Chronische Hepatitis - Ursachen

Frühere akute Virushepatitis

Die häufigste Ursache einer chronischen Hepatitis ist eine akute Virushepatitis. Derzeit ist die Möglichkeit einer Chronifizierung von vier der sieben Formen der akuten Virushepatitis – B, C, D, G – bekannt.

Vergangene akute Virushepatitis B

Eine überstandene akute Virushepatitis B ist eine der häufigsten Ursachen für eine chronische Virushepatitis.

Laut WHO gibt es weltweit bis zu 300.000.000 Träger des Hepatitis-B-Virus (HBV). Forschungsdaten zufolge leben in der Republik Belarus etwa 3 Millionen Menschen, die mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert sind. Jedes Jahr infizieren sich etwa 64.000 Menschen neu.

In etwa 5–10 % der Fälle entwickelt sich aus einer akuten Virushepatitis B eine chronische Virushepatitis.

Kriterien für die Gefahr der Umwandlung einer akuten Virushepatitis B in eine chronische:

• Vorhandensein einer gleichzeitigen Delta-Infektion;
• frühere alkoholbedingte Leberschäden, Unterdrückung der Immunantwort bei Lebererkrankungen, Bluterkrankungen, diffusen Bindegewebserkrankungen, Behandlung mit Glukokortikoiden;
• schwerer Verlauf einer akuten Virushepatitis B;
• längerer Verlauf einer akuten Virushepatitis B (mehr als 3 Monate);
• früh einsetzende und anhaltende Hypergammaglobulinämie;
• Persistenz von HBsAg im Blut für mehr als 60 Tage und HBeAg für mehr als 2 Monate, Antikörper gegen HBcAg-Klasse IgM für mehr als 45 Tage;
• hohe Konzentrationen von HBV-DNA im Blut (bestimmt durch die Polymerase-Kettenreaktionsmethode);
• Vorhandensein von CIC im Blut von mehr als 10 Einheiten;
• monoton niedrige Konzentrationen von Anti-HBe ohne Tendenz zur Titererhöhung;
• anhaltende Abnahme der Anzahl der T-Lymphozyten im Blut;
• das Vorhandensein von HLA B ₁₈, B ₃₅, B ₇ (prädisponiert zu chronischer Hepatitis), B ₈ (prädisponiert zu chronischer Hepatitis);
• ein Anstieg des Gehalts an Prä-SI-Antigen im Blut und ein Anstieg des Prä-SIAg/HBsAg-Koeffizienten (dieses Kriterium ist besonders wichtig bei Patienten mit HBVe(-), d. h. die mit einem Mugan-Stamm infiziert sind, der die Fähigkeit zur Synthese von HBeAg verloren hat).

Hepatitis-D-Virusinfektion, akute Hepatitis D

Das Hepatitis-D-Virus (D-Virus, Delta-Virus) wurde 1977 von Rizzett entdeckt. Strukturell ist das D-Virus ein 35–37 nm großes Partikel, das aus einer äußeren Membran (Lipide und HBsAg) und einem inneren Teil besteht.

Der innere Teil des Hepatitis-D-Virus (HDV) besteht aus einem Genom und einem Protein, das die Synthese eines spezifischen Antigens – HDAg – kodiert. Das Genom ist eine zirkuläre, einzelsträngige RNA von sehr geringer Größe. HDAg besteht aus zwei Proteinen mit unterschiedlich langen Aminosäureketten, die die Geschwindigkeit der Genombildung regulieren. Das kleinere Protein stimuliert, das größere Protein hemmt die Genomsynthese (genomische und antigenomische Proteine).

Es gibt drei HDV-Genotypen: I, II und III. Unter dem Genotyp I gibt es zwei Subtypen: Ia und Ib. Alle Genotypen gehören zu einem Serotyp, daher sind die gegen sie gebildeten Antikörper universell.

Die Replikation des Hepatitis-D-Virus erfolgt in Gegenwart des Hepatitis-B-Virus. HDV ist in die äußere Hülle des HBV eingebettet, die aus HBsAg besteht. Laut Smedile (1994) kann sich eine HDV-Infektion jedoch auch in Abwesenheit von HBsAg entwickeln, da das Fehlen der viruseigenen Polymerase durch zelluläre (hepatozelluläre) Polymerase kompensiert wird.

Das Hepatitis-D-Virus ist im Zellkern der Leberzellen lokalisiert.

Infektionsquelle sind Patienten mit Virushepatitis B (akut oder chronisch), die gleichzeitig mit dem D-Virus infiziert sind.

Die Übertragungswege der D-Infektion sind die gleichen wie bei Hepatitis B:

• parenteral, Transfusion von Blut und Blutbestandteilen;
• sexuell;
• von der Mutter auf den Fötus.

Die letzten beiden Infektionswege sind etwas weniger wichtig als bei der HBV-Infektion.

Nachdem das D-Virus in den Körper eingedrungen ist, gelangt es in den Leberzellkern, vervollständigt sich und repliziert sich nur in der Umgebung von HBsAg.

Das D-Virus hat im Gegensatz zum Hepatitis-B-Virus eine direkte zytopathische Wirkung auf die Hepatozyten.

Diese Tatsache ist wahrscheinlich die wichtigste in der Pathogenese der chronischen Virushepatitis D. Auch direkt durch das D-Antigen verursachte Autoimmunmechanismen sind von großer Bedeutung. Da es zudem nur zusammen mit dem Hepatitis-B-Virus vorkommt, werden auch die Mechanismen der Chronifizierung der Hepatitis B in die Pathogenese einbezogen.

Bei der Kombination des D-Virus mit einer chronischen Virushepatitis B kommt es zu einer Verschlimmerung der Erkrankung und häufiger zum Übergang in eine CAT und Leberzirrhose. Bei der Kombination des D-Virus mit einer akuten Hepatitis B kommt es zu einem schweren, fulminanten Verlauf und einem schnellen Übergang in eine Leberzirrhose (HDV-Zirrhose).

Endemisch für die Delta-Infektion sind Moldawien, Turkmenistan, Usbekistan, Kasachstan, Zentral- und Südafrika, Südamerika, Südindien, der Nahe Osten und der Mittelmeerraum.

Hepatitis C-Virusinfektion, frühere virale Hepatitis C

Die Unabhängigkeit des G-Virus ist mittlerweile erwiesen; seine Rolle in der Ätiologie der akuten und insbesondere der chronischen Hepatitis wird breit diskutiert. Das Hepatitis-G-Virus wird parenteral übertragen. Es ist ein RNA-haltiges Virus. In Europa und den USA tritt eine Infektion mit dem Hepatitis-G-Virus bei Patienten mit chronischer Hepatitis B (in 10 % der Fälle), chronischer Hepatitis C (in 20 % der Fälle), alkoholischer Hepatitis (in 10 % der Fälle) und bei 20 % der Patienten mit Hämophilie auf. Eine akute Virushepatitis G kann sich in eine chronische Hepatitis G, Leberzirrhose und möglicherweise Leberkrebs verwandeln.

Alkoholmissbrauch

Alkoholmissbrauch ist eine der wichtigsten Ursachen für chronische Hepatitis. Die Pathogenese der chronischen alkoholischen Hepatitis ist wie folgt:

• direkte toxische und nekrobiotische Wirkungen von Alkohol auf die Leber;
• sehr ausgeprägte toxische Wirkung des Alkoholmetaboliten Acetaldehyd auf die Leber (er ist 30-mal giftiger als Alkohol);
• starke Aktivierung der Lipidperoxidation in der Leber unter Alkoholeinfluss, Bildung freier Radikale, die Hepatozyten und lysosomale Membranen stark schädigen, wodurch lysosomale Enzyme freigesetzt werden, die die Schädigung der Hepatozyten verschlimmern;
• die Bildung von alkoholischem Hyalin in Hepatozyten und die Entwicklung einer schädlichen immunzytotoxischen Reaktion von T-Lymphozyten als Reaktion darauf;
• Hemmung der Leberregeneration und Stimulation der Fibrosebildung;
• Die häufige Kombination von Alkoholmissbrauch und Hepatitis B- oder C-Virus verstärkt die pathogenetische Wirkung dieser Faktoren gegenseitig.

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Autoimmunreaktionen

Autoimmunreaktionen als Hauptursache einer chronischen Hepatitis werden dann erkannt, wenn keine anderen Ursachen festgestellt werden können. In der Regel liegt ein angeborener Mangel an T-Suppressorfunktion der Lymphozyten vor. In der Pathogenese der Autoimmunhepatitis ist die Bildung von Autoantikörpern gegen das leberspezifische Lipoprotein, antinukleäre Antikörper und Antikörper gegen die glatte Muskulatur von größter Bedeutung. Das Vorhandensein von HLA-B ₈, DR ₃ prädisponiert zur Entwicklung einer Autoimmunhepatitis.

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Wirkung von Hepatotropika

Einige Medikamente können chronische Hepatitis verursachen.

Hepatotropika werden üblicherweise in zwei Gruppen unterteilt:

• echte Hepatotoxine;
• idiosynkratische Hepatotoxine.

Echte Hepatotoxine wiederum werden in zwei Untergruppen unterteilt: direkt und indirekt hepatotoxisch.

Zu den Hepatotoxinen mit direkter hepatotoxischer Wirkung zählen:

• Paracetamol;
• Salicylate (bei der Einnahme von 2 g Salicylaten pro Tag kann sich bei 2/3 der Patienten eine fokale hepatozelluläre Nekrose entwickeln);
• Antimetaboliten (Methotrexat, 6-Mercaptopurin);
• hohe Dosen Tetracyclin (um Leberschäden vorzubeugen, sollte die Tagesdosis bei oraler Einnahme 2 g und bei intravenöser Verabreichung 1 g nicht überschreiten);
• Amiodaron (Cordaron).

Indirekte Hepatotoxine schädigen die Leber, indem sie Stoffwechselprozesse stören. Zu dieser Untergruppe gehören zytotoxische (Puromycin, Tetracyclin), cholestatische (anabole Steroide, Chlorpromazin, Aminazin, Chlorpropamid, Propylthiouracil, Novobiocin usw.) und Karzinogene.

In der Gruppe der idiosynkratischen Hepatotoxine werden zwei Untergruppen unterschieden. Die erste Untergruppe umfasst Arzneimittel, die aufgrund allergischer Reaktionen vom Typ der verzögerten Überempfindlichkeit Leberschäden verursachen - dies sind Fluorthan; Phenothiazin-Beruhigungsmittel; Antikonvulsiva (Diphenin, Phenacemid); Antidiabetika (Bucarban, Chlorpropamid); Antibiotika (Oxacillin).

Zur zweiten Untergruppe gehören Arzneimittel, die aufgrund toxischer Metaboliten, die bei der Biotransformation von Arzneimitteln in der Leber entstehen (Acetamifen, Isoniazid), Leberschäden verursachen.

Medikamente verursachen eine Vielzahl von Leberschäden. Sie werden wie folgt klassifiziert:

• Akute medikamenteninduzierte Leberschädigung:
  • virusähnliche (zytolytische) akute Hepatitis;
  • einfache (kanalikuläre) Cholestase;
  • cholangiolytische (hepatokanalikuläre) Hepatitis;
  • Phospholipidose.
• Chronische medikamentenbedingte Leberschäden:
  • chronische aktive Hepatitis;
  • chronische anhaltende Hepatitis;
  • chronische Cholestase;
  • Leberfibrose;
  • Zirrhose.
• Leber- und Gefäßläsionen:
  • venookklusive Krankheit (Budd-Chiari-Syndrom);
  • Peliose (mit Blut gefüllte Zysten, die mit den Lebersinusoiden kommunizieren);
  • Lebervenenthrombose.
• Tumoren:
  • fokale modulare Hyperplasie;
  • Adenom;
  • hepatozelluläres Karzinom;
  • Angiosarkom.

Eine chronische, durch Medikamente verursachte Hepatitis tritt in 9 % der Fälle von durch Medikamente verursachten Hepatopathien auf und kann anhaltend und aktiv sein.

Eine chronisch persistierende Hepatitis kann sich bei der Anwendung von Oxyphenisatin, Methyldopa (Dopegyt, Aldomet), Isoniazid, Acetylsalicylsäure, einigen Antibiotika, Sulfonamiden, oralen Kontrazeptiva sowie bei der Langzeitanwendung von Barbituraten, Carbamazepin, Phenylbutazon, Allopurinol, Diphenylhydantoin (Diphenin), Hydralazin und Diazepam entwickeln.

Eine chronisch aktive Hepatitis wurde bei langfristiger Anwendung von Methotrexat, Azathioprin und Tetracyclin beschrieben, und ihre Entwicklung kann auch auf die Anwendung der oben genannten Mittel zurückzuführen sein, die eine chronisch persistierende Hepatitis verursachen.

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Genetisch bedingte Formen der chronischen Hepatitis

Genetisch bedingte Formen der chronischen Hepatitis (bei Hämochromatose, Wilson-Konovalov-Krankheit, a2-Antitrypsin-Mangel).