenden und eine langsame Verteilung von Medikamenten im Körper sicherzustellen;
• injizieren Sie immer langsam (nicht schneller als 10 ml / min) und halten Sie verbalen Kontakt mit dem Patienten, der sofort minimale Manifestationen der toxischen Reaktion melden kann.

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