Mechanismen der Bildung von Keloid- und hypertrophen Narben

Der Mangel an jeglichen Komponenten, die für die Umsetzung einer „schützenden“, physiologischen Entzündung notwendig sind, kann diesen Prozess verlängern und auf ein „unzureichendes“ Niveau bringen. Im Falle einer Sekundärinfektion, die sich vor dem Hintergrund einer verminderten Immunität, Endokrinopathien und anderer prädisponierender Faktoren zu der Verletzung hinzufügt, kommt es zur Chronizität des Entzündungsprozesses, die zur Dysregeneration des Bindegewebes der Dermis und einer unausgewogenen Ansammlung makromolekularer Bestandteile des Bindegewebes mit der Bildung von Keloiden und hypertrophen Narben führt, die oft zu einer Gruppe pathologischer Narben zusammengefasst sind. Tiefe, großflächige Verletzungen, insbesondere nach thermischen und chemischen Verbrennungen, mit teilweiser Zerstörung der Hautanhangsgebilde gehören hinsichtlich der Entstehung pathologischer Narben zu den gefährlichsten. Der Reparaturprozess bei dieser Art von Verletzung ist aufgrund des Fehlens gleichmäßiger Fragmente der Basalmembran mit basalen Keratinozyten kompliziert. Solche Verletzungen treten bei Verbrennungen Grad IIIa und IIIb auf, bei tiefer chirurgischer Dermabrasion, z. B. nach Tattooentfernung, bei Verletzungen bei Militäreinsätzen, zu Hause oder am Arbeitsplatz. In diesen Fällen verläuft die Epithelisierung langsam und hauptsächlich aufgrund der erhaltenen Epithelzellen der Haarfollikelreste sowie der Talg- und Schweißdrüsen. Darüber hinaus führen solche Verletzungen zu einer verminderten Reaktionsfähigkeit des Körpers, einer lokalen Immunität und gehen oft mit einer zusätzlichen Sekundärinfektion einher. Die normale Entzündungsreaktion entwickelt sich zu einer langwierigen alternativen Entzündung mit Vertiefung des Hautdefekts, Ansammlung von Zerfallsprodukten und freien Radikalen in der Wunde. Ähnliche Prozesse treten in der Haut bei Verletzungen auf, die tiefer liegen als die mittlere Schicht der Dermis, in der selbst Haarfollikel praktisch nicht erhalten sind. Bei großflächigen Verletzungen, die aufgrund einer zusätzlichen Sekundärinfektion und des Vorhandenseins einer großen Anzahl zerstörten Gewebes von einem langwierigen Entzündungsprozess begleitet werden, heilt die Verletzung immer sekundär. Darüber hinaus heilen solche Verletzungen oft nicht von selbst. Eine Autodermoplastik ist erforderlich. Die Heilung großer Wundflächen verläuft langsam, begleitet von der Bildung von Granulationen und einer langfristigen Entzündungsreaktion, die über eine adäquate Entzündung hinausgeht. Hypoxie und eine gestörte Mikrozirkulation infolge eines langwierigen Entzündungsprozesses führen zur Ansammlung von Hautdetritus und Entzündungsmediatoren in der Wunde. Gewebezerfallsprodukte (Autoantigene) wirken als biologische Stimulatoren der Fibrogenese und führen zu einem Ungleichgewicht in diesem System mit der Bildung einer großen Anzahl von Fibroblastenzellen, die sich durch einen hohen Stoffwechsel auszeichnen. Zusätzlich werden Perizyten zerstörter Kapillaren in Fibroblasten umgewandelt. Die Ansammlung funktionell aktiver Fibroblasten am Ort des pathologischen Prozesses bestimmt die Art weiterer Veränderungen im Narbengewebe. Aufgrund der gestörten Mikrozirkulationfrische Makrophagen dringen nicht mehr in den Entzündungsherd ein und synthetisieren aktiv Kollagenase – die Voraussetzungen für die Kollagenansammlung sind geschaffen. All dies führt zu unausgewogenem Wachstum und übermäßiger Bildung makromolekularer Bestandteile des Bindegewebes, insbesondere fibrillärem Kollagen, Fibronektin, Hyaluronsäure und sulfatierten Glykosaminoglykanen sowie einem erhöhten Gehalt an gebundenem Wasser. Zusätzlich zu einer Veränderung der Morphologie der Kollagenfasern kommt es zur Manifestation einer trifunktionellen transversalen Pyridinolin-Vernetzung darin, die charakteristisch für Kollagen Typ II des Knorpelgewebes und Kollagen Typ I des Knochengewebes und der Sehnen ist. Oxidativer Stress, der mit chronischen Entzündungen einhergeht, wird zu einem zusätzlichen lokalen Triggerfaktor, der die synthetische und proliferative Aktivität der Fibroblasten mit erhöhtem Stoffwechsel stimuliert und so eine Dysregeneration des Bindegewebes der Dermis mit Keloidbildung verursacht.

Somit provozieren und unterstützen alle oben genannten Faktoren eine unzureichende Entzündungsreaktion in der Wunde. Es kommt zu einer pathologischen Proliferation des Bindegewebes, wobei unter den Zellelementen funktionell aktive, undifferenzierte, junge Zellen der Fibroblastenreihe mit hohem Stoffwechsel sowie riesige funktionell aktive pathologische Fibroblasten mit einem hohen Syntheseniveau von atypischem Kollagen und transformierendem Wachstumsfaktor Beta vorherrschen. Bei hypertrophen und Keloidnarben überwiegt aufgrund eines Mangels an Kollagenase die Kollagenbildung gegenüber ihrem Zerfall, wodurch sich eine starke Fibrose entwickelt. Ein Mangel an Ascorbinsäure, Spurenelementen (Zink, Kupfer, Eisen, Kobalt, Kalium, Magnesium) und Sauerstoff ergänzen den ungünstigen lokalen Hintergrund und unterstützen einen langfristigen Entzündungsprozess, der die Wundheilung verschlechtert.

Neben den oben genannten pathogenetischen Momenten, die den Mechanismus der Entstehung pathologischer Narben erklären, gibt es noch unzureichend erforschte Faktoren, wie beispielsweise Autoimmunprozesse. In den letzten Jahren wurden mithilfe hochempfindlicher Festphasen-Enzymimmunoassays natürliche Autoantikörper gegen Entzündungsmediatoren und verschiedene Kollagentypen entdeckt, die auf die Beteiligung von Autoimmunprozessen am schnellen Wachstum von Narbengewebe und der Bildung pathologischer Narben hinweisen könnten.

Wenn wir die bekannten lokalen Ursachen für das Auftreten nichtphysiologischer Narben zusammenfassen, sollten wir auch auf die allgemeinen Ursachen eingehen.

Häufige Ursachen, die zur Bildung von Keloiden führen.

Funktionsstörung des endokrinen Systems. Der Funktionszustand der Nebennierenrinde ist von größter Bedeutung. Keloidnarben entstehen häufig durch Stress. Kortikosteroide sind bekanntermaßen Stresshormone. Sie hemmen die mitotische und synthetische Aktivität von Zellen und insbesondere Fibroblasten, beschleunigen aber deren Differenzierung, wodurch die Narbenbildung gehemmt und die Entzündungsreaktion in der Wunde verlängert wird. Eine Erschöpfung der Nebennierenrinde durch anhaltenden Stress führt zu einem Mangel an Kortikosteroiden, dem adrenocorticotropen Hormon der Hypophyse, einer erhöhten Fibrogenese und einer Vergrößerung des Narbenvolumens.

Schilddrüsenhormone, Mineralokortikoide, Androgene, somatotropes Hormon und Anabolika stimulieren das Bindegewebe, steigern die mitotische und proliferative Aktivität seiner Zellen, fördern die Kollagenbildung und die Bildung von Granulationsgewebe. Überschüssiges freies Testosteron im Blut wird unter dem Einfluss von Alpha-Reduktase in Dihydrotestosteron umgewandelt, das an Rezeptoren von Epithelzellen der Talgdrüsen und dermalen Fibroblasten bindet und deren proliferative, mitotische und synthetische Aktivität auslöst. Eine erhöhte Menge dieser Hormone kann als prädisponierender Faktor für das Wachstum von Keloiden dienen.

Östrogenmangel trägt zu chronischen Entzündungen bei, da er die Reparaturprozesse und die Kollagenbildung schwächt.

Reduzierung der Gesamtreaktivität

Eine verminderte allgemeine und lokale Immunität aufgrund chronischer Erkrankungen und Stress führt zu einer Verschlechterung der phagozytischen Funktion von Leukozyten und Makrophagen sowie zu einer verminderten Produktion von Immunglobulinen. Dies führt zur Ansammlung von Zerfallsprodukten, freien Radikalen und Infektionserregern im Verletzungsbereich; eine Verschlechterung der Mikrozirkulation und Hypoxie, die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung eines langwierigen Entzündungsprozesses spielen.

Störung der Regulationsfunktionen des zentralen Nervensystems.

Infolgedessen führen alle üblichen Ursachen, die zu einer anhaltenden Entzündung beitragen, zur Entwicklung ungünstiger Prozesse in der Wunde und geben den Anstoß zu einer Zunahme der Anzahl fibroblastischer Zellen, zur Entstehung unterschiedlicher Fibroblastenpopulationen mit erhöhtem Stoffwechsel sowie erhöhter synthetischer und proliferativer Aktivität und folglich zu einer verstärkten und anhaltenden Fibrogenese.

Biochemie von Keloid- und hypertrophen Narben

Die Hauptmasse einer Keloidnarbe besteht aus Kollagenfasern, die aus fibrillären Proteinen – Tropokollagenmolekülen – aufgebaut sind. Es ist bekannt, dass die Kollagensynthese in Keloiden etwa 20-mal höher ist als in normaler Haut und 8-mal höher als in hypertrophen Narben. In jungen Keloidnarben ist der Gehalt an Kollagen Typ III reduziert, in älteren Narben ist dieser Indikator derselbe wie in hypertrophen Narben. Der durchschnittliche Gehalt an Pyridin-Querverbindungen in Keloidkollagen ist 2-mal höher als in hypertrophem Narbenkollagen. In jungen hypertrophen Narben nähert sich der erhöhte Gehalt an Kollagen-Beta-Ketten innerhalb von 7 Jahren nach der Verletzung den Werten normaler Haut, in Keloidnarben wird eine solche Abnahme nicht beobachtet.

Keloidnarben enthalten 4-mal mehr Kalzium als normale Haut, eine große Menge Hyaluronsäure und Chondroitinsulfate, was als eines der Anzeichen für einen unreifen Zustand des Bindegewebes gilt. Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass Keloidnarben und das Blut von Patienten mit Keloidnarben eine erhebliche Menge des transformierenden Wachstumsfaktors TGF-beta enthalten, der aus einer Reihe von Molekülen besteht (TGF-beta 1, TGF-beta 2, TGF-beta 3), die die Zellproliferation und -differenzierung aktivieren und die Produktion der extrazellulären Matrix stimulieren.

Da Narbengewebe hauptsächlich aus Kollagenfasern besteht und der Kollagenabbau durch hochspezialisierte Enzyme, sogenannte Gewebekollagenasen, ausgelöst wird, hängt das Erscheinungsbild einer Narbe weitgehend von der Kollagenaseaktivität und dem Kollagen-Kollagenase-Verhältnis ab.

Von Fibroblasten und Makrophagen produzierte Kollagenase baut Kollagen ab, aber die entstehenden Peptide stimulieren die Synthese von neuem Kollagen in den Fibroblasten. Dadurch verändert sich das Kollagen-Kollagenase-Verhältnis zugunsten von Kollagen. Wenn in diesem Fall infolge von Mikrozirkulationsstörungen keine frischen Makrophagen mehr in den Entzündungsherd eindringen und alte die Fähigkeit verlieren, Kollagenase abzusondern, entsteht eine echte Voraussetzung für die Kollagenansammlung. Die Bildung von Bindegewebe verläuft in diesen Fällen anders als bei normalen Narben. Die Aktivität pathologischer, funktionell aktiver Fibroblasten führt zu einer übermäßigen Ansammlung makromolekularer Bestandteile des Bindegewebes, insbesondere von Kollagen, Fibronektin, Hyaluronsäure und sulfatierten Glykosaminoglykanen. Die Besonderheiten der Mikrozirkulation im entstehenden Narbengewebe tragen zur Ansammlung einer großen Menge an Wasser bei, das mit diesen Molekülen verbunden ist, was in Kombination das klinische Bild eines Keloids oder einer hypertrophen Narbe ergibt.

Hypertrophe Narben werden oft mit Keloidnarben in eine Gruppe zusammengefasst, da beide Typen durch eine übermäßige Bildung von Bindegewebe gekennzeichnet sind und als Folge von Mikrozirkulationsstörungen, Hypoxie, Sekundärinfektionen und verminderter lokaler immunologischer Reaktivität entstehen, was letztendlich zu einer anhaltenden Entzündungsreaktion und dem Übergang einer adäquaten zu einer inadäquaten physiologischen Entzündung führt. Bei einigen Patienten werden Endokrinopathien festgestellt. Das klinische und morphologische Bild dieser beiden Narbentypen weist viele Gemeinsamkeiten auf, es gibt aber auch erhebliche Unterschiede. Auch die Biochemie von hypertrophen und keloiden Narben unterscheidet sich, insbesondere im Kollagenstoffwechsel, sodass hypertrophe Narben in der Klassifizierung von Narben eine Zwischenstellung zwischen Keloid- und physiologischen Narben einnehmen.