Gedächtnis: Neurochemische Mechanismen des Gedächtnisses

Obwohl die molekularen Mechanismen der Funktionsweise einer einzelnen Nervenzelle in vielen ihrer Erscheinungsformen untersucht und die Prinzipien der Organisation interneuronaler Verbindungen formuliert wurden, ist immer noch unklar, wie die molekularen Eigenschaften von Neuronen die Speicherung, Wiedergabe und Analyse von Informationen – das Gedächtnis – gewährleisten.

Die Tatsache, dass erworbenes Wissen (wie moralische Prinzipien) nicht vererbt wird und neue Generationen es neu erlernen müssen, lässt uns annehmen, dass Lernen ein Prozess der Schaffung neuer interneuronaler Verbindungen ist und die Speicherung von Informationen durch die Fähigkeit des Gehirns gewährleistet wird, diese Verbindungen bei Bedarf zu reproduzieren (zu aktivieren). Die moderne Neurochemie ist jedoch noch nicht in der Lage, eine konsistente Theorie zu präsentieren, die beschreibt, wie die Analyse von Faktoren der Außenwelt im lebenden Gehirn erfolgt. Wir können lediglich die Probleme skizzieren, an denen Wissenschaftler in verschiedenen Bereichen der Neurobiologie intensiv arbeiten.

Fast alle Tierarten sind in der Lage, Veränderungen der äußeren Umgebung bis zu einem gewissen Grad zu analysieren und angemessen darauf zu reagieren. Gleichzeitig unterscheidet sich die wiederholte Reaktion des Organismus auf äußere Einflüsse oft von der ersten Begegnung. Diese Beobachtung zeigt, dass lebende Systeme lernfähig sind. Sie verfügen über ein Gedächtnis, das die persönlichen Erfahrungen des Tieres bewahrt, die Verhaltensreaktionen prägen und sich von den Erfahrungen anderer Individuen unterscheiden können.

Das biologische Gedächtnis ist vielfältig. Es ist nicht nur Gehirnzellen eigen. Das Gedächtnis des Immunsystems speichert beispielsweise Informationen über ein fremdes Antigen, das einmal in den Körper eingedrungen ist, für lange Zeit (oft ein Leben lang). Bei erneuter Begegnung löst das Immunsystem eine Reaktion zur Bildung von Antikörpern aus, wodurch die Infektion schnell und effektiv bekämpft werden kann. Das Immunsystem „weiß“ jedoch, wie es auf einen bekannten Faktor reagieren soll, und muss bei der Begegnung mit einem unbekannten Erreger eine neue Verhaltensstrategie entwickeln. Im Gegensatz zum Immunsystem kann das Nervensystem lernen, basierend auf „Lebenserfahrung“, eine Verhaltensstrategie für neue Situationen zu entwickeln, die es ihm ermöglicht, eine wirksame Reaktion auf einen unbekannten Reiz zu entwickeln.

Die wichtigsten Fragen, die bei der Untersuchung der molekularen Mechanismen des Gedächtnisses beantwortet werden müssen, sind die folgenden: Welche Stoffwechselveränderungen treten in Neuronen auf, wenn sie auf einen externen Reiz treffen, wodurch die empfangenen Informationen für einen bestimmten (manchmal langen) Zeitraum gespeichert werden können? In welcher Form werden die empfangenen Informationen gespeichert? Wie werden sie analysiert?

Während des aktiven Lernprozesses in jungen Jahren kommt es zu Veränderungen in der Struktur der Neuronen, der Dichte der synaptischen Kontakte und dem Verhältnis von Glia- und Nervenzellen. Es ist schwierig, zwischen dem Reifungsprozess des Gehirns und strukturellen Veränderungen, die molekulare Träger des Gedächtnisses sind, zu unterscheiden. Es ist jedoch klar, dass für die volle Entwicklung der Intelligenz die Lösung von Problemen der äußeren Umgebung notwendig ist (man denke an das Mowgli-Phänomen oder die Anpassungsprobleme von in Gefangenschaft aufgezogenen Tieren an das Leben in der Natur).

Im letzten Viertel des 20. Jahrhunderts wurden Versuche unternommen, die morphologischen Merkmale von A. Einsteins Gehirn detailliert zu untersuchen. Das Ergebnis war jedoch eher enttäuschend – es wurden keine Merkmale festgestellt, die es vom durchschnittlichen Gehirn eines modernen Menschen unterscheiden. Die einzige Ausnahme war ein geringfügiger (unbedeutender) Überschuss des Verhältnisses von Glia- und Nervenzellen. Bedeutet dies, dass molekulare Gedächtnisprozesse keine sichtbaren Spuren in Nervenzellen hinterlassen?

Andererseits ist seit langem bekannt, dass Hemmer der DNA-Synthese das Gedächtnis nicht beeinträchtigen, während Hemmer der Transkription und Translation die Gedächtnisprozesse verschlechtern. Bedeutet das, dass bestimmte Proteine in Gehirnneuronen Gedächtnisträger sind?

Die Organisation des Gehirns ist so, dass die Hauptfunktionen, die mit der Wahrnehmung externer Signale und Reaktionen darauf (z. B. mit einer motorischen Reaktion) verbunden sind, in bestimmten Teilen der Großhirnrinde lokalisiert sind. Dann sollte die Entwicklung erworbener Reaktionen (bedingter Reflexe) eine „Schließung von Verbindungen“ zwischen den entsprechenden Zentren der Großhirnrinde darstellen. Eine experimentelle Schädigung dieses Zentrums sollte die Erinnerung an diesen Reflex zerstören.

Die experimentelle Neurophysiologie hat jedoch zahlreiche Belege dafür geliefert, dass die Erinnerung an erworbene Fähigkeiten über verschiedene Hirnareale verteilt ist und sich nicht nur auf den für die jeweilige Funktion zuständigen Bereich konzentriert. Experimente mit partiellen Hirnschädigungen bei Ratten, die darauf trainiert wurden, durch ein Labyrinth zu navigieren, haben gezeigt, dass die zur Wiederherstellung der geschädigten Fähigkeit benötigte Zeit proportional zum Ausmaß der Schädigung ist und nicht von der Lokalisation abhängt.

Wahrscheinlich beinhaltet die Verhaltensentwicklung im Labyrinth die Analyse einer ganzen Reihe von Faktoren (olfaktorisch, gustatorisch, visuell), und die dafür verantwortlichen Hirnareale können in verschiedenen Hirnarealen lokalisiert sein. Obwohl also für jede Komponente der Verhaltensreaktion ein bestimmter Hirnareal verantwortlich ist, entsteht die Gesamtreaktion durch deren Interaktion. Dennoch wurden Hirnareale entdeckt, deren Funktion direkt mit Gedächtnisprozessen zusammenhängt. Dies sind der Hippocampus und die Amygdala sowie die Kerne der Mittellinie des Thalamus.

Neurobiologen bezeichnen die Gesamtheit der Veränderungen im Zentralnervensystem, die mit der Aufzeichnung von Informationen (Bild, Verhalten usw.) verbunden sind, als Engramm. Moderne Vorstellungen über die molekularen Mechanismen des Gedächtnisses zeigen, dass die Beteiligung einzelner Gehirnstrukturen am Prozess des Speicherns und der Speicherung von Informationen nicht in der Speicherung spezifischer Engramme besteht, sondern in der Regulierung der Entstehung und Funktion neuronaler Netzwerke, die Informationen einprägen, aufzeichnen und reproduzieren.

Im Allgemeinen deuten die im Rahmen der Untersuchung von Verhaltensreflexen und elektrischer Aktivität des Gehirns gesammelten Daten darauf hin, dass sowohl Verhaltens- als auch emotionale Manifestationen des Lebens nicht in einer bestimmten Gruppe von Neuronen im Gehirn lokalisiert sind, sondern sich in Veränderungen der Interaktionen einer großen Anzahl von Nervenzellen äußern, was die Funktionsweise des gesamten Gehirns als integrales System widerspiegelt.

Die Begriffe Kurzzeitgedächtnis und Langzeitgedächtnis werden häufig verwendet, um den Prozess des Einprägens neuer Informationen über einen längeren Zeitraum zu beschreiben. Im Kurzzeitgedächtnis können Informationen für Sekundenbruchteile bis hin zu mehreren zehn Minuten gespeichert werden, während sie im Langzeitgedächtnis manchmal ein Leben lang gespeichert bleiben. Um den ersten Gedächtnistyp in den zweiten umzuwandeln, ist der sogenannte Konsolidierungsprozess notwendig. Manchmal wird er als separate Stufe des Zwischengedächtnisses bezeichnet. All diese Begriffe, die wahrscheinlich offensichtliche Prozesse widerspiegeln, wurden jedoch noch nicht mit realen biochemischen Daten gefüllt.

Gedächtnistypen und ihre Modulation (basierend auf: Ashmarin, 1999)

Arten von Speicher	Inhibitoren, Effekte
Kurzzeitgedächtnis	Elektroschock, Anticholinergika (Atropin, Scopolamin), Galanin, US1 (Injektion in bestimmte Teile des Gehirns)
Zwischenspeicher (Konsolidierung)	Inhibitoren des Energiestoffwechsels, Ouabain, Hypoxie, Inhibitoren der RNA- und Proteinsynthese (Anisomycin, Cycloheximid, Puromycin, Actinomycin O, RNase), Antikörper gegen neurospezifische Proteine (Vasopressin, Protein B-100), 2-Amino-5-phosphornovaleriansäure (6-ARU)
Langzeitgedächtnis (lebenslanges Gedächtnis)	Inhibitoren, die es irreversibel stören, sind unbekannt. Teilweise unterdrückt durch Atropin, Diisopropylfluorphosphat, Scopolamin

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Kurzzeitgedächtnis

Das Kurzzeitgedächtnis, das Informationen aus verschiedenen Sinnesorganen analysiert und verarbeitet, wird unter Beteiligung synaptischer Kontakte realisiert. Dies liegt auf der Hand, da die Dauer dieser Prozesse nicht mit der Zeit der Synthese neuer Makromoleküle übereinstimmt. Dies wird durch die Möglichkeit der Hemmung des Kurzzeitgedächtnisses durch synaptische Inhibitoren und seine Unempfindlichkeit gegenüber Inhibitoren der Protein- und RNA-Synthese bestätigt.

Der Konsolidierungsprozess dauert länger und findet nicht in einem genau definierten Intervall statt (von einigen Minuten bis zu mehreren Tagen). Wahrscheinlich wird die Dauer dieses Zeitraums sowohl von der Qualität der Informationen als auch vom Zustand des Gehirns beeinflusst. Informationen, die das Gehirn als unwichtig erachtet, unterliegen nicht der Konsolidierung und verschwinden aus dem Gedächtnis. Es bleibt ein Rätsel, wie die Frage nach dem Wert von Informationen entschieden wird und welche neurochemischen Mechanismen dem Konsolidierungsprozess zugrunde liegen. Die Dauer des Konsolidierungsprozesses selbst lässt darauf schließen, dass es sich um einen konstanten Zustand des Gehirns handelt, in dem der „Denkprozess“ kontinuierlich abläuft. Die Vielfalt der Informationen, die zur Analyse ins Gehirn gelangen, und die große Bandbreite an Inhibitoren des Konsolidierungsprozesses mit unterschiedlichen Wirkmechanismen lassen vermuten, dass in diesem Stadium verschiedene neurochemische Mechanismen an der Interaktion beteiligt sind.

Die Verwendung der in der Tabelle aufgeführten Verbindungen als Inhibitoren des Konsolidierungsprozesses führt bei Versuchstieren zu Amnesie (Gedächtnisverlust) – der Unfähigkeit, die erworbenen Verhaltensfertigkeiten zu reproduzieren oder die erhaltenen Informationen zur Anwendung zu präsentieren.

Interessanterweise zeigen manche Hemmstoffe ihre Wirkung erst, nachdem die zu merkende Information präsentiert wurde (retrograde Amnesie), andere hingegen erst, wenn sie in der Zeit davor eingesetzt werden (anterograde Amnesie). Es gibt viele bekannte Experimente, bei denen Hühnern beigebracht wurde, zwischen Getreide und ungenießbaren, aber ähnlich großen Objekten zu unterscheiden. Die Gabe des Proteinsynthesehemmers Cycloheximid in das Gehirn der Hühner störte den Lernprozess nicht, verhinderte jedoch die Festigung der Fähigkeit vollständig. Im Gegensatz dazu hemmte die Gabe des Na-Pumpe-Hemmers (Na/K-ATPase) Ouabain den Lernprozess vollständig, ohne die bereits ausgebildeten Fähigkeiten zu beeinträchtigen. Das bedeutet, dass die Na-Pumpe an der Bildung des Kurzzeitgedächtnisses beteiligt ist, nicht jedoch an Konsolidierungsprozessen. Zudem deuten die Ergebnisse von Experimenten mit Cycloheximid darauf hin, dass die Synthese neuer Proteinmoleküle zwar für Konsolidierungsprozesse notwendig, jedoch nicht für die Bildung des Kurzzeitgedächtnisses erforderlich ist.

Lernen im Rahmen der Bildung des Kurzzeitgedächtnisses beinhaltet daher die Aktivierung bestimmter Neuronen, während die Konsolidierung die Bildung langfristiger interneuronaler Netzwerke erfordert, in denen die Synthese spezieller Proteine zur Konsolidierung von Interaktionen notwendig ist. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Proteine Träger spezifischer Informationen sind; ihre Bildung könnte „lediglich“ ein stimulierender Faktor für die Aktivierung interneuronaler Verbindungen sein. Wie die Konsolidierung zur Bildung eines Langzeitgedächtnisses führt, das ununterbrochen, aber jederzeit reproduzierbar ist, bleibt unklar.

Gleichzeitig ist es klar, dass hinter der Entstehung einer stabilen Fähigkeit die Fähigkeit einer Neuronenpopulation steckt, ein Netzwerk zu bilden, in dem Signalübertragung am wahrscheinlichsten ist. Diese Fähigkeit des Gehirns kann lange erhalten bleiben. Das Vorhandensein eines solchen interneneuronalen Netzwerks hindert Neuronen nicht daran, an ähnlichen anderen Netzwerken beteiligt zu sein. Daher ist es klar, dass die analytischen Fähigkeiten des Gehirns sehr groß, wenn nicht sogar unbegrenzt sind. Es ist auch klar, dass die Umsetzung dieser Fähigkeiten von der Lernintensität abhängt, insbesondere während der Hirnreifung in der Ontogenese. Mit zunehmendem Alter nimmt die Lernfähigkeit ab.

Die Lernfähigkeit ist eng mit der Fähigkeit zur Plastizität verbunden – der Fähigkeit synaptischer Kontakte, während des Funktionierens funktionelle Reorganisationen zu durchlaufen, die auf die Synchronisierung neuronaler Aktivität und die Bildung interneuronaler Netzwerke abzielen. Die Manifestation der Plastizität geht mit der Synthese spezifischer Proteine einher, die bekannte (z. B. Rezeptor-) oder unbekannte Funktionen erfüllen. Ein Teilnehmer an der Umsetzung dieses Programms ist das S-100-Protein, das zu den Annexinen gehört und im Gehirn in besonders großen Mengen vorkommt (seinen Namen verdankt es seiner Fähigkeit, bei 100%iger Sättigung mit Ammoniumsulfat bei neutralem pH-Wert löslich zu bleiben). Sein Gehalt im Gehirn ist um mehrere Größenordnungen höher als in anderen Geweben. Es reichert sich hauptsächlich in Gliazellen an und befindet sich in der Nähe synaptischer Kontakte. Der Gehalt des S-100-Proteins im Gehirn beginnt eine Stunde nach dem Lernen anzusteigen und erreicht nach drei bis sechs Stunden ein Maximum, das mehrere Tage lang auf diesem hohen Niveau bleibt. Die Injektion von Antikörpern gegen dieses Protein in die Hirnventrikel von Ratten stört die Lernfähigkeit der Tiere. All dies ermöglicht es uns, das S-100-Protein als Teilnehmer an der Bildung interneuronaler Netzwerke zu betrachten.

Molekulare Mechanismen der Plastizität des Nervensystems

Die Plastizität des Nervensystems ist definiert als die Fähigkeit von Neuronen, Signale aus der äußeren Umgebung wahrzunehmen, die den starren Determinismus des Genoms verändern. Plastizität bedeutet die Fähigkeit, das Funktionsprogramm der neuronalen Interaktion als Reaktion auf Veränderungen in der äußeren Umgebung zu ändern.

Die molekularen Mechanismen der Plastizität sind vielfältig. Betrachten wir die wichtigsten am Beispiel des glutamatergen Systems. In der glutamatergen Synapse finden sich gleichzeitig Rezeptoren mit unterschiedlichen Eigenschaften – sowohl ionotrope als auch metabotrope. Die Freisetzung von Glutamat in den synaptischen Spalt bei Erregung führt zur Aktivierung von Kainat- und AMPA-aktivierten ionotropen Rezeptoren, was eine Depolarisation der postsynaptischen Membran verursacht. Wenn das Transmembranpotential dem Ruhepotential entspricht, werden NMDA-Rezeptoren nicht durch Glutamat aktiviert, da ihre Ionenkanäle blockiert sind. Aus diesem Grund haben NMDA-Rezeptoren keine Chance zur primären Aktivierung. Beginnt jedoch die Depolarisation der synaptischen Membran, werden Magnesiumionen von der Bindungsstelle entfernt, was die Affinität des Rezeptors zu Glutamat stark erhöht.

Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren bewirkt den Eintritt von Kalzium in die postsynaptische Zone über den zum NMDA-Rezeptormolekül gehörenden Ionenkanal. Der Kalziumeintritt wird auch über potentialabhängige Kalziumkanäle beobachtet, die durch die Arbeit von Kainat- und AMPA-Glutamatrezeptoren aktiviert werden. Infolge dieser Prozesse steigt der Kalziumionengehalt in den Perimembranregionen der postsynaptischen Zone. Dieses Signal ist zu schwach, um die Aktivität zahlreicher calciumionenempfindlicher Enzyme zu verändern, aber signifikant genug, um die Perimembranphospholipase C, deren Substrat Phosphoinositol ist, zu aktivieren und die Akkumulation von Inositolphosphaten sowie die Aktivierung der Inositol-3-phosphat-abhängigen Kalziumfreisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum zu bewirken.

Die Aktivierung ionotroper Rezeptoren führt somit nicht nur zu einer Membrandepolarisation im postsynaptischen Bereich, sondern schafft auch die Voraussetzungen für einen signifikanten Anstieg der ionisierten Calciumkonzentration. Gleichzeitig aktiviert Glutamat metabotrope Rezeptoren im synaptischen Bereich. Dadurch wird die Aktivierung der entsprechenden G-Proteine möglich, die an verschiedene Effektorsysteme „gebunden“ sind. Kinasen können aktiviert werden, die verschiedene Ziele, darunter ionotrope Rezeptoren, phosphorylieren, was die Aktivität der Kanalstrukturen dieser Formationen verändert.

Darüber hinaus befinden sich Glutamatrezeptoren auch auf der präsynaptischen Membran, die ebenfalls mit Glutamat interagieren können. Metabotrope Rezeptoren in diesem Bereich der Synapse sind mit der Aktivierung des Systems zur Entfernung von Glutamat aus dem synaptischen Spalt verbunden, das nach dem Prinzip der Glutamat-Wiederaufnahme funktioniert. Dieser Prozess hängt von der Aktivität der Na-Pumpe ab, da es sich um einen sekundären aktiven Transport handelt.

Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren auf der präsynaptischen Membran führt zudem zu einem Anstieg des ionisierten Kalziumspiegels im präsynaptischen Bereich des synaptischen Terminals. Die Ansammlung von Kalziumionen synchronisiert die Fusion synaptischer Vesikel mit der Membran und beschleunigt die Freisetzung des Mediators in den synaptischen Spalt.

Wenn eine Reihe von Erregungsimpulsen an der Synapse ankommt und die Gesamtkonzentration freier Calciumionen dauerhaft erhöht ist, kann die Aktivierung der Ca-abhängigen Proteinase Calpain beobachtet werden, die eines der Strukturproteine Fodrin abbaut, das Glutamatrezeptoren maskiert und deren Interaktion mit Glutamat verhindert. Somit bietet die Freisetzung eines Mediators in den synaptischen Spalt während der Erregung vielfältige Möglichkeiten, deren Umsetzung zur Verstärkung oder Hemmung des Signals bzw. zu seiner Ablehnung führen kann: Die Synapse arbeitet nach einem multivarianten Prinzip, und der jeweils realisierte Weg hängt von verschiedenen Faktoren ab.

Zu diesen Möglichkeiten gehört die Selbsteinstellung der Synapse zur optimalen Übertragung des verstärkten Signals. Dieser Vorgang wird als Langzeitpotenzierung (LTP) bezeichnet. Er besteht darin, dass bei anhaltender Hochfrequenzstimulation die Reaktionen der Nervenzelle auf eingehende Impulse verstärkt werden. Dieses Phänomen ist ein Aspekt der Plastizität, die auf dem molekularen Gedächtnis der Nervenzelle beruht. Die Phase der Langzeitpotenzierung geht mit einer erhöhten Phosphorylierung bestimmter neuronaler Proteine durch spezifische Proteinkinasen einher. Eine der Folgen des Anstiegs des Calciumionenspiegels in der Zelle ist die Aktivierung von Calcium-abhängigen Enzymen (Calpain, Phospholipasen, Calcium-Calmodulin-abhängige Proteinkinasen). Einige dieser Enzyme sind an der Bildung aktiver Formen von Sauerstoff und Stickstoff beteiligt (NADPH-Oxidase, NO-Synthase usw.). Infolgedessen kann im aktivierten Neuron die Ansammlung von freien Radikalen registriert werden, die als sekundäre Mediatoren der Stoffwechselregulation gelten.

Ein wichtiges, aber nicht das einzige Ergebnis der Ansammlung freier Radikale in einer neuronalen Zelle ist die Aktivierung der sogenannten Early-Response-Gene. Dieser Prozess ist die früheste und flüchtigste Reaktion des Zellkerns auf ein Radikalsignal; die Aktivierung dieser Gene erfolgt innerhalb von 5–10 Minuten und hält mehrere Stunden an. Zu diesen Genen gehören die Gruppen c-fos, c-jun, c-junB, zif/268 usw. Sie kodieren mehrere große Familien spezifischer Transkriptionsregulatorproteine.

Die Aktivierung der Gene der sofortigen Reaktion erfolgt unter Beteiligung des Kernfaktors NF-kB, der zur Entfaltung seiner Wirkung durch die Kernmembran in den Zellkern eindringen muss. Sein Eindringen wird dadurch verhindert, dass dieser Faktor, ein Dimer aus zwei Proteinen (p50 und p65), im Zytoplasma einen Komplex mit einem Proteininhibitor bildet und nicht in den Zellkern eindringen kann. Das inhibitorische Protein ist ein Substrat für die Phosphorylierung durch eine spezifische Proteinkinase, wonach es vom Komplex dissoziiert, wodurch NF-kB den Weg in den Zellkern freigibt. Der aktivierende Cofaktor der Proteinkinase ist Wasserstoffperoxid. Daher löst eine Welle freier Radikale, die die Zelle erfasst, eine Reihe der oben beschriebenen Prozesse aus, die zur Aktivierung der Gene der sofortigen Reaktion führen. Die Aktivierung von c-fos kann auch die Synthese von Neurotrophinen und die Bildung von Neuriten und neuen Synapsen bewirken. Eine durch hochfrequente Stimulation des Hippocampus induzierte Langzeitpotenzierung führt zur Aktivierung von Zif/268, einem Zink-sensitiven DNA-bindenden Protein. NMDA-Rezeptorantagonisten blockieren die Langzeitpotenzierung und Aktivierung von Zif/268.

Einer der ersten, der 1949 versuchte, den Mechanismus der Informationsanalyse im Gehirn zu verstehen und eine Verhaltensstrategie zu entwickeln, war S.O. Hebb. Er schlug vor, dass zur Erfüllung dieser Aufgaben eine funktionelle Assoziation von Neuronen – ein lokales interneuronales Netzwerk – im Gehirn gebildet werden sollte. M. Rosenblatt (1961) verfeinerte und vertiefte diese Ideen, indem er die Hypothese des „Unüberwachten Korrelationsbasislernens“ formulierte. Nach seinen Ideen können sich Neuronen bei der Erzeugung einer Reihe von Entladungen aufgrund der Assoziation bestimmter (oft morphologisch voneinander entfernter) Zellen durch Selbstoptimierung synchronisieren.

Die moderne Neurochemie bestätigt die Möglichkeit einer solchen Selbstabstimmung von Neuronen auf eine gemeinsame Frequenz und erklärt die funktionelle Bedeutung einer Reihe exzitatorischer „Entladungen“ für die Bildung interneuronaler Schaltkreise. Mithilfe eines fluoreszenzmarkierten Glutamatanalogon und moderner Technologie konnte gezeigt werden, dass sich die Erregung selbst bei Stimulation einer Synapse aufgrund der Bildung der sogenannten Glutamatwelle auf weit entfernte synaptische Strukturen ausbreiten kann. Voraussetzung für die Entstehung einer solchen Welle ist die Wiederholbarkeit von Signalen in einem bestimmten Frequenzmodus. Die Hemmung des Glutamattransporters erhöht die Beteiligung von Neuronen am Synchronisationsprozess.

Neben dem glutamatergen System, das direkt mit Lernprozessen (Gedächtnisbildung) verbunden ist, sind auch andere Gehirnsysteme an der Gedächtnisbildung beteiligt. Es ist bekannt, dass die Lernfähigkeit positiv mit der Aktivität der Cholinacetyltransferase und negativ mit dem Enzym Acetylcholinesterase korreliert, das diesen Mediator hydrolysiert. Cholinacetyltransferase-Hemmer stören den Lernprozess, und Cholinesterase-Hemmer fördern die Entwicklung von Abwehrreflexen.

Auch biogene Amine, Noradrenalin und Serotonin, sind an der Gedächtnisbildung beteiligt. Bei der Entwicklung konditionierter Reflexe mit negativer (elektrischer Schmerz-)Verstärkung wird das noradrenerge System aktiviert, bei positiver (Nahrungs-)Verstärkung hingegen sinkt die Rate des Noradrenalinstoffwechsels. Serotonin hingegen fördert die Entwicklung von Fähigkeiten unter Bedingungen positiver Verstärkung und wirkt sich negativ auf die Bildung einer Abwehrreaktion aus. Somit wirken das serotonerge und das noradrenerge System im Prozess der Gedächtniskonsolidierung als Antagonisten, und die durch übermäßige Serotoninakkumulation verursachten Störungen können offenbar durch die Aktivierung des noradrenergen Systems kompensiert werden.

Die Beteiligung von Dopamin an der Regulation von Gedächtnisprozessen ist multifaktoriell. Einerseits wurde festgestellt, dass es die Entwicklung konditionierter Reflexe mit negativer Verstärkung stimulieren kann. Andererseits reduziert es die Phosphorylierung neuronaler Proteine (z. B. Protein B-50) und induziert den Austausch von Phosphoinositiden. Es ist anzunehmen, dass das dopaminerge System an der Gedächtniskonsolidierung beteiligt ist.

Neuropeptide, die während der Erregung in der Synapse freigesetzt werden, sind auch an Gedächtnisbildungsprozessen beteiligt. Vasoaktives intestinales Peptid erhöht die Affinität cholinerger Rezeptoren zum Mediator um ein Vielfaches und erleichtert so die Funktion des cholinergen Systems. Das vom Hypophysenhinterlappen freigesetzte und in den supraoptischen Kernen des Hypothalamus synthetisierte Hormon Vasopressin wird durch axonale Ströme zum Hypophysenhinterlappen transportiert, wo es in synaptischen Vesikeln gespeichert und von dort ins Blut abgegeben wird. Dieses Hormon sowie das hypophysäre adrenocorticotrope Hormon (ACTH) fungieren im Gehirn ständig als Regulatoren von Gedächtnisprozessen. Es sollte betont werden, dass sich dieser Effekt von ihrer hormonellen Aktivität unterscheidet – Fragmente dieser Verbindungen, denen diese Aktivität fehlt, haben den gleichen Einfluss auf den Lernprozess wie ganze Moleküle.

Nicht-peptidische Gedächtnisstimulanzien sind praktisch unbekannt. Ausnahmen bilden Orotat und Piracetam, das in der klinischen Praxis weit verbreitet ist. Letzteres ist ein chemisches Analogon der Gamma-Aminobuttersäure und gehört zur Gruppe der sogenannten Nootropika, deren Wirkung unter anderem eine erhöhte zerebrale Durchblutung ist.

Die Erforschung der Rolle von Orotat bei der Konsolidierung von Erinnerungen ist mit einer Intrige verbunden, die Neurochemiker in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts beschäftigte. Alles begann mit J. McConnells Experimenten zur Entwicklung eines bedingten Lichtreflexes bei primitiven Plattwürmern, den Planarien. Nachdem er einen stabilen Reflex erzeugt hatte, zerschnitt er die Planarie quer in zwei Teile und testete die Lernfähigkeit desselben Reflexes bei Tieren, die aus beiden Hälften regeneriert worden waren. Überraschenderweise zeigten nicht nur die aus dem Kopfteil gewonnenen Tiere eine gesteigerte Lernfähigkeit, sondern auch die aus dem Schwanzteil regenerierten Tiere lernten deutlich schneller als die Kontrolltiere. Beides zu lernen dauerte dreimal weniger Zeit als bei den aus den Kontrolltieren regenerierten Tieren. McConnell schlussfolgerte, dass die erworbene Reaktion durch eine Substanz kodiert wird, die sich sowohl im Kopf- als auch im Schwanzteil der Planarie anreichert.

Die Reproduktion von McConnells Ergebnissen auf andere Objekte stieß auf eine Reihe von Schwierigkeiten, weshalb der Wissenschaftler zum Scharlatan erklärt wurde und seine Artikel nicht mehr in allen wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht wurden. Der wütende Autor gründete seine eigene Zeitschrift, in der er nicht nur die Ergebnisse nachfolgender Experimente veröffentlichte, sondern auch Karikaturen seiner Gutachter und ausführliche Beschreibungen der von ihm als Reaktion auf kritische Kommentare durchgeführten Experimente. Dank McConnells Vertrauen in seine eigene Richtigkeit hat die moderne Wissenschaft die Möglichkeit, zur Analyse dieser ursprünglichen wissenschaftlichen Daten zurückzukehren.

Bemerkenswert ist, dass das Gewebe „trainierter“ Planarien einen erhöhten Gehalt an Orotsäure aufweist, einem für die RNA-Synthese notwendigen Metaboliten. Die von McConnell erzielten Ergebnisse lassen sich wie folgt interpretieren: Ein erhöhter Orotatgehalt in „trainierten“ Planarien schafft die Voraussetzungen für schnelleres Lernen. Bei der Untersuchung der Lernfähigkeit regenerierter Planarien stoßen wir nicht auf die Übertragung von Erinnerungen, sondern auf die Übertragung der Fähigkeit zu ihrer Bildung.

Andererseits stellte sich heraus, dass bei einer Planarienregeneration in Gegenwart von RNase nur Individuen, die aus dem Kopffragment gewonnen wurden, eine erhöhte Lernfähigkeit aufweisen. Unabhängige Experimente von G. Ungar Ende des 20. Jahrhunderts ermöglichten die Isolierung eines 15-gliedrigen Peptids namens Scotophobin (ein Auslöser von Dunkelheitsangst) aus dem Gehirn von Tieren mit einem Reflex zur Vermeidung von Dunkelheit. Offenbar sind sowohl RNA als auch bestimmte Proteine in der Lage, Bedingungen für die Entstehung funktioneller Verbindungen (interneuronaler Netzwerke) zu schaffen, die denen ähneln, die im ursprünglichen Individuum aktiviert wurden.

Im Jahr 2005 jährte sich McConnells Geburt zum 80. Mal, dessen Experimente den Grundstein für die Erforschung molekularer Gedächtnisträger legten. Um die Wende vom 20. zum 21. Jahrhundert entstanden neue Methoden der Genomik und Proteomik, deren Einsatz es ermöglichte, die Beteiligung niedermolekularer Fragmente der Transfer-RNA an Konsolidierungsprozessen zu identifizieren.

Neue Erkenntnisse ermöglichen es, das Konzept der Nichtbeteiligung der DNA an Langzeitgedächtnismechanismen zu überdenken. Die Entdeckung der RNA-abhängigen DNA-Polymerase im Hirngewebe und das Vorhandensein einer positiven Korrelation zwischen ihrer Aktivität und der Lernfähigkeit weisen auf die Möglichkeit einer Beteiligung der DNA an Gedächtnisbildungsprozessen hin. Es wurde festgestellt, dass die Entwicklung nahrungsbedingter Reflexe bestimmte DNA-Bereiche (Gene, die für die Synthese spezifischer Proteine verantwortlich sind) im Neokortex stark aktiviert. Es wird darauf hingewiesen, dass die DNA-Aktivierung hauptsächlich Bereiche betrifft, die im Genom selten vorkommen, und nicht nur in der Kern-, sondern auch in der mitochondrialen DNA, und in letzterer in stärkerem Maße, beobachtet wird. Faktoren, die das Gedächtnis unterdrücken, unterdrücken gleichzeitig diese Syntheseprozesse.

Einige Gedächtnisstimulanzien (basierend auf: Ashmarin, Stukalov, 1996)

Spezifität der Aktion	Stimulanzien
	Verbindungsklassen	Beispiele für Substanzen
Relativ spezifische Wirkstoffe	Regulatorische Peptide	Vasopressin und seine Analoga, Dipeptid pEOA, ACTH und seine Analoga
	Nicht- Peptidverbindungen	Piracetam, Ganglioside
	Regulatoren des RNA-Stoffwechsels	Orotat, niedermolekulare RNA
Breitbandmittel	Neurostimulatoren	Phenylalkylamine (Phenamin), Phenylalkyloidnonimine (Sydnocarb)
	Antidepressiva	2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-10-methyl-3,4-diazaphenoxazindihydrochlorid (Azaphen)
	Modulatoren des cholinergen Systems	Cholinomimetika, Acetylcholinesterasehemmer

Die Tabelle zeigt Beispiele für Verbindungen, die das Gedächtnis anregen.

Möglicherweise liefert die Untersuchung der Beteiligung der DNA an Gedächtnisbildungsprozessen eine fundierte Antwort auf die Frage, ob es Bedingungen gibt, unter denen erworbene Fähigkeiten oder Eindrücke vererbt werden können. Möglicherweise liegt einigen bisher ungeklärten mentalen Phänomenen das genetische Gedächtnis an Erlebnisse unserer Vorfahren zugrunde.

Einer witzigen, wenn auch unbewiesenen Meinung zufolge spiegeln die Träume, die die endgültige Entwicklung des reifen Gehirns begleiten und die jeder von uns in seiner Jugend erlebt, das Fluggefühl unserer Vorfahren wider, als sie die Nacht in Bäumen verbrachten. Nicht ohne Grund enden Träume nie mit einem Sturz – schließlich brachten jene Vorfahren, die beim Fallen keine Zeit hatten, sich an den Ästen festzuhalten, obwohl sie dieses Gefühl vor dem Tod erlebten, keine Nachkommen zur Welt.