Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) - Pathogenese

Bei gesunden Personen kann ein gastroösophagealer Reflux vor allem tagsüber nach den Mahlzeiten (postprandial), zwischen den Mahlzeiten (interprandial) und viel seltener nachts (in horizontaler Position) auftreten. In diesen Fällen sinkt der intraösophageale pH-Wert jedoch für höchstens 5 % der Gesamtzeit der Überwachung des pH-Werts der Speiseröhre auf unter 4,0.

Die Ergebnisse der intraösophagealen pH-Überwachung während des Tages bei gesunden Probanden zeigten, dass es nicht mehr als 50 Episoden von gastroösophagealem Reflux mit einer Gesamtdauer von nicht mehr als 1 Stunde gibt. Unter normalen Bedingungen beträgt der pH-Wert im unteren Drittel der Speiseröhre 6,0. Während des gastroösophagealen Refluxes sinkt der pH-Wert entweder auf 4,0 – wenn saurer Mageninhalt in die Speiseröhre gelangt – oder steigt auf 7,0 – wenn mit Galle und Pankreassaft vermischter Zwölffingerdarminhalt in die Speiseröhre gelangt.

Normalerweise werden folgende Schutzmechanismen aktiviert, um eine Schädigung der Schleimhaut (MM) der Speiseröhre zu verhindern:

1. Antirefluxbarrierefunktion des gastroösophagealen Übergangs und des unteren Ösophagussphinkters.
2. Reinigung der Speiseröhre (Clearance).
3. Widerstand der Speiseröhrenschleimhaut.
4. Rechtzeitige Entfernung des Mageninhalts.
5. Kontrolle der säurebildenden Funktion des Magens.

Von größter Bedeutung für die Entstehung der Refluxkrankheit sind Störungen in der Koordination der ersten drei Mechanismen.

Die häufigsten Gründe für eine Funktionsminderung der Antirefluxbarriere sind die folgenden:

1. Hernien der Speiseröhrenöffnung des Zwerchfells (mehr als 94 % der Patienten mit Refluxösophagitis haben eine Hiatushernie).
2. Erhöhte Häufigkeit spontaner Entspannungen.
3. Verminderter Druck im unteren Ösophagussphinkter.

Die Wirkung des Antirefluxmechanismus wird durch folgende Faktoren sichergestellt:

• die Länge des abdominalen Teils der Speiseröhre;
• His-Winkel (der spitze Winkel, an dem die Speiseröhre in den Magen eintritt; normalerweise beträgt sein Durchmesser je nach Konstitution des Patienten zwischen 20 und 90 Grad);
• Beine des Zwerchfells;
• Gubarev-Falte, gebildet durch die Schleimrosette der Kardia.

Das Morozov-Savvin-Ligament (Zwerchfell-Ösophagus-Ligament) spielt eine wichtige Rolle bei der Fixierung der Speiseröhre in der Speiseröhrenöffnung des Zwerchfells. Es widersteht dem Aufwärtszug des Herzabschnitts und ermöglicht Bewegungen der Speiseröhre beim Schlucken, Husten und Erbrechen. Auch das Peritoneum trägt zur Fixierung der Speiseröhre bei: Rechts wird der abdominale Abschnitt der Speiseröhre von zwei Peritonealblättern gehalten, die das hepatogastrische Ligament bilden, und dahinter von der gastropankreatischen Falte des Peritoneums. Das periegastrische Fettgewebe, die Magenblase und der linke Leberlappen tragen ebenfalls zur Fixierung der Speiseröhre bei. Eine mit zunehmendem Alter oder aus anderen Gründen auftretende Atrophie der Muskelfasern im Bereich der Speiseröhrenöffnung des Zwerchfells und vor allem des Morozov-Savvin-Bandes führt zu einer Erweiterung der Speiseröhrenöffnung des Zwerchfells, zur Bildung einer „Bruchpforte“, einer erhöhten Beweglichkeit der Speiseröhre und begünstigt die Entstehung einer Hernie der Speiseröhrenöffnung des Zwerchfells.

Eine Hernie der Speiseröhrenöffnung des Zwerchfells (HED) ist eine chronisch wiederkehrende Erkrankung, die mit der Verschiebung der abdominalen Speiseröhre, der Kardia, des oberen Magens und manchmal der Darmschlingen durch die Speiseröhrenöffnung des Zwerchfells in die Brusthöhle (hinteres Mediastinum) einhergeht. Die Erstbeschreibungen der HED stammen vom französischen Chirurgen Pare Ambroise (1579) und dem italienischen Anatomen G. Morgagni (1769). Die Häufigkeit der Erkennung einer HED variiert zwischen 3 % und 33 %, bei älteren Menschen bis zu 50 %. Hernien der Speiseröhrenöffnung des Zwerchfells machen 98 % aller Zwerchfellhernien aus. Es ist wichtig zu beachten, dass es bei 50 % der Patienten keine klinischen Manifestationen verursacht und daher nicht diagnostiziert wird.

Es gibt angeborene Hernien, deren Entstehung mit einer ungleichmäßigen Entwicklung der Muskeln und Öffnungen des Zwerchfells, einem unvollständigen Abstieg des Magens in die Bauchhöhle, einer Obliteration der Luft-Darm-Taschen, einer Schwäche des Bindegewebes in den Speiseröhren- und Aortenöffnungen des Zwerchfells verbunden ist. Die meisten Fälle von GERD bei Erwachsenen sind erworben und entstehen durch das Zusammenspiel verschiedener Faktoren, von denen die Hauptrolle der Schwäche der Bindegewebsstrukturen und der Atrophie der Muskelfasern, die die Speiseröhrenöffnung des Zwerchfells bilden, sowie einem erhöhten intraabdominalen Druck und einem Aufwärtszug der Speiseröhre bei Dyskinesien des Verdauungstrakts und Erkrankungen der Speiseröhre zukommt.

Nach H. Bellmann et al. (1972) ist GERD ein häufiges Symptom einer allgemeinen Bindegewebsschwäche (leichte Kollagenose). Es wird angenommen, dass die Pathogenese auf eine unzureichende Absorption von Ascorbinsäure und eine gestörte Kollagensynthese zurückzuführen ist. Beobachtungen, die auf häufige Kombinationen von GERD mit Hernien anderer Lokalisationen hinweisen: Leisten-, Nabel-, Linea alba-Hernien, Krampfadern der unteren Extremitäten und Divertikulose des Gastrointestinaltrakts, bestätigen diese Hypothese.

Erhöhter intraabdominaler Druck wird bei ausgeprägten Blähungen, anhaltender Verstopfung, Schwangerschaft, insbesondere wiederholtem, unkontrollierbarem Erbrechen, starkem und anhaltendem Husten (es ist bekannt, dass 50 % der Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis mit langer Krankheitsgeschichte an GERD leiden), Aszites, bei großen Tumoren in der Bauchhöhle und schwerer Fettleibigkeit beobachtet. Hernien bilden sich häufig nach schwerer körperlicher Anstrengung, insbesondere bei ungeübten Personen. Dieser Mechanismus der Hernienentwicklung wird bei jungen Menschen beobachtet. Einige Autoren messen auch Verletzungen, Bauchoperationen, insbesondere Magenresektionen, bei der Pathogenese der Hernienbildung Bedeutung bei.

Funktionsstörungen (Dyskinesien) der Speiseröhre treten häufig bei Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, chronischer Cholezystitis, chronischer Pankreatitis und anderen Erkrankungen des Verdauungssystems auf. Bei einer hypermotorischen Dyskinesie der Speiseröhre führen ihre Längskontraktionen dazu, dass die Speiseröhre nach oben gezogen wird und zur Entwicklung von GERD beiträgt. Bekannt sind die Kasten-Triade (GERD, chronische Cholezystitis, Zwölffingerdarmgeschwür) und die Saint-Triade (GERD, chronische Cholezystitis, Dickdarmdivertikulose). AL Grebenev fand bei Patienten mit GERD in 12 % der Fälle chronische Cholezystitis und Cholelithiasis und in 23 % ein Zwölffingerdarmgeschwür.

Es gibt keine einheitliche Klassifikation der GERD. Gemäß der Klassifikation basierend auf den anatomischen Merkmalen der GERD wird eine gleitende (axiale) Hernie unterschieden, die dadurch gekennzeichnet ist, dass der abdominale Teil der Speiseröhre, die Kardia und der Fundusteil des Magens durch die erweiterte Ösophagusöffnung des Zwerchfells ungehindert in die Brusthöhle eindringen und in die Bauchhöhle zurückkehren können. Und auch paraösophageal, bei dem der terminale Teil der Speiseröhre und die Kardia unter dem Zwerchfell verbleiben und ein Teil des Fundusteils des Magens in die Brusthöhle eindringt und sich neben dem thorakalen Teil der Speiseröhre befindet. Bei der gemischten Variante der GERD wird eine Kombination aus axialen und paraösophagealen Hernien beobachtet.

Basierend auf radiologischen Befunden unterscheiden IL Tager und AA Lipko (1965) je nach Größe des Prolapses (der Eventualität) des Magens in die Brusthöhle drei Grade der GERD.

Bei GERD Grad I befindet sich die abdominale Speiseröhre im Brustraum oberhalb des Zwerchfells, die Kardia auf Höhe des Zwerchfells und der Magen unter dem Zwerchfell angehoben. Eine übermäßige Verschiebung des Bauchabschnitts gilt als initiale Hernie (die vertikale Verschiebung beträgt in der Regel nicht mehr als 3–4 cm). Bei GERD Grad II liegen Vestibulum und Kardia unter dem Zwerchfell, und in der Zwerchfellöffnung sind Falten der Magenschleimhaut sichtbar. Bei GERD Grad III fällt ein Teil des Magens (Körper, Antrum) zusammen mit dem abdominalen Abschnitt der Speiseröhre und der Kardia in den Brustraum.

Nach den klinischen Klassifikationen der GERD (V.Kh. Vasilenko und AL Grebenev, 1978, BV Petrovsky und NN Kanshin, 1962) werden fixierte und nicht fixierte Hernien unterschieden. Laut NN Kanshin wird die Fixierung einer Hernie im Mediastinum nicht durch einen Adhäsionsprozess, sondern durch negativen intrathorakalen Druck verursacht. Fixierung und Größe der GERD stehen in umgekehrter Beziehung – je kleiner die Hernie, desto größer ihre Beweglichkeit und Wachstumstendenz, und umgekehrt, je größer die Hernie, desto häufiger ist sie fixiert und größenstabil. Hernien werden nach den im Bruchsack enthaltenen Organen (Ösophagus-, Herz-, Fundus-, Antrum-, subtotale und totale Magen-, Darm-, Omentum-) unterteilt, wobei eine angeborene kurze Speiseröhre (Brustmagen) unterschieden wird. Darüber hinaus gibt es eine Klassifizierung von Hernien in Abhängigkeit von den Komplikationen, die durch das Vorhandensein einer Hernie entstehen. Die erste davon ist die Refluxösophagitis. Ein Teufelskreis entsteht, wenn GERD zu einer Refluxösophagitis führt und diese aufgrund des Traktionsmechanismus zu einer Vergrößerung der Hernie sowie zu einer Verkürzung der Speiseröhre infolge des narbigen Entzündungsprozesses beiträgt.

Die Hauptrolle im Mechanismus des Kardiaverschlusses kommt dem unteren Ösophagussphinkter (LES) zu. Der LES ist eine 3–4 cm lange, glattmuskuläre Verdickung am Übergang von Speiseröhre und Herzabschnitt des Magens mit spezifischer autonomer Motorik, eigener Innervation und Blutversorgung. Diese Merkmale ermöglichen es uns, den unteren Ösophagussphinkter als eigenständiges morphofunktionelles Gebilde zu unterscheiden. Die Entspannung des unteren Ösophagussphinkters wird durch den Vagusnerv über präganglionäre cholinerge Fasern und postganglionäre nichtcholinerge und nichtadrenerge Nervenfasern stimuliert. Sympathische Impulse erhöhen den Tonus des unteren Ösophagussphinkters. Darüber hinaus werden die myogenen Eigenschaften der glatten Muskulatur des unteren Ösophagussphinkters durch verschiedene humorale Faktoren beeinflusst: Gastrin, Motilin, Histamin, Bombesin, Vasopressin, Prostaglandin F _2a, Alpha-Adrenozeptor-Agonisten, Beta-Adrenozeptor-Blocker – erhöhen den Tonus des unteren Ösophagussphinkters und Sekretin, Glucagon, Cholecystokinin, Neurotensin, gastrisches inhibitorisches Polypeptid, Progesteron, Prostaglandin, Alpha-Adrenozeptor-Blocker, Beta-Adrenozeptor-Agonisten, Dopamin – verringern den Tonus des unteren Ösophagussphinkters. Im Ruhezustand befinden sich die Muskelfasern der Speiseröhre in einem Zustand tonischer Konstriktion, daher ist die Speiseröhre unter Ruhebedingungen bei einem gesunden Menschen geschlossen, während im unteren Ösophagussphinkter ein Druck von 10 bis 30 mmHg entsteht. (abhängig von der Atemphase). Der minimale Druck des unteren Ösophagussphinkters wird nach dem Essen bestimmt, der maximale nachts. Beim Schlucken nimmt der Tonus der Muskeln des unteren Ösophagussphinkters ab und nach dem Durchgang der Nahrung in den Magen schließt sich das Lumen des unteren Teils der Speiseröhre. Bei GERD liegt eine Hypotonie oder sogar Atonie des unteren Ösophagussphinkters vor, der Druck im unteren Ösophagussphinkter erreicht selten 10 mmHg.

Die pathophysiologischen Mechanismen der spontanen (oder vorübergehenden) Erschlaffung des unteren Ösophagussphinkters sind noch nicht vollständig verstanden. Sie kann auf eine Störung des cholinergen Effekts oder eine verstärkte Hemmwirkung von Stickoxid zurückzuführen sein. Normalerweise dauert die Erschlaffung des unteren Ösophagussphinkters 5–30 Sekunden. Die meisten Patienten mit GERD erleben wiederholte Episoden spontaner Erschlaffung des unteren Ösophagussphinkters, die nicht ausreichend kontrolliert werden können. Vorübergehende Erschlaffungen des unteren Ösophagussphinkters können eine Reaktion auf unvollständiges Schlucken und Blähungen sein, sodass Refluxepisoden häufig nach Mahlzeiten auftreten.

Erschlaffungen des unteren Ösophagussphinkters können mit Schluckbeschwerden einhergehen, was bei 5–10 % der Refluxepisoden auftritt, deren Ursache eine beeinträchtigte Ösophagussphinkter ist. Es ist zu beachten, dass moderne Prokinetika die Anzahl der Erschlaffungen des unteren Ösophagussphinkters nicht ausreichend reduzieren. Zukünftig gilt es, die Regulationsmechanismen des unteren Ösophagussphinkters zu entschlüsseln und neue Prokinetika in die klinische Praxis einzuführen.

Ursachen, die zu einer erhöhten Häufigkeit von Episoden spontaner Entspannung (Erschlaffung) des unteren Ösophagussphinkters führen:

• Störung der Peristaltik der Speiseröhre (Ösophagusdyskinesie), die zu einer Glättung des Ösophagus-Gastralwinkels und einer Druckminderung im unteren Teil der Speiseröhre im Brustbereich führt. Dies wird oft durch den neurotischen Zustand des Patienten oder Erkrankungen wie systemische Sklerodermie, Zwerchfellhernie begünstigt;
• hastiges, schnelles und reichliches Essen, bei dem eine große Menge Luft geschluckt wird, was zu einem Anstieg des Mageninnendrucks, einer Entspannung des unteren Ösophagussphinkters (Überwindung seines Widerstands) und einem Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre führt;
• Veterismus;
• Magengeschwüre (insbesondere mit Ulkuslokalisation im Zwölffingerdarm), wobei bei der Hälfte der Patienten ein gastroösophagealer Reflux beobachtet wird;
• Duodenostase jeglicher Ätiologie;
• übermäßiger Verzehr von fettem Fleisch, feuerfesten Fetten (Schmalz), Mehlprodukten (Nudeln, Fadennudeln, Gebäck, Brot), scharfen Gewürzen, frittierten Lebensmitteln (diese Arten von Lebensmitteln tragen zu einer längeren Verweildauer der Nahrung im Magen und einem erhöhten intraabdominalen Druck bei).

Die oben genannten Faktoren verursachen den Rückfluss von Magen- oder Zwölffingerdarm-Refluxat, das aggressive Faktoren enthält – Salzsäure, Pepsin, Gallensäuren, was zu Schäden an der Speiseröhrenschleimhaut führt. Solche Schäden entstehen bei ausreichend langem Kontakt des Refluxats (mehr als 1 Stunde pro Tag) mit der Speiseröhrenschleimhaut sowie bei unzureichender Funktion der Schutzmechanismen.

Der zweite Faktor in der Pathogenese von GERD ist eine Abnahme der Clearance der Speiseröhre. Dieser Faktor besteht aus einem chemischen Faktor – einer Abnahme des Kohlenwasserstoffgehalts im Speichel und einer Abnahme der Speichelproduktion als solchem – und einem volumetrischen Faktor – einer Hemmung der sekundären Peristaltik und einer Abnahme des Tonus der Wand der thorakalen Speiseröhre.

Die Speiseröhre wird ständig durch Speichelschlucken, Essen und Trinken, Sekrete der Drüsen der Submukosa der Speiseröhre und die Schwerkraft gereinigt. Bei GERD kommt es zu einem langen Kontakt (Exposition) aggressiver Faktoren des Mageninhalts mit der Schleimhaut der Speiseröhre, einer Abnahme der Aktivität der Speiseröhrenclearance und einer Verlängerung ihrer Zeit (normalerweise beträgt sie durchschnittlich 400 Sekunden, bei gastroösophagealer Refluxkrankheit 600–800 Sekunden, d. h. sie ist fast doppelt so lang). Dies geschieht als Folge einer Motilitätsstörung der Speiseröhre (Ösophagusdyskinesie, systemische Sklerodermie und andere Erkrankungen) und einer Funktionsstörung der Speicheldrüsen (Menge und Zusammensetzung des Speichels werden bei gesunden Menschen durch den ösophagosalivären Reflex reguliert, der bei älteren Menschen und bei Ösophagitis beeinträchtigt ist). Zu einer unzureichenden Speichelbildung kann es bei organischen und funktionellen Erkrankungen des Zentralnervensystems, endokrinen Erkrankungen (Diabetes mellitus, toxischer Kropf, Hypothyreose), Sklerodermie, Sjögren-Syndrom, Erkrankungen der Speicheldrüsen, bei der Strahlentherapie von Tumoren im Kopf-Hals-Bereich sowie bei der Behandlung mit Anticholinergika kommen.

Die Widerstandsfähigkeit der Speiseröhrenschleimhaut wird durch ein Abwehrsystem bestimmt, das aus drei Hauptteilen besteht:

• präepithelialer Schutz (Speicheldrüsen, Drüsen der Submukosa der Speiseröhre), einschließlich Mucin, Nicht-Mucin-Proteine, Bicarbonate, Prostaglandin E2 _, epidermaler Wachstumsfaktor;
• Epithelschutz – normale Regeneration der Speiseröhrenschleimhaut, die in strukturelle (Zellmembranen, interzelluläre Verbindungskomplexe) und funktionelle (epitheliale Transporte von Na ⁺ /H ⁺, Na ⁺ -abhängige Transporte von CI- /HCO3; intrazelluläre und extrazelluläre Puffersysteme; Zellproliferation und -differenzierung) unterteilt werden kann;
• Postepithelialer Schutz (normaler Blutfluss und normaler Säure-Basen-Haushalt des Gewebes).

Auf dieser Grundlage lässt sich feststellen, dass GERD auftritt, wenn ein Ungleichgewicht zwischen den aggressiven Faktoren des Mageninhalts und den Schutzfaktoren besteht, wobei die aggressiven Faktoren deutlich überwiegen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]