Hereditäre Kupferintoxikation: Symptome, Diagnose, Behandlung

Eine hereditäre Kupfervergiftung (Morbus Wilson) führt zur Anreicherung von Kupfer in der Leber und anderen Organen. Es entwickeln sich Leber- oder neurologische Symptome. Die Diagnose basiert auf niedrigen Coeruloplasminwerten im Serum, hoher Kupferausscheidung im Urin und manchmal einer Leberbiopsie. Die Behandlung erfolgt durch Chelattherapie, üblicherweise mit Penicillamin.

Die hepatolentikuläre Degeneration (Morbus Wilson) ist eine fortschreitende Erkrankung des Kupferstoffwechsels, die etwa 1 von 30.000 Menschen betrifft. Betroffene sind homozygot für ein rezessives mutiertes Gen auf Chromosom 13. Heterozygote Träger, die etwa 1,1 % der Bevölkerung ausmachen, erkranken nicht.

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Pathophysiologie der hereditären Kupferintoxikation

Ab der Geburt reichert sich Kupfer in der Leber an. Der Coeruloplasminspiegel im Serum sinkt. Es kommt zu Leberfibrose und schließlich zu Leberzirrhose. Kupfer diffundiert von der Leber ins Blut und dann in andere Gewebe. Dies führt vor allem zu destruktiven Hirnschädigungen, aber auch zu Nieren- und Geschlechtsorganschäden sowie zu hämolytischer Anämie. Ein Teil des Kupfers lagert sich in der Descemet-Membran der Hornhaut ab.

Symptome einer erblichen Kupfervergiftung

Die Symptome entwickeln sich normalerweise zwischen dem 6. und 30. Lebensjahr. Bei etwa der Hälfte der Patienten, insbesondere bei Jugendlichen, ist das erste Symptom eine Hepatitis, entweder akut, chronisch aktiv oder fulminant. Eine Hepatitis kann sich jedoch jederzeit entwickeln. Bei etwa 40 % der Patienten, insbesondere bei jungen Erwachsenen, spiegeln die ersten Symptome eine Beteiligung des ZNS wider. Bewegungsstörungen sind typisch, darunter jede Kombination aus Tremor, Dystonie, Dysarthrie, Dysphagie, Chorea, Speichelfluss und Koordinationsstörungen. Sensorische Störungen werden nicht beobachtet. Manchmal sind die ersten Symptome Verhaltens- oder kognitive Anomalien. Bei 5-10 % der Patienten sind die ersten Symptome zufällig bemerkte goldene oder grünlich-goldene Kayser-Fleischer-Ringe oder -Halbmonde (aufgrund von Kupferablagerungen in der Hornhaut), Amenorrhö, wiederholte Spontanaborte oder Hämaturie.

Diagnose einer erblichen Kupfervergiftung

Bei Personen unter 40 Jahren sollte in den folgenden Fällen an Morbus Wilson (hepatolentikuläre Degeneration) gedacht werden: anderweitig ungeklärte Leber-, neurologische oder psychiatrische Erkrankungen; anderweitig ungeklärte anhaltende Erhöhung der Lebertransaminasen; Morbus Wilson bei Geschwistern, Eltern oder Cousins; fulminante Hepatitis und Coombs-negative hämolytische Anämie (siehe S. 1336).

Bei Verdacht auf Morbus Wilson sind eine Spaltlampenuntersuchung auf Kayser-Fleischer-Ringe, eine Messung des Serumkupfer- und Coeruloplasminspiegels sowie eine 24-Stunden-Überwachung der Kupferausscheidung im Urin erforderlich.

Der Serumcoeruloplasminwert (normal 20–35 mg/dl) ist bei hepatolentikulärer Degeneration meist niedrig, kann aber auch normal sein. Er kann auch fälschlicherweise niedrig sein, insbesondere bei heterozygoten Trägern. Bei niedrigem Serumcoeruloplasminwert und hoher Kupferausscheidung im Urin ist die Diagnose eindeutig. Bei unklaren Werten kann die Diagnose durch Messung der Kupferausscheidung im Urin nach Penicillamingabe (Penicillamin-Provokationstest) bestätigt werden. Wird dieser Test nicht durchgeführt, sollte eine Leberbiopsie zur Bestimmung der Kupferkonzentration in der Leber durchgeführt werden.

Niedrige Coeruloplasminwerte bedeuten in der Regel auch einen niedrigen Gesamtkupferspiegel im Serum. Der freie (ungebundene) Kupferspiegel ist jedoch in der Regel erhöht. Der freie Kupferspiegel kann berechnet werden, indem die Kupfermenge im Coeruloplasmin vom Gesamtkupferspiegel im Serum abgezogen wird, oder er kann direkt gemessen werden.

Kayser-Fleischer-Ringe werden gelegentlich bei anderen Lebererkrankungen beobachtet (z. B. Gallengangsatresie, primäre biliäre Zirrhose). Kayser-Fleischer-Ringe in Kombination mit motorischen neurologischen Anomalien oder vermindertem Coeruloplasmin sind jedoch pathognomonisch für die hepatolentikuläre Degeneration (Morbus Wilson).

Bei Morbus Wilson (hepatolentikulärer Degeneration) liegt die Kupferausscheidung im Urin (normalerweise < 30 μg/Tag) meist über 100 μg/Tag. Die orale Gabe von 500 mg Penicillamin 2- bis 4-mal täglich erhöht die Ausscheidung bei Patienten mit hepatolentikulärer Degeneration auf 1200 μg/Tag oder mehr und überschreitet bei Patienten ohne Morbus Wilson nicht 500 μg/Tag. In Grenzfällen basiert die Diagnose auf einer verminderten Einlagerung von radioaktivem Kupfer in Coeruloplasmin.

Die Kupferkonzentrationen in der Leber (normalerweise < 50 μg/g Trockenkörpergewicht) liegen bei Patienten mit Morbus Wilson üblicherweise über 250 μg/g Trockenkörpergewicht. Falsch negative Ergebnisse können jedoch aufgrund von Probenentnahmefehlern (die Kupferkonzentrationen in der Leber schwanken stark) oder einer fulminanten Hepatitis (verursacht Nekrose, wodurch große Mengen Kupfer freigesetzt werden) auftreten.

Der Harnsäurespiegel im Serum kann niedrig sein, da die Harnausscheidung erhöht ist.

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Behandlung der erblichen Kupfervergiftung

Eine kontinuierliche, lebenslange Behandlung ist unerlässlich, unabhängig davon, ob Symptome vorhanden sind oder nicht. Angesammeltes Kupfer muss mit Chelatbildnern entfernt werden. Kupferansammlungen sollten durch eine Ernährung mit wenig kupferhaltigen Lebensmitteln (z. B. Vermeidung von Rinderleber, Cashewnüssen, Augenbohnen, Gemüsesäften, Schalentieren, Pilzen und Kakao) oder durch die Behandlung mit niedrig dosierten Chelatbildnern oder oralem Zink verhindert werden.

Der Chelatbildner der Wahl ist Penicillamin. Patienten über 5 Jahren wird es in einer Dosis von 500 mg oral 2- bis 4-mal täglich auf nüchternen Magen (> 1 Stunde vor den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen) verschrieben.

Bei jüngeren Kindern wird das Medikament in einer Dosis von 50 mg/kg viermal täglich oral verabreicht. Manchmal ist die Verabreichung von Penicillamin mit einer Verschlechterung der neurologischen Symptome verbunden. Pyridoxin wird auch zusammen mit Penicillamin in einer Dosis von 25 mg einmal täglich oral verabreicht.

Trientinhydrochlorid ist ein weniger wirksames Arzneimittel als Penicillamin. Es wird sofort in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich oral verabreicht, wenn die Einnahme von Penicillamin aufgrund einer Nebenwirkung abgebrochen wird.

Die orale Gabe von 50 mg Zinkacetat zweimal täglich kann einer erneuten Kupferansammlung bei Patienten vorbeugen, die Penicillamin oder Trientin nicht vertragen oder deren neurologische Symptome durch andere Medikamente nicht gelindert werden können.

Warnung

Penicillamin oder Trientin sollten nicht zusammen mit Zink eingenommen werden, da beide Arzneimittel Zink binden und eine Verbindung bilden können, die keine therapeutische Wirkung hat.

Ammoniumtetrathiomolybdat wird derzeit auch zur Behandlung des Morbus Wilson untersucht. Es reduziert die Kupferaufnahme durch Bindung an Kupfer im Plasma und ist relativ ungiftig. Es ist besonders bei neurologischen Symptomen nützlich, da es im Gegensatz zu Penicillamin die neurologischen Symptome während der Behandlung nicht verschlimmert.

Eine Lebertransplantation kann für Patienten mit Morbus Wilson lebensrettend sein. Dabei handelt es sich um eine schwere Leberschädigung oder ein schweres Leberversagen, das nicht auf Medikamente anspricht.

Prognose und Screening der hereditären Kupferintoxikation

Die Prognose ist in der Regel gut, es sei denn, die Krankheit ist bereits zu weit fortgeschritten, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Unbehandelt verläuft Morbus Wilson tödlich und führt in der Regel vor dem 30. Lebensjahr zum Tod.

Da eine frühzeitige Behandlung am effektivsten ist, wird bei Geschwistern, Cousins oder Eltern mit Morbus Wilson ein Screening durchgeführt. Das Screening umfasst eine Spaltlampenuntersuchung, Leberfunktionstests, die Messung des Serumkupfer- und Coeruloplasminspiegels sowie der 24-Stunden-Kupferausscheidung im Urin. Bei auffälligen Ergebnissen wird eine Leberbiopsie durchgeführt, um den Kupferspiegel in der Leber zu bestimmen. Säuglinge sollten erst im Alter von einem Jahr getestet werden, da der Coeruloplasminspiegel in den ersten Lebensmonaten niedrig ist. Kinder unter sechs Jahren mit normalen Testergebnissen sollten nach fünf bis zehn Jahren erneut getestet werden. Genetische Tests sind nicht möglich.