Wirkungsmechanismus von Hypophysen- und Hypothalamushormonen

Die hormonelle Regulation beginnt mit der Synthese und Sekretion von Hormonen in den endokrinen Drüsen. Sie sind funktionell miteinander verbunden und bilden ein Ganzes. Der Prozess der Hormonbiosynthese, der in spezialisierten Zellen stattfindet, erfolgt spontan und ist genetisch festgelegt. Die genetische Kontrolle der Biosynthese der meisten Protein-Peptid-Hormone, insbesondere der adenohypophysotropen Hormone, erfolgt meist direkt in den Polysomen der Vorläuferhormone oder auf der Ebene der Bildung der mRNA des Hormons selbst, während die Biosynthese hypothalamischer Hormone durch die Bildung von mRNA von Proteinenzymen erfolgt, die verschiedene Stadien der Hormonbildung regulieren, d. h. es findet eine extraribosomale Synthese statt. Die Bildung der Primärstruktur von Protein-Peptid-Hormonen ist das Ergebnis der direkten Translation von Nukleotidsequenzen der entsprechenden mRNA, die in den aktiven Zentren des Genoms hormonproduzierender Zellen synthetisiert wird. Die Struktur der meisten Proteinhormone oder ihrer Vorläufer wird in Polysomen nach dem allgemeinen Schema der Proteinbiosynthese gebildet. Es ist zu beachten, dass die Fähigkeit zur Synthese und Translation von mRNA dieses Hormons oder seiner Vorläufer spezifisch für den Kernapparat und die Polysomen eines bestimmten Zelltyps ist. So wird STH in kleinen Eosinophilen der Adenohypophyse, Prolaktin in großen Eosinophilen und Gonadotropine in speziellen basophilen Zellen synthetisiert. Die Biosynthese von TRH und LH-RH in Hypothalamuszellen verläuft etwas anders. Diese Peptide werden nicht in Polysomen auf der mRNA-Matrix, sondern im löslichen Teil des Zytoplasmas unter dem Einfluss der entsprechenden Synthetasesysteme gebildet.

Die direkte Translation von genetischem Material führt bei der Sekretion der meisten Polypeptidhormone häufig zur Bildung von niedrigaktiven Vorläufern – Polypeptid-Präprohormonen (Prähormonen). Die Biosynthese eines Polypeptidhormons umfasst zwei verschiedene Phasen: die ribosomale Synthese eines inaktiven Vorläufers auf der mRNA-Matrix und die posttranslationale Bildung eines aktiven Hormons. Die erste Phase findet notwendigerweise in den Zellen der Adenohypophyse statt, während die zweite auch außerhalb davon stattfinden kann.

Die posttranslationale Aktivierung hormoneller Vorläufer ist auf zwei Arten möglich: durch mehrstufigen enzymatischen Abbau von Molekülen translatierter großmolekularer Vorläufer mit einer Verringerung der Molekülgröße des aktivierten Hormons und durch nicht-enzymatische Assoziation prohormoneller Untereinheiten mit einer Vergrößerung der Molekülgröße des aktivierten Hormons.

Im ersten Fall ist die posttranslationale Aktivierung charakteristisch für AKTU, Beta-Lipotropin, und im zweiten Fall für Glykoproteinhormone, insbesondere Gonadotropine und TSH.

Die sequentielle Aktivierung von Protein-Peptid-Hormonen hat eine direkte biologische Bedeutung. Erstens begrenzt sie die hormonellen Effekte am Entstehungsort; zweitens schafft sie optimale Bedingungen für die Manifestation polyfunktionaler regulatorischer Effekte bei minimalem Einsatz von genetischem und Baumaterial und erleichtert zudem den zellulären Hormontransport.

Die Hormonsekretion erfolgt in der Regel spontan und nicht kontinuierlich und gleichmäßig, sondern impulsiv in getrennten, abgegrenzten Portionen. Dies liegt offenbar an der zyklischen Natur der Prozesse der Biosynthese, der intrazellulären Ablagerung und des Transports von Hormonen. Unter physiologischen Normalbedingungen muss der Sekretionsprozess einen bestimmten Grundspiegel von Hormonen in den zirkulierenden Flüssigkeiten bereitstellen. Dieser Prozess wird ebenso wie die Biosynthese von bestimmten Faktoren gesteuert. Die Sekretion von Hypophysenhormonen wird in erster Linie durch die entsprechenden Releasing-Hormone des Hypothalamus und den Spiegel der zirkulierenden Hormone im Blut bestimmt. Die Bildung der hypothalamischen Releasing-Hormone selbst hängt vom Einfluss adrenerger oder cholinerger Neurotransmitter sowie von der Hormonkonzentration der Zieldrüsen im Blut ab.

Biosynthese und Sekretion sind eng miteinander verbunden. Die chemische Natur des Hormons und die Besonderheiten seiner Sekretionsmechanismen bestimmen den Grad der Konjugation dieser Prozesse. So ist dieser Indikator bei der Sekretion von Steroidhormonen, die relativ frei durch Zellmembranen diffundieren, maximal. Das Ausmaß der Konjugation von Biosynthese und Sekretion von Protein-Peptid-Hormonen und Katecholaminen ist minimal. Diese Hormone werden aus zellulären Sekretionsgranula freigesetzt. Eine Zwischenposition in diesem Indikator nehmen Schilddrüsenhormone ein, deren Sekretion durch Freisetzung aus einer proteingebundenen Form erfolgt.

Daher ist hervorzuheben, dass die Synthese und Sekretion von Hormonen der Hypophyse und des Hypothalamus teilweise getrennt erfolgen.

Das wichtigste strukturelle und funktionelle Element des Sekretionsprozesses von Protein-Peptid-Hormonen sind sekretorische Granula oder Vesikel. Dies sind spezielle morphologische Gebilde von eiförmiger Form und unterschiedlicher Größe (100–600 nm), die von einer dünnen Lipoproteinmembran umgeben sind. Sekretorische Granula hormonproduzierender Zellen entstehen aus dem Golgi-Komplex. Seine Elemente umgeben das Prohormon oder Hormon und bilden allmählich Granula, die eine Reihe miteinander verbundener Funktionen im System der Prozesse erfüllen, die die Hormonsekretion bewirken. Sie können der Ort der Aktivierung von Peptid-Prohormonen sein. Die zweite Funktion der Granula ist die Speicherung von Hormonen in der Zelle bis zum Einwirken eines spezifischen sekretorischen Reizes. Die Membran der Granula begrenzt die Freisetzung von Hormonen ins Zytoplasma und schützt Hormone vor der Wirkung zytoplasmatischer Enzyme, die sie inaktivieren können. Spezielle Substanzen und Ionen in den Granula spielen eine gewisse Rolle bei den Ablagerungsmechanismen. Hierzu gehören Proteine, Nukleotide und Ionen, deren Hauptzweck darin besteht, nichtkovalente Komplexe mit Hormonen zu bilden und deren Eindringen durch die Membran zu verhindern. Sekretorische Granula haben eine weitere sehr wichtige Eigenschaft – die Fähigkeit, sich an die Peripherie der Zelle zu bewegen und die in ihnen abgelagerten Hormone zu den Plasmamembranen zu transportieren. Die Bewegung der Granula erfolgt innerhalb der Zellen unter Beteiligung von Zellorganellen – Mikrofilamenten (ihr Durchmesser beträgt 5 nm), die aus Aktinprotein aufgebaut sind, und hohlen Mikroröhren (Durchmesser 25 nm), die aus einem Komplex der kontraktilen Proteine Tubulin und Dynein bestehen. Falls es notwendig ist, sekretorische Prozesse zu blockieren, werden üblicherweise Medikamente verwendet, die Mikrofilamente zerstören oder Mikroröhren dissoziieren (Cytochalasin B, Colchicin, Vinblastin). Der intrazelluläre Transport von Granula erfordert Energiekosten und die Anwesenheit von Calciumionen. Die Membranen der Granula und Plasmamembranen kommen unter Beteiligung von Kalzium miteinander in Kontakt, und das Geheimnis wird durch die in der Zellmembran gebildeten „Poren“ in den extrazellulären Raum freigesetzt. Dieser Vorgang wird Exozytose genannt. Die entleerten Granula können sich in einigen Fällen rekonstruieren und ins Zytoplasma zurückkehren.

Auslöser der Sekretion von Protein-Peptid-Hormonen ist die vermehrte Bildung von AMP (cAMP) und der Anstieg der intrazellulären Konzentration von Calciumionen, die die Plasmamembran durchdringen und den Übergang von Hormongranula zur Zellmembran stimulieren. Die oben beschriebenen Prozesse werden sowohl intra- als auch extrazellulär reguliert. Ist die intrazelluläre Regulation und Selbstregulation der hormonproduzierenden Funktion der Hypophysen- und Hypothalamuszellen deutlich eingeschränkt, gewährleisten systemische Kontrollmechanismen die funktionelle Aktivität von Hypophyse und Hypothalamus entsprechend dem physiologischen Zustand des Körpers. Eine Verletzung regulatorischer Prozesse kann zu schwerwiegenden Funktionsstörungen der Drüsen und in der Folge des gesamten Körpers führen.

Regulatorische Einflüsse lassen sich in stimulierende und hemmende einteilen. Alle Regulationsprozesse basieren auf dem Prinzip der Rückkopplung. Die führende Rolle bei der Regulierung der hormonellen Funktionen der Hypophyse spielen die Strukturen des Zentralnervensystems und vor allem der Hypothalamus. Somit lassen sich die physiologischen Kontrollmechanismen der Hypophyse in neuronale und hormonelle unterteilen.

Bei der Betrachtung der Regulationsprozesse der Synthese und Sekretion von Hypophysenhormonen ist zunächst der Hypothalamus mit seiner Fähigkeit zur Synthese und Sekretion von Neurohormonen – Releasing-Hormonen – hervorzuheben. Wie bereits erwähnt, erfolgt die Regulation der adenohypophysären Hormone mithilfe von Releasing-Hormonen, die in bestimmten Kernen des Hypothalamus synthetisiert werden. Kleinzellige Elemente dieser hypothalamischen Strukturen verfügen über Leitungsbahnen, die mit den Gefäßen des primären Kapillarnetzes in Kontakt treten, über die die Releasing-Hormone in die adenohypophysären Zellen gelangen.

Ausgehend von dem Hypothalamus als neuroendokrinem Zentrum, d. h. als Ort der Umwandlung eines Nervenimpulses in ein spezifisches hormonelles Signal, dessen Träger Releasing-Hormone sind, untersuchen Wissenschaftler die Möglichkeit des direkten Einflusses verschiedener Mediatorsysteme auf die Prozesse der Synthese und Sekretion von Adenohypophysenhormonen. Unter Verwendung verbesserter methodischer Techniken haben Forscher beispielsweise die Rolle von Dopamin bei der Regulierung der Sekretion einer Reihe tropischer Hormone der Adenohypophyse identifiziert. In diesem Fall fungiert Dopamin nicht nur als Neurotransmitter, der die Funktion des Hypothalamus reguliert, sondern auch als Releasing-Hormon, das an der Regulierung der Funktion der Adenohypophyse beteiligt ist. Ähnliche Daten wurden in Bezug auf Noradrenalin erhalten, das an der Kontrolle der ACTH-Sekretion beteiligt ist. Die Tatsache der doppelten Kontrolle der Synthese und Sekretion von Adenohypophysiotropen Hormonen wurde nun nachgewiesen. Der Hauptanwendungspunkt verschiedener Neurotransmitter im Regulationssystem der hypothalamischen Releasing-Hormone sind die Hypothalamusstrukturen, in denen sie synthetisiert werden. Derzeit ist das Spektrum der physiologisch aktiven Substanzen, die an der Regulierung hypothalamischer Neurohormone beteiligt sind, recht breit. Dies sind klassische Neurotransmitter adrenerger und cholinerger Natur, eine Reihe von Aminosäuren, Substanzen mit morphinähnlicher Wirkung – Endorphine und Enkephaline. Diese Substanzen sind das Hauptglied zwischen dem zentralen Nervensystem und dem endokrinen System, was letztendlich ihre Einheit im Körper gewährleistet. Die funktionelle Aktivität hypothalamischer neuroendokriner Zellen kann von verschiedenen Teilen des Gehirns mithilfe von Nervenimpulsen, die über verschiedene afferente Bahnen kommen, direkt gesteuert werden.

In jüngster Zeit ist in der Neuroendokrinologie ein weiteres Problem aufgetreten: die Untersuchung der funktionellen Rolle von Releasing-Hormonen, die in anderen Strukturen des Zentralnervensystems außerhalb des Hypothalamus lokalisiert sind und nicht direkt mit der hormonellen Regulation der Adenohypophysenfunktionen zusammenhängen. Es wurde experimentell bestätigt, dass sie sowohl als Neurotransmitter als auch als Neuromodulatoren einer Reihe systemischer Prozesse angesehen werden können.

Im Hypothalamus sind Releasing-Hormone in bestimmten Bereichen oder Kernen lokalisiert. Beispielsweise ist LH-RH im vorderen und mediobasalen Hypothalamus, TRH im mittleren Hypothalamus und CRH hauptsächlich in dessen hinteren Abschnitten lokalisiert. Dies schließt eine diffuse Verteilung von Neurohormonen in der Drüse nicht aus.

Die Hauptfunktion der adenohypophysären Hormone besteht in der Aktivierung einer Reihe peripherer endokriner Drüsen (Nebennierenrinde, Schilddrüse, Gonaden). Die hypophysären tropischen Hormone ACTH, TSH, LH und FSH, STH verursachen spezifische Reaktionen. So verursacht das erste eine Proliferation (Hypertrophie und Hyperplasie) der faszikulären Zone der Nebennierenrinde und eine erhöhte Synthese von Glukokortikoiden in ihren Zellen; das zweite ist der Hauptregulator der Morphogenese des Follikelapparates der Schilddrüse, verschiedener Stadien der Synthese und Sekretion von Schilddrüsenhormonen; LH ist der Hauptstimulator des Eisprungs und der Bildung des Gelbkörpers in den Eierstöcken, des Wachstums interstitieller Zellen in den Hoden, der Synthese von Östrogenen, Gestagenen und gonadalen Androgenen; FSH beschleunigt das Wachstum der Eierstockfollikel, sensibilisiert sie für die Wirkung von LH und aktiviert auch die Spermatogenese. STH stimuliert die Sekretion von Somatomedinen durch die Leber und bestimmt das lineare Wachstum des Körpers sowie anabole Prozesse. LTH fördert die Manifestation der Wirkung von Gonadotropinen.

Es ist auch zu beachten, dass die hypophysären Tropenhormone, die als Regulatoren der Funktionen der peripheren endokrinen Drüsen fungieren, oft eine direkte Wirkung haben können. Beispielsweise erzeugt ACTH als Hauptregulator der Glukokortikoidsynthese eine Reihe von extraadrenalen Effekten, insbesondere lipolytische und melanozytenstimulierende.

Hormone hypothalamisch-hypophysären Ursprungs, d. h. Protein-Peptid-Hormone, verschwinden sehr schnell aus dem Blut. Ihre Halbwertszeit beträgt höchstens 20 Minuten und beträgt in den meisten Fällen 1–3 Minuten. Protein-Peptid-Hormone reichern sich schnell in der Leber an, wo sie unter der Einwirkung spezifischer Peptidasen intensiv abgebaut und inaktiviert werden. Dieser Prozess ist auch in anderen Geweben sowie im Blut zu beobachten. Metaboliten von Protein-Peptid-Hormonen werden offenbar hauptsächlich in Form von freien Aminosäuren, deren Salzen und kleinen Peptiden ausgeschieden. Sie werden hauptsächlich mit Urin und Galle ausgeschieden.

Hormone haben meist einen ziemlich ausgeprägten Tropismus der physiologischen Wirkung. Beispielsweise wirkt ACTH auf die Zellen der Nebennierenrinde, des Fettgewebes und des Nervengewebes; Gonadotropine - auf die Zellen der Gonaden, des Hypothalamus und einer Reihe anderer Strukturen, dh auf Organe, Gewebe, Zielzellen. Hormone der Hypophyse und des Hypothalamus haben ein breites Spektrum physiologischer Wirkungen auf Zellen unterschiedlichen Typs und auf verschiedene Stoffwechselreaktionen in denselben Zellen. Die Strukturen des Körpers werden je nach dem Grad der Abhängigkeit ihrer Funktionen von der Wirkung bestimmter Hormone in hormonabhängige und hormonsensitive unterteilt. Wenn erstere vollständig durch das Vorhandensein von Hormonen im Prozess der vollständigen Differenzierung und Funktion bedingt sind, weisen hormonsensitive Zellen auch ohne das entsprechende Hormon deutlich ihre phänotypischen Merkmale auf, deren Manifestationsgrad dadurch in einem anderen Bereich moduliert und durch das Vorhandensein spezieller Rezeptoren in der Zelle bestimmt wird.

Die Wechselwirkung von Hormonen mit den entsprechenden Rezeptorproteinen reduziert sich auf eine nicht-kovalente, reversible Bindung von Hormon- und Rezeptormolekülen, was zur Bildung spezifischer Protein-Liganden-Komplexe führt, die vielfältige hormonelle Wirkungen in der Zelle ermöglichen. Fehlt das Rezeptorprotein, ist es resistent gegen die Wirkung physiologischer Hormonkonzentrationen. Rezeptoren sind notwendige periphere Vertreter der entsprechenden endokrinen Funktion und bestimmen die anfängliche physiologische Empfindlichkeit der reagierenden Zelle gegenüber dem Hormon, d. h. die Möglichkeit und Intensität der Aufnahme, Weiterleitung und Umsetzung der Hormonsynthese in der Zelle.

Die Wirksamkeit der hormonellen Regulierung des Zellstoffwechsels wird sowohl durch die Menge des aktiven Hormons, das in die Zielzelle gelangt, als auch durch die Anzahl der Rezeptoren in der Zielzelle bestimmt.