Echte Polyzythämie: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Die echte Polyzythämie (primäre Polyzythämie) ist eine idiopathische chronische myeloproliferative Erkrankung, die durch eine Zunahme der Anzahl roter Blutkörperchen (Erythrozytose), einen Anstieg des Hämatokrits und der Blutviskosität gekennzeichnet ist, was zur Entwicklung einer Thrombose führen kann. Bei dieser Erkrankung kann sich eine Hepatosplenomegalie entwickeln. Zur Diagnosestellung ist es notwendig, die Anzahl der roten Blutkörperchen zu bestimmen und andere Ursachen der Erythrozytose auszuschließen. Die Behandlung besteht in regelmäßigen Aderlässen, in einigen Fällen werden myelosuppressive Medikamente eingesetzt.

Epidemiologie

Polycythaemia vera (PV) ist die häufigste myeloproliferative Erkrankung; die Inzidenz beträgt 5 Fälle pro 1.000.000 Einwohner, wobei Männer häufiger betroffen sind (Verhältnis ca. 1,4:1). Das Durchschnittsalter der Patienten bei Diagnose beträgt 60 Jahre (Bereich: 15–90 Jahre, selten bei Kindern); 5 % der Patienten sind bei Krankheitsbeginn unter 40 Jahre alt.

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Ursachen echte Polyzythämie

Typ	Ursache
Primär	Polycythaemia vera
Sekundär	Reduzierte Sauerstoffversorgung des Gewebes: Lungenerkrankungen, große Höhen, intrakardiale Shunts, Hypoventilationssyndrome, Hämoglobinopathien, Carboxyhämoglobinämie bei Rauchern. Abnorme Erythropoietinproduktion: Tumoren, Zysten
Relativ (falsches oder Gaisbeck-Syndrom)	Hämokonzentration: Diuretika, Verbrennungen, Durchfall, Stress

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Pathogenese

Polycythaemia vera ist durch eine erhöhte Proliferation aller Zelllinien gekennzeichnet, einschließlich der Erythrozyten-, Leukozyten- und Thrombozytenlinien. Eine isolierte Erhöhung der Erythrozytenproliferation wird als primäre Erythrozytose bezeichnet. Bei Polycythaemia vera erfolgt eine erhöhte Produktion roter Blutkörperchen unabhängig von Erythropoietin (EPO). Extramedulläre Hämatopoese findet in Milz, Leber und anderen Stellen mit hämatopoetischem Potenzial statt. Der Lebenszyklus peripherer Blutzellen ist verkürzt. Im Spätstadium der Erkrankung weisen etwa 25 % der Patienten eine verminderte Überlebensrate roter Blutkörperchen und eine unzureichende Hämatopoese auf. Anämie, Thrombozytopenie und Myelofibrose können sich entwickeln; Vorläufer roter Blutkörperchen und Leukozyten können in den systemischen Kreislauf freigesetzt werden. Je nach Behandlung variiert die Inzidenz der Transformation der Erkrankung in eine akute Leukämie zwischen 1,5 und 10 %.

Bei echter Polyzythämie nehmen Volumen und Viskosität des Blutes zu, was zu einer Thromboseneigung führt. Da die Funktion der Blutplättchen beeinträchtigt ist, steigt das Blutungsrisiko. Eine starke Intensivierung des Stoffwechsels ist möglich. Eine Verkürzung des Zelllebenszyklus führt zu Hyperurikämie.

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Symptome echte Polyzythämie

Eine echte Polyzythämie verläuft oft asymptomatisch. Manchmal gehen erhöhtes Blutvolumen und erhöhte Blutviskosität mit Schwäche, Kopfschmerzen, Schwindel, Sehstörungen, Müdigkeit und Kurzatmigkeit einher. Juckreiz ist häufig, insbesondere nach einer heißen Dusche/einem heißen Bad. Gesichtshyperämie und eine retinale Venenplethora können auftreten. Die unteren Extremitäten können hyperämisch, heiß und schmerzhaft sein, manchmal kommt es zu einer Ischämie der Finger (Erythromelalgie). Charakteristisch ist eine Lebervergrößerung, und 75 % der Patienten weisen zusätzlich eine Splenomegalie auf, die sehr ausgeprägt sein kann.

Thrombosen können in verschiedenen Gefäßen auftreten und zu Schlaganfällen, vorübergehenden ischämischen Attacken, tiefen Venenthrombosen, Herzinfarkten, Netzhautarterien- oder -venenverschlüssen, Milzinfarkten oder dem Budd-Chiari-Syndrom führen.

Bei 10–20 % der Patienten kommt es zu Blutungen (meist im Magen-Darm-Trakt).

Komplikationen und Konsequenzen

Komplikationen einer Hyperurikämie (z. B. Gicht, Nierensteine) treten meist in späteren Stadien der Polycythaemia vera auf. Hypermetabolismus kann leichtes Fieber und Gewichtsverlust verursachen.

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Diagnose echte Polyzythämie

PV sollte bei Patienten mit charakteristischen Symptomen (insbesondere bei Vorliegen eines Budd-Chiari-Syndroms) ausgeschlossen werden. Der erste Verdacht auf diese Erkrankung entsteht jedoch häufig, wenn bei der allgemeinen Blutuntersuchung Anomalien festgestellt werden (z. B. mit Ht > 54 % bei Männern und > 49 % bei Frauen). Die Anzahl der Neutrophilen und Thrombozyten kann erhöht sein, während die morphologische Struktur dieser Zellen gestört sein kann. Da es sich bei PV um eine Panmyelose handelt, ist die Diagnose bei einer Proliferation aller 3 peripheren Blutlinien in Kombination mit einer Splenomegalie eindeutig, wenn keine Ursachen für eine sekundäre Erythrozytose vorliegen. Es sind jedoch nicht immer alle der oben genannten Veränderungen vorhanden. Bei Vorliegen einer Myelofibrose können sich Anämie und Thrombozytopenie sowie eine massive Splenomegalie entwickeln. Im peripheren Blut finden sich Vorläufer von Leukozyten und Erythrozyten, ausgeprägte Anisozytose und Poikilozytose sowie Mikrozyten, Elliptozyten und tropfenförmige Zellen. Eine Knochenmarkuntersuchung zeigt üblicherweise eine Panmyelose, vergrößerte und aggregierte Megakaryozyten und (manchmal) Retikulinfasern. Die zytogenetische Analyse des Knochenmarks zeigt manchmal den für das myeloproliferative Syndrom charakteristischen abnormen Klon.

Da Ht den Anteil der roten Blutkörperchen pro Volumeneinheit Vollblut widerspiegelt, kann ein Anstieg des Ht-Spiegels auch durch eine Abnahme des Plasmavolumens verursacht werden (relative oder falsche Erythrozytose, auch Stresspolyzythämie oder Gaisbeck-Syndrom genannt). Als einer der ersten Tests, der hilft, zwischen echter Polyzythämie und erhöhtem Hämatokrit aufgrund von Hypovolämie zu unterscheiden, wurde die Bestimmung der Anzahl der roten Blutkörperchen vorgeschlagen. Es ist zu berücksichtigen, dass bei echter Polyzythämie auch das Plasmavolumen erhöht sein kann, insbesondere bei Vorliegen einer Splenomegalie, wodurch Ht trotz Vorliegen einer Erythrozytose falsch normal wird. Daher ist eine erhöhte Erythrozytenmasse für die Diagnose einer echten Erythrozytose notwendig. Bei der Bestimmung der Erythrozytenmasse mittels radioaktiv Chrom ( ^51Cr ) markierter Erythrozyten gilt eine Erythrozytenmasse über 36 ml/kg bei Männern (normal 28,3 ± 2,8 ml/kg) und über 32 ml/kg bei Frauen (normal 25,4 ± 2,6 ml/kg) als pathologisch. Leider werden in vielen Laboren keine Blutvolumenuntersuchungen durchgeführt.

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Diagnosekriterien für Polycythaemia vera

Erythrozytose, Fehlen einer sekundären Polyzythämie und charakteristische Veränderungen im Knochenmark (Panmyelose, vergrößerte Megakaryozyten mit Vorhandensein von Aggregaten) in Kombination mit einem der folgenden Faktoren:

• Splenomegalie.
• Plasma-Erythropoietinspiegel < 4 mIU/ml.
• Thrombozytenzahl > 400.000/µl.
• Positive endogene Kolonien.
• Neutrophilenzahl > 10.000/µl ohne Infektion.
• Klonale zytogenetische Anomalien im Knochenmark

Es ist notwendig, über die Ursachen der Erythrozytose nachzudenken (es gibt viele davon). Die häufigsten sind sekundäre Erythrozytose aufgrund von Hypoxie (HbO2-Konzentration _im arteriellen Blut < 92 %), Raucherpolyzythämie aufgrund erhöhter Carboxyhämoglobinwerte und Tumoren, die Erythropoietin und Erythropoietin-ähnliche Substanzen produzieren. Es ist notwendig, die arterielle Sauerstoffsättigung, den Serum-EPO-Spiegel und P (O2-Partialdruck, bei dem die Hämoglobinsättigung 50 % erreicht) zu bestimmen. Die AP-Studie ermöglicht die Bestimmung der Affinität von Hämoglobin zu O2 und schließt eine erhöhte Hämoglobinaffinität (erbliche Erkrankung) als Ursache der Erythrozytose aus. Es kann auch ein alternativer diagnostischer Ansatz verwendet werden – die Suche nach der Ursache der Erythrozytose vor der Bestimmung der roten Blutkörperchenmasse: Bei einem Ht-Wert von über 53 % bei Männern oder über 46 % bei Frauen liegt die Wahrscheinlichkeit einer echten Polyzythämie bei über 99 %, wenn keine Ursache für eine sekundäre Erythrozytose vorliegt. Derzeit besteht jedoch kein Konsens über die Berechtigung dieses Ansatzes.

Die Serum-EPO-Spiegel sind bei Patienten mit Polycythaemia vera in der Regel niedrig oder normal, bei hypoxieassoziierter Erythrozytose erhöht und bei tumorassoziierter Erythrozytose normal oder erhöht. Patienten mit erhöhten EPO-Spiegeln oder Mikrohämaturie sollten mittels CT untersucht werden, um Nierenerkrankungen oder andere Tumoren, die EPO sezernieren und zu einer sekundären Erythrozytose führen, zu erkennen. Im Gegensatz zum Knochenmark gesunder Personen können Knochenmarkkulturen von Patienten mit Polycythaemia vera Erythrozytenkolonien ohne Zugabe von EPO bilden (d. h. positive endogene Kolonien).

Obwohl andere Laboruntersuchungen bei Polycythaemia vera auffällige Ergebnisse liefern können, sind die meisten unnötig: Vitamin-B12-Spiegel und B12-Bindungskapazität sind oft erhöht, doch diese Tests sind nicht kosteneffektiv. Auch eine Knochenmarkbiopsie ist meist unnötig: Sie zeigt typischerweise eine Hyperplasie aller Blutzelllinien, Megakaryozyten-Cluster, verminderte Eisenspeicher (am besten durch Knochenmarkaspiration nachweisbar) und erhöhte Retikulinwerte. Hyperurikämie und Hyperurikosurie treten bei mehr als 30 % der Patienten auf. Kürzlich wurden neue diagnostische Tests vorgeschlagen: erhöhte PRV-1-Genexpression in Leukozyten und verminderte C-Mpl-Expression (Thrombopoietinrezeptor) auf Megakaryozyten und Thrombozyten.

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Behandlung echte Polyzythämie

Da die Polycythaemia vera die einzige Form der Erythrozytose ist, bei der eine myelosuppressive Therapie indiziert sein kann, ist eine genaue Diagnose sehr wichtig. Die Therapie sollte individuell angepasst werden und Alter, Geschlecht, Allgemeinzustand, klinische Manifestationen der Erkrankung und hämatologische Parameter berücksichtigen.

Aderlass. Ein Aderlass verringert das Thromboserisiko, lindert die Symptome und kann die einzige Therapiemethode sein. Der Aderlass ist die Therapie der Wahl bei Frauen im gebärfähigen Alter und Patienten unter 40 Jahren, da er keine mutagene Wirkung hat. In der Regel ist ein Hämatokritwert über 45 % bei Männern und über 42 % bei Frauen indiziert. Zu Beginn der Therapie werden jeden zweiten Tag 300–500 ml Blut exfundiert. Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit begleitenden kardialen und zerebrovaskulären Erkrankungen wird ein geringeres Exfusionsvolumen (200–300 ml zweimal wöchentlich) durchgeführt. Nachdem der Hämatokrit unter den Grenzwert gesunken ist, sollte er einmal monatlich bestimmt und bei Bedarf durch zusätzlichen Aderlass auf diesem Niveau gehalten werden. Vor geplanten chirurgischen Eingriffen sollte die Anzahl der roten Blutkörperchen durch Aderlass reduziert werden. Bei Bedarf kann das intravaskuläre Volumen durch Infusionen von Kristall- oder Kolloidlösungen aufrechterhalten werden.

Aspirin (81–100 mg oral einmal täglich) reduziert die Inzidenz thrombotischer Komplikationen. Patienten, die sich einer alleinigen Phlebotomie oder einer Phlebotomie in Kombination mit einer myelosuppressiven Therapie unterziehen, sollten Aspirin einnehmen, sofern keine Kontraindikationen vorliegen.

Myelosuppressive Therapie. Eine myelosuppressive Therapie kann bei Patienten mit Thrombozytenzahlen über 1/µl, Beschwerden aufgrund vergrößerter innerer Organe, Thrombosen trotz Ht unter 45 %, Symptomen eines Hypermetabolismus oder unkontrolliertem Juckreiz sowie bei Patienten über 60 Jahren oder Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die einen Aderlass nicht vertragen, angezeigt sein.

Radioaktiver Phosphor ( ^32P ) ist in 80–90 % der Fälle wirksam. Die Remissionsdauer beträgt zwischen 6 Monaten und mehreren Jahren. P wird gut vertragen, und bei stabilem Krankheitsverlauf kann die Anzahl der Klinikbesuche reduziert werden. Allerdings ist die P-Therapie mit einer erhöhten Inzidenz leukämischer Transformationen verbunden, und wenn sich nach der Behandlung mit Phosphor eine Leukämie entwickelt, ist diese oft resistent gegen eine Induktionschemotherapie. Daher erfordert die P-Therapie eine sorgfältige Patientenauswahl (z. B. wird sie nur bei Patienten durchgeführt, bei denen innerhalb von 5 Jahren ein hohes Sterberisiko aufgrund anderer Erkrankungen besteht).

Hydroxyharnstoff, ein Inhibitor des Enzyms Ribonukleosiddiphosphatreduktase, wird seit langem zur Myelosuppression eingesetzt; sein leukämogenes Potenzial wird weiterhin untersucht. Der Hämoglobinspiegel wird durch Aderlass auf unter 45 % gesenkt, anschließend erhalten die Patienten einmal täglich oral 20–30 mg/kg Hydroxyharnstoff. Die Patienten werden wöchentlich mit einem kompletten Blutbild überwacht. Bei Stabilisierung des Zustands wird das Intervall zwischen den Blutuntersuchungen auf 2 und dann auf 4 Wochen verlängert. Sinkt der Leukozytenspiegel auf unter 4000/µl oder die Thrombozytenzahl auf unter 100.000/µl, wird die Hydroxyharnstoff-Einnahme unterbrochen; sobald sich die Werte wieder normalisieren, wird die Einnahme mit einer um 50 % reduzierten Dosis wieder aufgenommen. Bei Patienten mit schlechter Krankheitskontrolle, die häufige Aderlässe benötigen, oder mit Thrombozytose (Thrombozytenzahl > 600.000/µl) kann die Dosis monatlich um 5 mg/kg erhöht werden. Akute Toxizität ist selten, kann aber zu Hautausschlag, gastrointestinalen Symptomen, Fieber, Nagelveränderungen und Hautgeschwüren führen, die ein Absetzen von Hydroxyharnstoff erforderlich machen können.

Interferon a2b wurde eingesetzt, wenn Hydroxyharnstoff die Blutwerte nicht kontrollieren konnte oder das Medikament schlecht vertragen wurde. Die übliche Anfangsdosis beträgt 3 Einheiten subkutan dreimal pro Woche.

Anagrelid ist ein neues Medikament, das im Vergleich zu anderen Medikamenten spezifischer auf die Proliferation von Megakaryozyten wirkt und zur Senkung der Thrombozytenzahl bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen eingesetzt wird. Die Sicherheit dieses Medikaments bei Langzeitanwendung wird derzeit untersucht, doch den verfügbaren Daten zufolge trägt es nicht zum Übergang der Erkrankung in eine akute Leukämie bei. Bei der Anwendung des Medikaments kann es zu einer Gefäßerweiterung mit Kopfschmerzen, Herzklopfen und Flüssigkeitsretention kommen. Um die angegebenen Nebenwirkungen zu minimieren, wird die Behandlung mit einer Anfangsdosis von zweimal täglich 0,5 mg begonnen und anschließend wöchentlich um 0,5 mg erhöht, bis die Thrombozytenzahl auf unter 450.000/µl sinkt oder die Dosis zweimal täglich 5 mg beträgt. Die durchschnittliche Dosis des Medikaments beträgt 2 mg/Tag.

Die meisten Alkylierungsmittel und in geringerem Maße auch radioaktiver Phosphor (die früher zur Myelosuppression eingesetzt wurden) haben eine leukämoide Wirkung und sollten vermieden werden.

Behandlung von Komplikationen der Polycythaemia vera

Bei Hyperurikämie, wenn diese von Symptomen begleitet ist oder wenn der Patient eine myelosuppressive Therapie erhält, ist Allopurinol 300 mg oral einmal täglich notwendig. Juckreiz kann durch die Einnahme von Antihistaminika gelindert werden, dies ist jedoch nicht immer der Fall; eine myelosuppressive Therapie ist häufig die wirksamste Behandlung dieser Komplikation. Cholestyramin 4 g oral dreimal täglich, Cyproheptadin 4 mg oral 3-4-mal täglich, Cimetidin 300 mg oral 4-mal täglich, Paroxetin 20-40 mg oral einmal täglich können ebenfalls zur Linderung von Juckreiz verwendet werden. Nach einem Bad sollte die Haut sanft abgetrocknet werden. Aspirin lindert die Symptome einer Erythromelalgie. Elektive chirurgische Eingriffe bei Polycythaemia vera sollten erst durchgeführt werden, wenn der Ht-Spiegel auf < 42 % gesunken ist und die Thrombozytenzahl unter 600.000/μl liegt.

Prognose

Ohne Behandlung sterben 50 % der Patienten mit Krankheitssymptomen innerhalb von 18 Monaten nach der Diagnose. Mit Behandlung beträgt die mediane Überlebenszeit mehr als 10 Jahre, und junge Patienten können mehrere Jahrzehnte überleben. Die häufigste Todesursache ist eine Thrombose, gefolgt von Komplikationen der myeloischen Metaplasie und dem Übergang der Krankheit in Leukämie.

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