Cyclosporin im Blut

Die Konzentration von Ciclosporin im Blut beträgt bei Anwendung in therapeutischen Dosen (Spitzenkonzentration) 150–400 mg/ml. Die toxische Konzentration liegt bei über 400 mg/ml.

Die Halbwertszeit von Cyclosporin beträgt 6–15 Stunden.

Cyclosporin wird häufig als wirksames Immunsuppressivum zur Unterdrückung der Graft-versus-Host-Reaktion nach Knochenmark-, Nieren-, Leber- und Herztransplantationen sowie bei der Behandlung bestimmter Autoimmunerkrankungen eingesetzt.

Cyclosporin ist ein fettlösliches Peptidantibiotikum, das die frühe Differenzierung von T-Lymphozyten stört und deren Aktivierung blockiert. Es unterdrückt die Transkription von Genen, die für die Synthese von IL-2, 3, γ-Interferon und anderen von Antigen-stimulierten T-Lymphozyten produzierten Zytokinen kodieren, blockiert jedoch nicht die Wirkung anderer Lymphokine auf T-Lymphozyten und deren Wechselwirkung mit Antigenen.

Das Medikament wird intravenös verabreicht und oral eingenommen. Bei Organtransplantationen beginnt die Behandlung 4–12 Stunden vor der Transplantation. Bei der Transplantation von rotem Knochenmark wird die Anfangsdosis Ciclosporin am Tag vor der Operation verabreicht.

Normalerweise wird die Anfangsdosis des Arzneimittels langsam intravenös (durch Tropf über 2–24 Stunden) in 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung mit einer Rate von 3–5 mg/(kg.Tag) verabreicht. Anschließend werden die intravenösen Injektionen 2 Wochen lang fortgesetzt und dann auf eine orale Erhaltungstherapie mit einer Dosis von 7,5–25 mg/kg täglich umgestellt.

Nach oraler Gabe wird Ciclosporin langsam und unvollständig resorbiert (20–50 %). Im Blut binden 20 % des Ciclosporins an Leukozyten, 40 % an Erythrozyten und 40 % befinden sich im Plasma an HDL. Aufgrund dieser Verteilung von Ciclosporin ist die Bestimmung seiner Konzentration im Blut der Bestimmung im Plasma oder Serum vorzuziehen, da sie die tatsächliche Konzentration genauer widerspiegelt. Ciclosporin wird fast vollständig in der Leber metabolisiert und über die Galle ausgeschieden. Die Halbwertszeit des Arzneimittels beträgt 6–15 Stunden. Antikonvulsiva erhöhen den Ciclosporinstoffwechsel, während Erythromycin, Ketoconazol und Kalziumkanalblocker ihn verringern. Die maximale Ciclosporinkonzentration nach oraler Gabe wird nach 1–8 Stunden (durchschnittlich nach 3,5 Stunden) beobachtet, die Konzentration nimmt nach 12–18 Stunden ab. Bei intravenöser Verabreichung wird die maximale Konzentration von Cyclosporin im Blut 15–30 Minuten nach Beendigung der Verabreichung erreicht, der Abfall erfolgt nach 12 Stunden.

Das Grundprinzip der optimalen Anwendung von Ciclosporin ist eine ausgewogene Wahl zwischen individuellen therapeutischen und toxischen Konzentrationen des Arzneimittels im Blut. Da Ciclosporin eine ausgeprägte intra- und interindividuelle Variabilität in Pharmakokinetik und Metabolismus aufweist, ist die individuelle Dosierung des Arzneimittels sehr schwierig. Zudem korreliert die eingenommene Ciclosporin-Dosis schlecht mit der Konzentration im Blut. Um die optimale therapeutische Ciclosporin-Konzentration im Blut zu erreichen, ist eine Überwachung erforderlich.

Regeln für die Blutentnahme zu Forschungszwecken. Es wird Vollblut aus Venen untersucht. 12 Stunden nach Einnahme oder Verabreichung von Ciclosporin wird Blut in ein Reagenzglas mit Ethylendiamintetraessigsäure entnommen. Bei einer Nierentransplantation sollte die therapeutische Ciclosporinkonzentration 12 Stunden nach der Einnahme im Bereich von 100–200 mg/ml liegen, bei einer Herztransplantation – 150–250 mg/ml, bei einer Lebertransplantation – 100–400 mg/ml, bei einem roten Knochenmarktransplantation – 100–300 mg/ml. Konzentrationen unter 100 mg/ml haben keine immunsuppressive Wirkung. Wenn die Ciclosporinkonzentration in den ersten Wochen nach der Transplantation jedoch unter 170 mg/ml liegt, kann das Transplantat abgestoßen werden, daher muss sie bei einem Niveau von 200 mg/ml oder mehr gehalten werden; nach 3 Monaten sinkt die Konzentration üblicherweise auf 50–75 ng/ml und wird für den Rest des Lebens des Patienten auf diesem Niveau gehalten. Die Häufigkeit der Überwachung von Cyclosporin im Blut beträgt täglich bei Lebertransplantationen und 3-mal wöchentlich bei Nieren- und Herztransplantationen.

Die häufigste Nebenwirkung von Ciclosporin ist die Nephrotoxizität, die bei 50–70 % der Nierentransplantationspatienten und bei einem Drittel der Herz- und Lebertransplantationspatienten auftritt. Ciclosporin-Nephrotoxizität kann sich in folgenden Syndromen äußern:

• verzögerter Beginn der Transplantatfunktion, der bei 10 % der Patienten ohne Ciclosporin und bei 35 % der Patienten auftritt, die Ciclosporin erhalten; dieses Problem kann durch eine Verringerung der Ciclosporin-Dosis gelöst werden;
• reversible Abnahme des SCF (kann bei Ciclosporinkonzentrationen im Blut von 200 mg/ml oder mehr auftreten und entwickelt sich immer bei Konzentrationen über 400 mg/ml); die Serumkreatininkonzentration beginnt am 3.-7. Tag nach einer Erhöhung der Ciclosporinkonzentration anzusteigen, oft vor dem Hintergrund von Oligurie, Hyperkaliämie und verminderter Nierendurchblutung, und sinkt 2-14 Tage nach einer Verringerung der Ciclosporindosis;
• hämolytisch-urämisches Syndrom;
• chronische Nephropathie mit interstitieller Fibrose, die einen irreversiblen Verlust der Nierenfunktion verursacht.

Normalerweise sind diese toxischen Effekte durch eine Verringerung der Medikamentendosis reversibel, in den meisten Fällen ist es jedoch sehr schwierig, zwischen der Nephrotoxizität von Cyclosporin und einer Transplantatabstoßung zu unterscheiden.

Eine weitere schwerwiegende, wenn auch seltenere Nebenwirkung von Ciclosporin ist die Lebertoxizität. Leberschäden treten bei 4–7 % der Transplantationspatienten auf und sind durch eine erhöhte Aktivität von ALT, AST, alkalischer Phosphatase und Gesamtbilirubinkonzentration im Blutserum gekennzeichnet. Die Manifestationen der Lebertoxizität hängen von der Ciclosporindosis ab und sind bei Dosisreduktion reversibel.

Zu den weiteren Nebenwirkungen von Cyclosporin zählen Bluthochdruck und Hypomagnesiämie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]