Einsatz der Hormontherapie bei atypischer Endometriumhyperplasie

Endometriumkarzinom (EC) ist die häufigste nosologische Form unter den onkogynäkologischen Erkrankungen, und zwei Drittel der Patientinnen gehören zur ersten pathogenetischen Variante und haben präkanzeröse Veränderungen, die diesem Prozess vorausgehen – die atypische Endometriumhyperplasie (AGE). Moderne Trends in der Behandlung von Krebs und Krebsvorstufen bestehen in der Anwendung organerhaltender Methoden, und bestehende Ansätze zur Behandlung von Patientinnen mit atypischer Endometriumhyperplasie haben unterschiedliche Wirksamkeiten – von vollständiger Heilung bis hin zu Rückfall und weiterem Fortschreiten. Diese Streuung der Wirksamkeitsindikatoren hängt mit den biologischen Eigenschaften pathologischer Prozesse im Endometrium zusammen und erfordert die Suche nach neuen prognostischen Markern. Die Methylierung des ESR-Gens kann ein biologischer Marker sein, der die Aggressivität des pathologischen Prozesses im Endometrium und die Wirkung der Behandlung bestimmt. Darüber hinaus weist der Tumor in 15–40 % der Fälle von Endometriumkarzinom eine hohe genetische Instabilität auf, die durch das Ergebnis der Analyse von Mikrosatellitenmarkern – Mikrosatelliteninstabilität (MSI+) – offenbart wird. Dies bedeutet, dass Gene von DNA-Reparaturenzymen mutiert sein könnten. Es wird angenommen, dass MSI bei gutartigen Erkrankungen des Endometriums auftritt und zum Fortschreiten der Erkrankung beiträgt. Dies bedarf weiterer Untersuchungen.

Die Bestimmung der Beziehung zwischen der Wirksamkeit der Behandlung einer atypischen Endometriumhyperplasie und dem zugrunde liegenden molekularen Schaden eröffnet somit Aussichten für die Identifizierung neuer Marker zur Verbesserung der Therapieergebnisse und der Prävention von Endometriumkarzinomen.

Ziel der Studie war es, die klinische Wirksamkeit, Rezidivrate und Progression der atypischen Endometriumhyperplasie mittels Hormontherapie bei Patientinnen in Abhängigkeit vom Alter, dem Vorliegen einer MSI und der Methylierung des ESR-Gens zu untersuchen.

Insgesamt wurden 67 Patientinnen mit atypischer Endometriumhyperplasie im Alter von 35 bis 69 Jahren untersucht; das Durchschnittsalter betrug 55,7 ± 5,3 Jahre. Die Patientinnen wurden in drei Gruppen eingeteilt: Gruppe 1 – Patientinnen mit MSI (n = 15); Gruppe 2 – Patientinnen mit Methylierung des ESR-Gens (n = 22), Gruppe 3 – Patientinnen mit MSI und Methylierung des ESR-Gens (n = 10). Die Kontrollgruppe bestand aus 20 Patientinnen mit AGE ohne die untersuchten Genstörungen. Die Diagnose wurde in allen Fällen morphologisch nach diagnostischer Kürettage und/oder Hysteroskopie mit gezielter Biopsie verifiziert. Die histologische Untersuchung des Gewebes erfolgte gemäß der Standardtechnik.

Bei allen Patientinnen wurden das Vorhandensein von MSI+ und die Methylierung des ESR-Gens im Gewebe mithilfe der Polymerase-Kettenreaktion untersucht. Nachdem die DNA aus dem Gewebe (hyperplastisches Endometrium) isoliert worden war, wurde die Methylierung der Promotorregion des ESR-Gens mithilfe der Phenolmethode nachgewiesen, für die die DNA mit methylsensitiven Restriktionsenzymen behandelt wurde. Das Vorhandensein des MSI+-Genoms wurde mithilfe der Marker BAT 25 und BAT 26 festgestellt. Die Untersuchungen wurden im Virola-Labor der Medizinischen Akademie für Postgraduiertenausbildung in Charkiw durchgeführt. Alle Patientinnen unterzogen sich einer Hormontherapie gemäß dem Schema des Protokolls des ukrainischen Gesundheitsministeriums vom 31.12.2004, Nr. 676. Die Wirksamkeit der Hormontherapie wurde anhand der Häufigkeit von Beschwerden, Rückfällen und Fortschreiten der Erkrankung beurteilt. Die im Rahmen der Studie erhaltenen Daten wurden mit allgemein anerkannten Methoden der Variationsstatistik unter Verwendung des χ2-Kriteriums verarbeitet.

Die erhaltenen Daten zur klinischen Wirksamkeit der Hormontherapie bei reproduktiven und perimenopausalen Patientinnen mit atypischer Endometriumhyperplasie in Abhängigkeit vom Vorliegen von MSI+ und ESR-Genmethylierung zeigten, dass die Häufigkeit azyklischen blutigen Ausflusses vor der Behandlung prozentual etwa gleich war, unabhängig davon, ob bei den Patientinnen eine Mikrosatelliteninstabilität, eine epigenetische Störung des ESR-Gens oder beide Arten genetischer Störungen vorlagen. Nach dreimonatiger Behandlung verringerte sich die Häufigkeit azyklischen blutigen Ausflusses in der Kontrollgruppe der Patientinnen und bei Vorliegen beider Störungsarten um das 1,5-Fache, bei Frauen mit MSI+ um das 1,25-Fache und in der Gruppe mit ESR-Genmethylierung um das 1,4-Fache. Nach Beendigung der Behandlung wurde das analysierte Symptom deutlich seltener festgestellt, und der größte klinische Effekt wurde in der Kontrollgruppe der Patientinnen festgestellt (die Beschwerdehäufigkeit verringerte sich um das 6-Fache). In anderen Patientengruppen verringerte sich die Häufigkeit azyklischen blutigen Ausflusses in geringerem Maße und hing von der Art der genetischen Veränderungen ab. Der beste klinische Effekt wurde bei Patienten mit epigenetischen Störungen des ESR-Gens erzielt (die Häufigkeit der Beschwerden verringerte sich um das 3,5-fache), der schlechteste in der Gruppe der Patienten mit einer Kombination aus MSI+-Phänotyp und beeinträchtigter Expression des ESR-Gens (die Häufigkeit der Beschwerden verringerte sich um das 1,5-fache).

Vor Beginn der Behandlung war die Häufigkeit prä- und postmenstrueller Blutungen in den untersuchten Gruppen zunächst unterschiedlich: Am seltensten traten Blutungen in der Gruppe der Patientinnen mit beiden Arten genetischer Störungen auf (30 %), häufiger bei Patientinnen mit Methylierung des ESR-Gens (45 % der Fälle).

Eine Zwischenanalyse der Behandlungswirksamkeit zeigte eine deutlich positive Dynamik in allen Patientengruppen. Nach Abschluss der Therapie wurde der beste Effekt in der Kontrollgruppe und in Gruppe 2 erzielt – die Häufigkeit der Beschwerden verringerte sich um das 8- bzw. 5-Fache. Die Wirksamkeit der Behandlung bei Patienten mit Mikrosatelliteninstabilität (Gruppe 1) oder beiden Arten genetischer Störungen (Gruppe 3) war geringer (die Häufigkeit der Beschwerden verringerte sich um das Dreifache).

Die Häufigkeit von Menorrhagien vor der Behandlung variierte zwischen 33,3 % bei Patientinnen mit MSI+-Phänotyp und 50 % bei Patientinnen der Kontrollgruppe. Die Wirkung der Behandlung nach 3 Monaten war in allen Patientengruppen nachweisbar (von 1,25-mal bei MSI+-Phänotyp bis 2,5-mal in der Kontrollgruppe). Nach Abschluss der Behandlung nahm die Häufigkeit von Menorrhagien signifikant ab, die Wirksamkeitsschwankungen waren jedoch ebenfalls signifikant. Die größte Wirkung wurde in der Kontrollgruppe und bei Patientinnen der Gruppe 1 festgestellt (die Häufigkeit von Menorrhagien verringerte sich um das 10- bzw. 5-Fache).

Vor der Behandlung traten in 20–31,8 % der Fälle menstruationsbedingte Unterleibsschmerzen auf. Eine Zwischenanalyse der Behandlungswirksamkeit zeigte eine positive Dynamik bei allen Patientengruppen mit Ausnahme der Patienten mit MSI+. Gleichzeitig wurde nach 6 Monaten in allen Gruppen eine Wirksamkeit der Behandlung festgestellt: Die Häufigkeit der Beschwerden verringerte sich in der Kontrollgruppe um das Fünffache, in der Gruppe mit epigenetischer Störung des ESR-Gens um das 3,5-Fache; und bei Patienten mit MSI+ und beiden Arten genetischer Störungen verschwanden die menstruationsbedingten Unterleibsschmerzen.

Nicht menstruationsbedingte Unterleibsschmerzen traten seltener auf als menstruationsbedingte Schmerzen, und ihre Häufigkeit lag zwischen 13,3 % (Gruppe 1) und 20,0 % (Gruppe 3). Die Auswertung der Therapieergebnisse 3 Monate nach Beginn ergab bei allen Patientengruppen ein positives Ergebnis, mit Ausnahme der Patienten mit einer Kombination aus MSI+ und Methylierung des ESR-Gens. Nach Abschluss der Behandlung war die Wirksamkeit bei allen Patientengruppen festzustellen und äußerte sich im Verschwinden der nicht menstruationsbedingten Unterleibsschmerzen, mit Ausnahme der Patienten mit einer Funktionsstörung des ESR-Gens, bei denen die Häufigkeit dieses Symptoms um das Dreifache abnahm.

Die durchgeführte Analyse der klinischen Wirksamkeit der Hormontherapie bei Patientinnen im gebärfähigen Alter und in der Perimenopause mit atypischer Endometriumhyperplasie in Abhängigkeit vom Vorliegen von MSI+ und einer Funktionsstörung des ESR-Gens ermöglichte die Feststellung einer Reihe von Trends. Erstens wiesen die meisten Patientinnen aller Gruppen vor Behandlungsbeginn eine ähnliche Beschwerdehäufigkeit auf. Die Unterschiede bestanden in der Häufigkeit von Menorrhagie und, in geringerem Maße, von Unterleibsschmerzen. Diese Symptome hingen jedoch nicht von den analysierten genetischen Störungen ab. Zweitens zeigte die nach drei Monaten durchgeführte Analyse der Behandlungswirksamkeit, dass zu diesem Zeitpunkt eine klare Tendenz zur Verringerung der Häufigkeit typischer Symptome besteht. Dieser Trend hält in den folgenden Behandlungsmonaten an. Daher ist die Zwischenanalyse der Behandlungswirksamkeit ein wichtiger Therapieschritt, der durchgeführt werden muss, um die weitere Taktik zu bestimmen und zu korrigieren. Drittens war die Behandlungswirksamkeit bei Patientinnen im gebärfähigen Alter und in der Perimenopause mit atypischer Endometriumhyperplasie in den analysierten Gruppen unterschiedlich. Die größte Verringerung der Häufigkeit von Krankheitssymptomen wurde in der Kontrollgruppe der Patienten beobachtet, in den anderen Gruppen war die Wirksamkeit 1,5- bis 3-mal geringer und hing auch von der Art der genetischen Störung ab. So wurde die geringste Verringerung der Symptomhäufigkeit in der Patientengruppe mit einer Kombination aus Mikrosatelliteninstabilität des Genoms und einer Verletzung der Expression des ESR-Gens beobachtet.

Bei Patienten im gebärfähigen Alter waren die Behandlungsergebnisse unabhängig vom Vorhandensein von MSI+ und Methylierung des ESR-Gens besser.

Die Analyse der Behandlungseffizienz bei Patientinnen im gebärfähigen Alter zeigt, dass es in der Kontrollgruppe keine Rückfälle gab. Das Vorliegen einer epigenetischen Störung des ESR-Gens bei Patientinnen verschlechterte die Behandlungsergebnisse, und in 28,6 % der Fälle wurde ein Rückfall der atypischen Endometriumhyperplasie festgestellt. Die schlechtesten Ergebnisse wurden in der Gruppe der Patientinnen mit dem MSI+-Phänotyp verzeichnet, und im Fall einer Kombination aus Mikrosatelliteninstabilität des Genoms und eingeschränkter Funktion des ESR-Gens wurden bei Patientinnen etwas bessere Werte erreicht. Aufgrund der geringen Anzahl von Patientinnen mit Mikrosatelliteninstabilität des Genoms oder einer Kombination aus MSI+ und Methylierung des ESR-Gens kann man nicht von der Verlässlichkeit der erhaltenen Ergebnisse sprechen. Generell ist jedoch für Frauen dieser Altersgruppe bei der Entwicklung genetischer Störungen eine deutliche Abnahme der Wirksamkeit der Hormontherapie charakteristisch.

Perimenopausale Patientinnen reagierten schlechter auf die Behandlungsmethoden. So betrug die Rezidivrate der atypischen Endometriumhyperplasie in der Kontrollgruppe 22,2 %. Die Entwicklung genetischer Störungen bei Frauen ging mit einer signifikanten Abnahme der Wirksamkeit der Behandlung einher. Deutlich schlechtere Ergebnisse im Vergleich zur Kontrollgruppe wurden in Patientengruppen mit Mikrosatelliteninstabilität des Genoms (60,0 % der Rezidivfälle, p < 0,05) und mit einer Kombination von MSI+ mit Methylierung des ESR-Gens (66,7 % der Rezidivfälle, p < 0,01) erzielt. Bei Patientinnen mit beeinträchtigter Expression des ESR-Gens waren die Behandlungsergebnisse 2,3-mal schlechter als in der Kontrollgruppe (p > 0,05). Zu den Besonderheiten bei Frauen dieser Altersgruppe gehört nicht nur ein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit von Rückfällen einer atypischen Endometriumhyperplasie in Abhängigkeit von genetischen Faktoren, sondern auch deren signifikanter Prozentsatz – in mehr als der Hälfte der beobachteten Fälle wurden Rückfälle und eine Progression der atypischen Hyperplasie zum Endometriumkarzinom festgestellt.

Die Anzahl der Patientinnen mit atypischer Endometriumhyperplasie in den Wechseljahren in den analysierten Gruppen war gering, sodass wir nicht über die Zuverlässigkeit der Ergebnisse sprechen können. Die in dieser Alterskategorie festgestellten Trends stimmen jedoch mit den bei Patientinnen anderer Altersgruppen erzielten Ergebnissen überein. In dieser Hinsicht haben wir mehr Grund, von einem Zusammenhang zwischen der Häufigkeit von Rückfällen und genetischen Störungen zu sprechen. Insbesondere war die Häufigkeit von Rückfällen der atypischen Endometriumhyperplasie in der Kontrollgruppe am niedrigsten. Die schlechtesten Ergebnisse wurden in Patientengruppen mit dem MSI+-Phänotyp und im Fall einer Kombination von Mikrosatelliteninstabilität mit einer epigenetischen Störung des ESR-Gens erzielt. Die Behandlungsergebnisse von Patientinnen mit Methylierung des ESR-Gens waren doppelt so schlecht wie in der Kontrollgruppe.

Somit deutet die durchgeführte Analyse auf erhebliche Unterschiede in der Häufigkeit von Rückfällen und Krankheitsverläufen bei Patientinnen mit atypischer Endometriumhyperplasie hin, wobei die Behandlungsergebnisse vom Alter und dem Vorliegen einer MSI+- und/oder ESR-Genmethylierung bei der Patientin abhängen. Die besten Behandlungsergebnisse wurden bei Frauen im gebärfähigen Alter erzielt. Die Häufigkeit von Rückfällen und Krankheitsverläufen bei Patientinnen nahm mit dem Alter zu. Das Vorliegen einer Mikrosatelliteninstabilität des Genoms, einer epigenetischen Störung des ESR-Gens oder einer Kombination dieser Faktoren verringert jedoch bei Patientinnen die Wirksamkeit der Behandlung. Diese Abhängigkeit lässt sich bei Frauen aller Altersgruppen beobachten und steht in klarem Zusammenhang mit der Art der Störung. Insbesondere führt eine beeinträchtigte Expression des ESR-Gens zu einem signifikanten Anstieg der Rückfallhäufigkeit bei atypischer Endometriumhyperplasie (dreimal so hoch wie im Vergleich zur Kontrollgruppe, p < 0,01). Die Diagnose einer Mikrosatelliteninstabilität des Genoms geht bei Patienten mit einem noch stärkeren (1,4-fach im Vergleich zu Patienten mit Methylierung des ESR-Gens) Anstieg der Anzahl von Rückfällen und Krankheitsprogressionen einher. Die Kombination von MSI+ und ESR-Genmethylierung bei Patienten reduzierte die Behandlungseffizienz im Vergleich zur Gruppe von Patienten mit alleiniger Mikrosatelliteninstabilität des Genoms leicht (70,0 bzw. 66,6 % Rückfälle). Die erhaltenen Daten deuten darauf hin, dass das Vorhandensein einer genetischen Störung in Form von MSI+, ESR-Genmethylierung oder deren Kombination bei Patienten mit atypischer Endometriumhyperplasie die Effizienz der Standardhormontherapie um ein Vielfaches reduziert. Eine solche Abnahme der Behandlungseffizienz kann unserer Meinung nach auf folgenden Aspekt zurückzuführen sein. Die oben genannten genetischen Störungen beeinflussen nicht nur die Entwicklung und Effizienz der Behandlung einer atypischen Hyperplasie, sondern sind auch Faktoren bei der Progression einer Endometriumhyperplasie ohne Atypie zu einer atypischen Hyperplasie und dann zu einem Karzinom.

Die durchgeführten Untersuchungen ermöglichen es uns, die folgenden Schlussfolgerungen zu ziehen.

Das Vorhandensein einer Mikrosatelliteninstabilität des Genoms, einer Methylierung des ESR-Gens oder einer Kombination davon bei Patienten mit atypischer Endometriumhyperplasie weist keine charakteristischen klinischen Manifestationen auf.
Eine Abnahme der Häufigkeit und Schwere klinischer Manifestationen einer atypischen Endometriumhyperplasie während einer Hormontherapie kann als Hilfskriterium zur Beurteilung ihrer Wirksamkeit herangezogen werden.

Unabhängig vom Alter der Patientinnen ist die Wirksamkeit der Standardhormontherapie bei atypischer Endometriumhyperplasie deutlich reduziert, wenn bei den Patientinnen MSI+, ESR-Genmethylierung oder eine Kombination aus beidem diagnostiziert wird.

Die hohe Häufigkeit von Rückfällen und Progressionen der atypischen Endometriumhyperplasie bei der Anwendung einer Hormontherapie bei Patientinnen mit MSI+ oder einer Kombination von MSI+ mit Methylierung des ESR-Gens erfordert eine rechtzeitige Korrektur der Therapie oder den Einsatz radikalerer Behandlungsmethoden.

Prof. NA Shcherbina, MA Kartashova. Einsatz der Hormontherapie bei atypischer Endometriumhyperplasie bei Patientinnen mit Mikrosatelliteninstabilität und Methylierung des esr-Gens // International Medical Journal - Nr. 4 - 2012