Adjuvante Chemotherapie und Immuntherapie bei Blasenkrebs

Behandlung von Blasenkrebs (Stadien Ta, T1, Cis)

Adjuvante Chemotherapie und Immuntherapie

Obwohl die radikale TUR in der Regel eine vollständige Entfernung oberflächlicher Blasentumore ermöglicht, kommt es dennoch häufig (in 30–80 % der Fälle) zu einem Rezidiv, und bei einigen Patienten schreitet die Erkrankung fort.

Basierend auf den Ergebnissen von 24 randomisierten Studien mit 4863 Patienten mit oberflächlichen Blasentumoren entwickelte die Europäische Organisation für Blasenkrebsforschung und -behandlung 2007 eine Methode zur prospektiven Bewertung des Risikos eines Tumorrezidivs und -progresses. Die Methode basiert auf einem 6-Punkte-System zur Bewertung verschiedener Risikofaktoren: Anzahl der Tumoren, maximale Tumorgröße, Rezidivhistorie, Krankheitsstadium, Vorhandensein eines CIS und Grad der Tumordifferenzierung. Die Summe dieser Punkte bestimmt das Risiko eines Krankheitsrezidivs oder -progresses in Prozent.

System zur Berechnung von Risikofaktoren für das Wiederauftreten und Fortschreiten oberflächlicher Blasentumoren

Risikofaktor	Wiederauftreten	Progression
Anzahl der Tumoren
Der Einzige	0	0
Von 2 bis 7	3	3
28	B	3
Tumordurchmesser
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Zuvor festgestelltes Rezidiv
Primärer Rückfall	0	0
Weniger als 1 Rückfall pro Jahr	2	2
Mehr als 1 Rückfall pro Jahr	4	2
Stadium der Krankheit
Ja	0	0
T1	1	4
GUS
NEIN	0	0
Essen	1	6
Differenzierungsgrad
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Gesamtpunktzahl	0-17	0-23

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Gruppen oberflächlicher Blasentumoren nach Risikofaktoren

• Tumoren mit geringem Risiko:
  • die einzigen;
  • Das;
  • hochdifferenziert;
  • Größe <3 cm.
• Hochrisikotumoren:
  • T1;
  • schlecht differenziert;
  • mehrere;
  • hochgradig rezidivierend;
  • GUS.
• Tumoren mit mittlerem Risiko:
  • Ta-T1;
  • mäßig differenziert;
  • mehrere;
  • Größe >3 cm.

Aus den obigen Daten wird deutlich, dass bei fast allen Patienten mit oberflächlichem Krebs eine adjuvante Chemo- oder Immuntherapie nach TUR der Blase notwendig ist.

Die Ziele und hypothetischen Mechanismen der lokalen Chemo- und Immuntherapie bestehen darin, die Implantation von Krebszellen kurz nach der TUR zu verhindern, die Möglichkeit eines Wiederauftretens oder Fortschreitens der Krankheit zu verringern und restliches Tumorgewebe zu entfernen, wenn es nicht vollständig entfernt wird („Hemireektion“).

Intravesikale Chemotherapie

Es gibt zwei Schemata der intravesikalen Chemotherapie nach TUR der Blase bei oberflächlichem Krebs: eine einmalige Instillation im Frühstadium nach der Operation (innerhalb der ersten 24 Stunden) und die adjuvante Mehrfachgabe des Chemotherapeutikums.

Einmalige Instillation im Frühstadium nach der Operation

Mitomycin, Epirubicin und Doxorubicin werden mit gleichem Erfolg zur intravesikalen Chemotherapie eingesetzt. Die intravesikale Gabe von Chemotherapeutika erfolgt über einen Harnröhrenkatheter. Das Medikament wird in 30–50 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung (oder destilliertem Wasser) verdünnt und für 1–2 Stunden in die Blase injiziert. Die üblichen Dosen für Mitomycin betragen 20–40 mg, für Epirubicin 50–80 mg und für Doxorubicin 50 mg. Um eine Verdünnung des Medikaments mit dem Urin zu vermeiden, sollten Patienten die Flüssigkeitsaufnahme am Tag der Instillation stark einschränken. Für einen besseren Kontakt des Chemotherapeutikums mit der Blasenschleimhaut wird empfohlen, vor dem Wasserlassen häufig die Körperposition zu wechseln.

Bei der Anwendung von Mitomycin sollte die Möglichkeit einer allergischen Reaktion mit Rötung der Haut an Handflächen und Genitalien (bei 6 % der Patienten) berücksichtigt werden, die durch gründliches Waschen der Hände und Genitalien unmittelbar nach dem ersten Wasserlassen nach der Instillation des Arzneimittels leicht verhindert werden kann. Bei einer Extravasation des Arzneimittels treten in der Regel schwerwiegende lokale und sogar systemische Komplikationen auf. Daher ist eine frühzeitige Instillation (innerhalb von 24 Stunden nach TUR) kontraindiziert, wenn eine extra- oder intraperitoneale Perforation der Blase vermutet wird, die normalerweise bei einer aggressiven TUR der Blase auftreten kann.

Aufgrund des Risikos einer systemischen (hämatogenen) Ausbreitung sind lokale Chemotherapie und Immuntherapie auch bei Makrohämaturie kontraindiziert. Eine einmalige Instillation eines Chemotherapeutikums reduziert das Rezidivrisiko um 40-50%, weshalb es bei fast allen Patienten durchgeführt wird. Eine einmalige Gabe eines Chemotherapeutikums zu einem späteren Zeitpunkt reduziert die Wirksamkeit der Methode um das Zweifache.

Die Reduktion der Rezidivrate erfolgt innerhalb von 2 Jahren, was insbesondere bei Patienten mit geringem onkologischen Risiko von Bedeutung ist, für die eine einmalige Therapie zur wichtigsten Metaphylaxemethode geworden ist. Bei Patienten mit durchschnittlichem und insbesondere hohem onkologischen Risiko reicht eine einmalige Therapie jedoch nicht aus, und diese Patienten benötigen aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs und Fortschreitens der Erkrankung eine zusätzliche adjuvante Chemo- oder Immuntherapie.

Adjuvante Mehrfachchemotherapie

Die Behandlung von Blasenkrebs umfasst die wiederholte intravesikale Gabe derselben Chemotherapeutika. Chemotherapie reduziert zwar das Rezidivrisiko, reicht aber nicht aus, um das Tumorwachstum zu verhindern. Daten zur optimalen Dauer und Häufigkeit der intravesikalen Chemotherapie sind umstritten. Laut einer randomisierten Studie

Laut der Europäischen Organisation für die Erforschung und Behandlung von Blasenkrebs verbesserte eine monatliche Instillation über 12 Monate die Behandlungsergebnisse im Vergleich zu einer Behandlung über 6 Monate nicht, vorausgesetzt, die erste Instillation erfolgte unmittelbar nach der TUR. Anderen randomisierten Studien zufolge war die Rezidivrate bei einer einjährigen Behandlung (19 Instillationen) niedriger als bei einer dreimonatigen Behandlung (9 Instillationen) mit Epirubicin.

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Intravesikale Immuntherapie

Bei Patienten mit oberflächlichem Blasenkrebs mit hohem Rezidiv- und Progressionsrisiko ist die intravesikale Immuntherapie mit dem BCG-Impfstoff die wirksamste Metaphylaxemethode. Die Verabreichung des Impfstoffs führt zu einer ausgeprägten Immunantwort: Zytokine (Interferon y, Interleukin-2 usw.) werden im Urin und in der Blasenwand exprimiert. Stimulation zellulärer Immunfaktoren. Diese Immunantwort aktiviert zytotoxische Mechanismen, die die Grundlage für die Wirksamkeit von BCG bei der Verhinderung von Rezidiven und Fortschreiten der Krankheit bilden.

Der BCG-Impfstoff besteht aus abgeschwächten Mykobakterien. Er wurde als Impfstoff gegen Tuberkulose entwickelt, wirkt aber auch gegen Tumore. Der BCG-Impfstoff ist ein gefriergetrocknetes Pulver, das tiefgekühlt gelagert wird. Er wird von verschiedenen Herstellern hergestellt, doch alle verwenden eine Mykobakterienkultur, die am Institut Pasteur in Frankreich gewonnen wurde.

Der BCG-Impfstoff wird in 50 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung verdünnt und sofort unter der Schwerkraft der Lösung durch einen Harnröhrenkatheter in die Blase injiziert. Die adjuvante Behandlung von Blasenkrebs beginnt 2–4 Wochen nach der TUR der Blase (die für die Reepithelisierung benötigte Zeit), um das Risiko einer hämatogenen Verbreitung lebender Bakterien zu verringern. Im Falle einer traumatischen Katheterisierung wird die Instillation um mehrere Tage verschoben. Nach der Instillation sollte der Patient 2 Stunden lang nicht urinieren. Für eine vollständige Interaktion des Arzneimittels mit der Blasenschleimhaut (Drehen von einer Seite auf die andere) ist ein häufiger Wechsel der Körperposition erforderlich. Am Tag der Instillation sollten Flüssigkeitsaufnahme und Diuretika abgesetzt werden, um die Verdünnung des Arzneimittels im Urin zu verringern.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass nach dem Wasserlassen die Toilette gespült werden muss, obwohl das Risiko einer Haushaltskontamination als hypothetisch gilt. Trotz der Vorteile von BCG gegenüber einer adjuvanten Chemotherapie ist allgemein anerkannt, dass eine Immuntherapie nur für Patienten mit hohem onkologischem Risiko empfohlen wird. Dies liegt an der Wahrscheinlichkeit verschiedener, auch schwerwiegender Komplikationen (Zystitis, Fieber, Prostatitis, Orchitis, Hepatitis, Sepsis und sogar Tod). Aufgrund der Entwicklung von Komplikationen muss die adjuvante Therapie häufig abgebrochen werden. Daher ist ihre Anwendung bei Patienten mit geringem onkologischen Risiko nicht gerechtfertigt.

Die wichtigsten Indikationen für die Verschreibung des BCG-Impfstoffs:

• GUS;
• Vorhandensein von Resttumorgewebe nach TUR;
• Metaphylaxe des Tumorrezidivs bei Patienten mit hohem onkologischem Risiko.

Dem Einsatz der BCG-Impfung kommt bei Patienten mit hohem Risiko einer Krankheitsprogression eine große Bedeutung zu, da erwiesen ist, dass nur dieses Medikament das Risiko senken bzw. die Tumorprogression verzögern kann.

Absolute Kontraindikationen für die BCG-Therapie:

• Immunschwäche (zum Beispiel durch die Einnahme von Zytostatika);
• unmittelbar nach TUR;
• Makrohämaturie (Risiko einer hämatogenen Generalisierung der Infektion, Sepsis und Tod);
• traumatische Katheterisierung.

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Relative Kontraindikationen zur BCG-Therapie:

• Harnwegsinfektion;
• Lebererkrankungen, die die Anwendung von Isoniazid bei tuberkulöser Sepsis ausschließen;
• Tuberkulose -Vorgeschichte ;
• schwere Begleiterkrankungen.

Das klassische adjuvante BCG-Therapieschema wurde vor über 30 Jahren von Morales empirisch entwickelt (wöchentliche Instillation über 6 Wochen). Später stellte sich jedoch heraus, dass eine 6-wöchige Behandlung nicht ausreicht. Es gibt verschiedene Varianten dieses Schemas: von 10 Instillationen über 18 Wochen bis zu 30 Instillationen über 3 Jahre. Obwohl noch kein optimales, allgemein anerkanntes BCG-Schema entwickelt wurde, sind sich die meisten Experten einig, dass die Behandlungsdauer bei guter Verträglichkeit
mindestens ein Jahr betragen sollte (nach der ersten 6-wöchigen Behandlung werden nach 3, 6 und 12 Monaten weitere 3-wöchige Behandlungen durchgeführt).

Empfehlungen zur intravesikalen Chemotherapie oder BCG-Therapie

• Bei geringem oder mäßigem Rezidivrisiko und sehr geringem Progressionsrisiko ist eine einmalige Instillation des chemischen Präparats erforderlich.
• Bei geringem oder mäßigem Progressionsrisiko ist unabhängig vom Grad des Rückfallrisikos nach einmaliger Gabe des Chemotherapeutikums eine adjuvante intravesikale Chemotherapie (6–12 Monate) oder eine Immuntherapie (BCG für 1 Jahr) erforderlich.
• Bei hohem Progressionsrisiko ist eine intravesikale Immuntherapie (BCG für mindestens 1 Jahr) oder eine sofortige radikale Zystektomie angezeigt.
• Bei der Wahl der einen oder anderen Therapie müssen mögliche Komplikationen berücksichtigt werden.

Behandlung von Blasenkrebs (Stadien T2, T3, T4)

Behandlung von Blasenkrebs (Stadien T2, T3, T4) – systemische Chemotherapie von Blasenkrebs.

Etwa 15 % der Patienten mit Blasenkrebs haben auch regionale oder Fernmetastasen, und fast die Hälfte der Patienten entwickelt nach einer radikalen Zystektomie oder Strahlentherapie Metastasen. Ohne zusätzliche Behandlung haben diese Patienten schlechte Überlebenschancen.

Das wichtigste Chemotherapeutikum in der systemischen Chemotherapie ist Cisplatin. In Form einer Monotherapie sind die Behandlungsergebnisse jedoch denen in Kombination mit Methotrexat, Vinolastin und Doxorubicin (MVAC) deutlich unterlegen. Die Behandlung von Blasenkrebs mit MVAC geht jedoch mit schwerer Toxizität einher (die Mortalität während der Behandlung beträgt 3-4 %).

In den letzten Jahren wurde die Verwendung eines neuen Chemotherapeutikums, Gemcitabin, in Kombination mit Cisplatin vorgeschlagen, wodurch es möglich wurde, ähnliche Ergebnisse wie mit MVAC bei deutlich geringerer Toxizität zu erzielen.

Die Kombinationschemotherapie ist bei 40–70 % der Patienten teilweise oder vollständig wirksam, was als Grundlage für ihren Einsatz in Kombination mit Zystektomie oder Strahlentherapie in der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie diente.

Eine neoadjuvante Kombinationschemotherapie ist für Patienten im Stadium T2–T4a vor einer radikalen Zystektomie oder Strahlentherapie indiziert und zielt auf die Behandlung von Blasenkrebs und möglichen Mikrometastasen ab, um die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs zu verringern. Bei manchen Patienten dient sie auch dem Erhalt der Blase. Patienten vertragen sie vor der Hauptbehandlung (Zystektomie oder Bestrahlung) besser, randomisierte Studien haben jedoch ihre geringe oder fehlende Wirksamkeit gezeigt. Bei einigen Patienten (kleiner Tumor, keine Hydronephrose, papilläre Tumorstruktur, Möglichkeit der vollständigen visuellen Entfernung des Tumors durch TUR) konnte in 40 % der Fälle durch eine adjuvante Chemotherapie in Kombination mit Bestrahlung eine Zystektomie vermieden werden, für eine solche Empfehlung sind jedoch randomisierte Studien erforderlich.

Adjuvante systemische Chemotherapie

Die verschiedenen Behandlungsschemata (Standard-MVAC-Schema, dieselben Medikamente in hohen Dosen, Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin) werden derzeit in einer randomisierten Studie der Europäischen Organisation für die Erforschung und Behandlung von Blasenkrebs untersucht. Daher können wir noch keine der Optionen empfehlen.

Das MVAC-Regime bei metastasierten Erkrankungen war nur bei > 15–20 % der Patienten wirksam (Lebensverlängerung um lediglich 13 Monate). Die Ergebnisse waren bei Patienten mit Metastasen in regionalen Lymphknoten besser als bei Patienten mit Metastasen in entfernten Organen. Bei Unwirksamkeit der MVAC-Kombination erwies sich die Ersetzung des Regimes durch Gemcitabin und Paclitaxel als hochwirksam. Als Primärtherapie wurden mit einer Kombination aus Cisplatin, Gemcitabin und Paclitaxel gute Ergebnisse erzielt.

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass eine systemische Chemotherapie bei invasivem Blasenkarzinom ohne Metastasen nicht indiziert ist. Die optimale Indikation kann erst nach Abschluss randomisierter Studien festgelegt werden.

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