Alle iLive-Inhalte werden medizinisch überprüft oder auf ihre Richtigkeit überprüft.
Wir haben strenge Beschaffungsrichtlinien und verlinken nur zu seriösen Medienseiten, akademischen Forschungseinrichtungen und, wenn möglich, medizinisch begutachteten Studien. Beachten Sie, dass die Zahlen in Klammern ([1], [2] usw.) anklickbare Links zu diesen Studien sind.
Wenn Sie der Meinung sind, dass einer unserer Inhalte ungenau, veraltet oder auf andere Weise bedenklich ist, wählen Sie ihn aus und drücken Sie Strg + Eingabe.
Moderne Methoden der Diagnose und Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie
Facharzt des Artikels
Zuletzt überprüft: 07.07.2025
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene Erkrankung. Die Mortalität liegt bei etwa 35 % innerhalb von 5 Jahren nach Krankheitsbeginn. Leider bleiben die meisten Fälle unerkannt. Die klinischen Manifestationen sind vielfältig, und Patienten können Diagnosen wie aplastische Anämie, Thrombose unbekannter Ätiologie, hämolytische Anämie oder refraktäre Anämie (myelodysplastisches Syndrom) aufweisen. Das Durchschnittsalter der Patienten beträgt 30–35 Jahre.
Das wichtigste Glied in der Pathogenese ist der Verlust des GPI-AP-Proteins (Glycosyl-Phosphatidylinositol-Ankerprotein) auf der Zelloberfläche aufgrund einer somatischen Mutation. Dieses Protein dient als Anker, und wenn es verloren geht, können einige wichtige Proteine nicht an die Membran binden. Viele Proteine verlieren diese Bindungsfähigkeit, die zur Diagnose der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie durch Immunphänotypisierung verwendet wird (Erythrozyten CD59-, Granulozyten CD16-, CD24-, Monozyten CD14-). Zellen mit Anzeichen des Fehlens der untersuchten Proteine werden als PNH-Klone bezeichnet. Alle diese Proteine müssen mit Proteinen des Komplementsystems interagieren, insbesondere mit C3b und C4b, wodurch die enzymatischen Komplexe der klassischen und alternativen Komplementwege zerstört und dadurch die Komplementkettenreaktion gestoppt wird. Das Fehlen der oben genannten Proteine führt bei Aktivierung des Komplementsystems zur Zerstörung von Zellen.
Bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie gibt es drei klinische Hauptsyndrome: hämolytisches, thrombotisches und zytopenisches Syndrom. Jeder Patient kann eines, zwei oder alle drei Syndrome aufweisen.
Die "klassische" Form ist die Manifestation der Krankheit in Form einer ausgeprägten Hämolyse ± Thrombose, wobei das Knochenmark in dieser Form hyperzellulär ist. Es gibt eine separate Form der Kombination von paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie und Knochenmarkversagen (paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie + aplastische Anämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie + myelodysplastisches Syndrom), wenn keine ausgeprägten klinischen Manifestationen vorliegen, aber indirekte Laborzeichen einer Hämolyse vorliegen. Schließlich gibt es eine dritte, subklinische Form, bei der es keine klinischen und laborchemischen Anzeichen einer Hämolyse gibt, aber ein Knochenmarkversagen und ein kleiner (S 1%) PNH-Klon vorliegen.
Hämolyse ist größtenteils mit dem Fehlen des Proteins CD59 (Membraninhibitor der reaktiven Lyse [MIRL]) auf der Oberfläche der roten Blutkörperchen verbunden. Da die Hämolyse bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie intravaskulär verläuft, können dunkler Urin (Hämosiderinurie) und starke Schwäche auftreten. Laboruntersuchungen zeigen einen Abfall des Haptoglobins (eine physiologische Abwehrreaktion bei Hämolyse), einen Anstieg der Laktatdehydrogenase (LDH), einen positiven Test auf freies Hämoglobin im Urin (Hämosiderinurie), einen Abfall des Hämoglobins mit anschließendem Anstieg der Retikulozyten sowie einen Anstieg des ungebundenen Bilirubinanteils. Zur Diagnose der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie werden der Häma-Test (Hämolyse der roten Blutkörperchen nach Zugabe einiger Tropfen Säure zu einer Blutprobe) und der Saccharose-Test (Zugabe von Saccharose aktiviert das Komplementsystem) verwendet.
Man geht derzeit davon aus, dass Hämolyse nahezu konstant auftritt, jedoch Phasen der Intensivierung aufweist. Eine große Menge an freiem Hämoglobin löst eine Kaskade klinischer Manifestationen aus. Freies Hämoglobin bindet aktiv an Stickoxid (NO), was zu einer Störung der Regulierung des glatten Muskeltonus, Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten führt (Bauchschmerzen, Dysphagie, Impotenz, Thrombose, pulmonale Hypertonie). Freies Hämoglobin, das nicht an Haptoglobin gebunden ist, schädigt die Nieren (akute Tubulonekrose, Pigmentnephropathie) und kann nach einigen Jahren zu Nierenversagen führen. Dunkler Urin am Morgen erklärt sich durch die Aktivierung des Komplementsystems aufgrund einer respiratorischen Azidose im Schlaf. Das Fehlen von dunklem Urin bei einigen Patienten bei Vorliegen anderer Laborzeichen einer Hämolyse (erhöhter LDH-Wert) widerspricht der Diagnose nicht und erklärt sich durch die Bindung von freiem Hämoglobin an Haptoglobin und Stickoxid sowie die Rückresorption von Hämoglobin in den Nieren.
Eine Thrombose wird bei 40 % der Patienten diagnostiziert und ist die Haupttodesursache. Am häufigsten sind Thrombosen der lebereigenen Venen (Budd-Chiari-Syndrom) und Lungenembolien. Die Thrombose bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie hat ihre Besonderheiten: Sie tritt häufig zusammen mit Hämolyseepisoden auf und tritt trotz Antikoagulanzientherapie und einem kleinen PNH-Klon auf. Die pathophysiologischen Ursachen für eine Thrombose umfassen die Thrombozytenaktivierung durch CD59-Mangel, die endotheliale Aktivierung, eine gestörte Fibrinolyse, die Bildung von Mikropartikeln und den Eintritt von Phospholipiden ins Blut infolge der Aktivierung des Komplementsystems. Mehrere Autoren nennen einen Anstieg der D-Dimere und Bauchschmerzen als Hauptprädiktoren für eine Thrombose.
Die Pathogenese des Knochenmarkversagensyndroms bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie ist unklar. Im Knochenmark koexistieren normale Stammzellen (GPI+) und Zellen mit Mutation (GPI-). Ein kleiner (weniger als 1 %) PNH-Klon tritt häufig bei Patienten mit aplastischer Anämie und myelodysplastischem Syndrom auf.
Der Goldstandard für die Diagnose der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie ist die Immunphänotypisierung peripherer Blutzellen auf das Vorhandensein des PNH-Klons. Das Ergebnis der Studie zeigt die Größe des PNH-Klons in Erythrozyten (CD 59-), Granulozyten (CD16-, CD24-) und Monozyten (CD14-). Eine weitere diagnostische Methode ist FLAER (fluoreszierend markiertes inaktives Toxin Aerolysin) – ein mit Fluoreszenzmarkern markiertes Bakterientoxin Aerolysin, das an das GPI-Protein bindet und die Hämolyse einleitet. Der Vorteil dieser Methode ist die Möglichkeit, alle Zelllinien in einer Probe zu testen. Der Nachteil ist die Unmöglichkeit, mit einer sehr geringen Anzahl von Granulozyten zu testen, die bei aplastischer Anämie beobachtet wird.
Die Behandlung gliedert sich in supportive Maßnahmen, Thromboseprävention, Immunsuppression, Stimulation der Erythropoese, Stammzelltransplantation und die Behandlung mit Biologika. Die supportive Therapie umfasst Erythrozytentransfusionen, Folsäure, Vitamin B12 und Eisenpräparate. Die meisten Patienten mit der „klassischen“ Form der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie sind transfusionsabhängig. Hämochromatose mit kardialer und hepatischer Beteiligung ist bei Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie selten, da Hämoglobin in den Urin gefiltert wird. Fälle von renaler Hämosiderose wurden beschrieben.
Die Thromboseprophylaxe erfolgt mit Warfarin und niedermolekularem Heparin. Der INR-Wert sollte zwischen 2,5 und 3,5 liegen. Das Thromboserisiko hängt nicht von der Größe des PNH-Klons ab.
Die Immunsuppression erfolgt mit Cyclosporin und Antithymozyten-Immunglobulin. Bei akuter Hämolyse wird Prednisolon kurzzeitig eingesetzt.
Die Stammzelltransplantation ist die einzige Methode, die eine vollständige Genesungsaussicht bietet. Komplikationen und Schwierigkeiten bei der Spenderauswahl im Zusammenhang mit der allogenen Transplantation schränken den Einsatz dieser Methode jedoch ein. Die Sterblichkeitsrate von Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie nach allogener Transplantation beträgt 40 %.
Seit 2002 wird das Medikament Eculizumab, ein biologischer Wirkstoff, weltweit eingesetzt. Es handelt sich um einen Antikörper, der die C5-Komponente des Komplementsystems blockiert. Erfahrungen zeigen, dass die Behandlung zu einer erhöhten Überlebensrate, einer Verringerung von Hämolyse und Thrombose sowie einer Verbesserung der Lebensqualität führt.
[ Klinischer Fall der "klassischen" Variante der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie
Patientin D., 29 Jahre alt. Sie klagt über Schwäche, gelbe Sklera, dunklen Urin morgens, an manchen Tagen gelben, aber trüben Urin mit unangenehmem Geruch. Im Mai 2007 trat dunkler Urin erstmals auf. Im September 2007 wurde sie im Hämatologischen Forschungszentrum (HRC) in Moskau untersucht. Aufgrund des positiven Häma-Tests und Saccharose-Tests, des Nachweises von 37 % (normal – 0) Klonen von Erythrozyten mit dem Immunphänotyp CD55-/CD59- im Blut, Hämosiderinurie, Anämie, Retikulozytose im Blut bis zu 80 % (normal – 0,7-1 %), Hyperbilirubinämie durch indirektes Bilirubin wurde folgende Diagnose gestellt: paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, sekundäre Folat- und Eisenmangelanämie.
Die Hämolyse nahm während der Schwangerschaft 2008 zu. Im Juni 2008, in der 37. Woche, wurde aufgrund einer teilweisen Plazentalösung und des Risikos einer fetalen Hypoxie ein Kaiserschnitt durchgeführt. Die postoperative Phase wurde durch akutes Nierenversagen und schwere Hypoproteinämie erschwert. Unter intensivmedizinischer Behandlung verschwand das akute Nierenversagen am vierten Tag, die Blutwerte normalisierten sich und das Ödemsyndrom linderte. Eine Woche später stieg die Temperatur auf 38–39 °C, es traten Schwäche und Schüttelfrost auf. Eine Metroendometritis wurde diagnostiziert. Die Therapie war wirkungslos und es wurde eine Exstirpation der Gebärmutter und der Eileiter durchgeführt. Die postoperative Phase wurde durch Leberversagen mit den Syndromen Cholestase, Zytolyse, mesenchymale Entzündung, schwere Hypoproteinämie und Thrombozytopenie erschwert. Laut Ultraschall wurde eine Thrombose der lebereigenen Venen und der Pfortader diagnostiziert. Es wurden eine antibakterielle und gerinnungshemmende Therapie, die Gabe von Hepatoprotektoren, Prednisolon, eine Ersatztherapie mit FFP, EMOLT und Thrombozytenkonzentrat durchgeführt.
Sie wurde aufgrund einer Thrombose der Pfortader und der Lebervenen, einer Thrombose kleiner Lungenarterienäste, der Entwicklung infektiöser Komplikationen und einer rasch zunehmenden Aszites erneut in das staatliche Forschungszentrum eingeliefert. Intensive Antikoagulanzien- und Antibiotikatherapie führten zu einer teilweisen Rekanalisierung der Pfortader und der Lebervenen, wodurch die Aszites-Erkrankung abnahm. Anschließend wurde der Patientin über längere Zeit niedermolekulares Heparin (Clexane) verabreicht.
Derzeit hat der Patient laut Laborparametern immer noch Hämolyse - eine Abnahme des Hämoglobins auf 60–65 g / l (normal 120–150 g / l), Retikulozytose bis zu 80 % (normal – 0,7–1 %), einen Anstieg des LDH-Spiegels auf 5608 U / l (normal – 125–243 U / l), Hyperbilirubinämie bis zu 300 μmol / l (normal – 4–20 μmol / l). Immunphänotypisierung des peripheren Blutes - der Gesamtwert des Erythrozyten-PNH-Klons beträgt 41 % (normal – 0), Granulozyten – FLAER- / CD24- 97,6 % (normal – 0), Monozyten – FLAER- / CD14 – 99,3 % (normal – 0). Es wird eine kontinuierliche Substitutionstherapie mit gewaschenen Erythrozyten (2–3 Transfusionen alle 2 Monate), Folsäure, Eisenpräparaten und Vitamin B12 durchgeführt . Aufgrund des sehr hohen Thromboserisikos wird eine Warfarin-Therapie (INR = 2,5) durchgeführt. Der Patient ist im nationalen PNH-Register zur Planung einer Therapie mit Eculizumab eingetragen.
Klinischer Fall einer Kombination aus aplastischer Anämie und paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie
Patient E., 22 Jahre alt. Beschwerden über allgemeine Schwäche, Tinnitus, Zahnfleischbluten, Blutergüsse am Körper, Gewichtsverlust von 3 kg, erhöhte Körpertemperatur auf 38 Grad.
Der Krankheitsbeginn erfolgt schleichend, etwa nach einem Jahr, wenn sich am Körper blaue Flecken bilden. Vor sechs Monaten traten Zahnfleischbluten auf, die allgemeine Schwäche nahm zu. Im April 2012 wurde ein Abfall des Hämoglobins auf 50 g/l festgestellt. Im Zentralen Regionalkrankenhaus zeigte die Therapie mit Vitamin B12 und Eisenpräparaten keine positive Wirkung. In der hämatologischen Abteilung des Republikanischen Klinischen Krankenhauses - schwere Anämie, Hb - 60 g/l, Leukopenie 2,8x10 9 /l (Norm - 4,5-9x10 9 /l), Thrombopenie 54x10 9 /l (Norm - 180-320x10 9 /l), ein Anstieg des LDH - 349 U/l (Norm 125-243 U/l).
Laut Knochenmarkaspirationsbiopsiedaten kommt es zu einer Abnahme der Megakaryozytären Linie. Immunphänotypisierung des peripheren Blutes: Der Gesamtwert des Erythrozyten-PNH-Klons beträgt 5,18 %, Granulozyten - FLAER-/CD24 - 69,89 %, Monozyten - FLAER-/CD14 - 70,86 %.
Der Patient erhielt drei Transfusionen roter Blutkörperchen. Derzeit wird eine allogene Stammzelltransplantation oder eine biologische Therapie in Erwägung gezogen.
Assistentin der Abteilung für Krankenhaustherapie der KSMU Kosterina Anna Valentinovna. Moderne Methoden der Diagnostik und Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie // Praktische Medizin. 8 (64) Dezember 2012 / Band 1