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Isolierte hypogonadotrope Ovarialunterfunktion
Facharzt des Artikels
Zuletzt überprüft: 04.07.2025
Tritt als Folge einer unzureichenden Stimulation der Eierstockfunktion durch gonadotrope Hormone (GH) der Hypophyse auf. Eine verminderte oder unzureichende Sekretion von GH durch die Hypophyse kann beobachtet werden, wenn ihre Gonadotropine geschädigt sind oder wenn die Stimulation der Gonadotropine durch das luteinisierende Hormon des Hypothalamus verringert ist, d. h. eine sekundäre Eierstockunterfunktion kann hypophysären, hypothalamischen oder häufiger gemischten Ursprungs sein – hypothalamisch-hypophysär. Eine Abnahme der gonadotropen Funktion des Hypothalamus-Hypophysen-Systems (HPS) kann primär oder abhängig sein, d. h. vor dem Hintergrund anderer endokriner und nicht-endokriner Erkrankungen auftreten.
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Ursachen der isolierten hypogonadotropen Ovarialhypofunktion
Bei einer primären Abnahme der gonadotropen Funktion des HGS bildet sich ein klinischer Symptomkomplex, der als isolierte hypogonadotrope Ovarialunterfunktion (IHGO) bezeichnet wird. Die Häufigkeit dieser Erkrankung ist gering. Junge Frauen sind häufiger betroffen.
Ursache und Pathogenese der isolierten hypogonadotropen Ovarialunterfunktion. Die isolierte hypogonadotrope Ovarialunterfunktion kann angeboren oder erworben sein. IG Dzenis und EA Bogdanova haben eine bedeutende Rolle erblicher Faktoren nachgewiesen. Bei der Analyse von Stammbäumen und frühen Anamnesedaten zeigte sich, dass bei Mädchen mit verschiedenen Formen von Hypogonadismus in 76,9 % der Fälle die Mütter an Erkrankungen der Geschlechtsorgane litten; dieselben Erkrankungen wurden häufig bei Verwandten zweiten bis dritten Grades mütterlicher- und väterlicherseits beobachtet.
Ein Rückgang des LH-Spiegels kann mit einer Regulationsstörung der Katecholaminspiegel im Zentralnervensystem verbunden sein. GP Koreneva ist der Ansicht, dass bei Patienten mit geringer LH-Ausscheidung, aber erhöhter Dopaminsekretion entweder eine primäre Störung der neurosekretorischen Zellen des Hypothalamus, die nicht auf ausreichende dopaminerge Reize reagieren, oder eine Störung der Hypophyse vorliegen kann.
Die Rolle von Inhibin in der Pathogenese zentraler Formen der Ovarialunterfunktion ist noch nicht vollständig erforscht. Inhibine sind aus Follikelflüssigkeit und Granulosazellen isolierte Peptide, die die Synthese und Sekretion von FSH in der Hypophyse sowie die Sekretion von Luliberin im Hypothalamus hemmen.
Das Geschlechtschromatin bei Patientinnen mit isolierter hypogonadotroper Ovarialunterfunktion ist positiv, Karyotyp 46/XX.
Pathologische Anatomie der isolierten hypogonadotropen Ovarialunterfunktion. Die sekundäre hypogonadotrope Unterfunktion ist durch das Vorhandensein korrekt geformter Ovarien mit einer normalen Anzahl primordialer Follikel gekennzeichnet, die sich, falls vorhanden, nur bis zum Stadium kleiner Reifungsformen mit 1–2 Reihen Granulosazellen entwickeln. Die Bildung zystischer Follikel, die schnell eine Atresie erleiden, ist äußerst selten. Gelbe und weiße Körper werden in der Regel nicht nachgewiesen. Im interstitiellen Gewebe der Rinde nimmt die Anzahl der Zellelemente ab. All diese Merkmale führen zu einer Ovarialhypoplasie. Bei einem Mangel an überwiegend LH ist die Hypoplasie weniger ausgeprägt als bei einer Insuffizienz beider GTs; in ihnen finden sich zystische und atretische Follikel.
Symptome der isolierten hypogonadotropen Ovarialhypofunktion
Symptome einer isolierten hypogonadotropen Ovarialunterfunktion. Die Beschwerden beschränken sich auf primäre oder sekundäre Amenorrhoe mit daraus resultierender Unfruchtbarkeit. Hitzewallungen werden in der Regel nicht beobachtet. Körperliche Auffälligkeiten werden nicht festgestellt. Die Patientinnen sind mittelgroß oder groß. Weiblicher Körperbau, selten mit eunuchoiden Proportionen.
Bei einer gynäkologischen Untersuchung sind die äußeren Genitalien normal aufgebaut, manchmal mit Anzeichen einer Hypoplasie. Gebärmutter und Eierstöcke sind verkleinert, was durch objektive Untersuchungsmethoden (Pneumopelvigraphie, Ultraschall) bestätigt wird. Die sekundären Geschlechtsmerkmale sind gut entwickelt, eine Hypoplasie der Brustdrüsen wird selten beobachtet. Das Körpergewicht ist in der Regel normal.
Der Krankheitsverlauf wird hauptsächlich durch den Zeitpunkt des Abschaltens der gonadotropen Funktion und das Ausmaß der GG-Abnahme bestimmt. Bei der präpubertären Variante des Syndroms der isolierten hypogonadotropen Ovarialunterfunktion sind die Symptome des Hypogonadismus am ausgeprägtesten, bis hin zu Eunuchoidismus, fehlender Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale und Osteoporose. In der Spätmanifestation der Erkrankung sind die klinischen Symptome in der Regel schwach ausgeprägt. Gleichzeitig sind sowohl der Grad des Hypoöstrogenismus als auch das Ausmaß der GG-Abnahme weniger ausgeprägt. Diese Unterschiede bestimmen weitgehend die Behandlungstaktik und Prognose der Erkrankung. Komplikationen, die zu einer Verringerung der Arbeitsfähigkeit führen, werden nicht beobachtet.
Auf der Röntgenaufnahme des Schädels zeigt sich entweder keine Pathologie, oder es zeigen sich Anzeichen von erhöhtem Hirndruck und Endokrinosen in Form von Verkalkungsbereichen der Dura mater im frontal-parietalen Bereich und hinter der Rückseite der Sella turcica, ihrer geringen Größe und Geradheit des Rückens ("Juvenilisierung"). Das häufigste Röntgenzeichen eines Hypogonadismus ist die hypertrophe Osteoporose, die meist in den Knochen des Handgelenks und der Wirbelsäule auftritt.
Das EEG zeigt Anzeichen organischer Hirnpathologien, diencephaler Störungen und Anzeichen von Unreife. Das Fehlen von Veränderungen im EEG schließt jedoch die Diagnose einer isolierten hypogonadotropen Ovarialunterfunktion nicht aus.
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Diagnose der isolierten hypogonadotropen Ovarialhypofunktion
Diagnostik der isolierten hypogonadotropen Ovarialunterfunktion. Die Untersuchung des Zervixschleims zeigt Hypoöstrogenismus, das Pupillensymptom ist negativ und schwach ausgeprägt. Der CI schwankt zwischen 0 und 10 %, der IS zeigt hauptsächlich intermediäre Zellen des Vaginalepithels, es finden sich basale und parabasale Zellen (z. B. 10/90/0). Die rektale Temperatur ist monophasisch.
Die hormonelle Untersuchung zeigt einen moderaten, seltener ausgeprägten Hypoöstrogenismus. Die Östrogenspiegel sind niedrig und monoton. Die HG-Spiegel (LH und FSH) sind entweder erniedrigt oder liegen an der unteren Grenze des normalen Basalspiegels und sind monoton. Die Prolaktinwerte sind unverändert.
Der Progesterontest ist in der Regel negativ und weist auf den Grad des Hypoöstrogenismus hin. Der Test mit Östrogen-Gestagen-Medikamenten ist positiv und weist auf den funktionellen Erhalt des Endometriums hin.
Hormonelle Tests zur Stimulierung der Eierstockfunktion sind positiv. Die intramuskuläre Gabe von 75–150 U MCG oder 1500 U hCG über 2–3 Tage führt zu einem Anstieg des Östrogenspiegels im Blut, einem Anstieg des CI, einer Rechtsverschiebung des SI (Erscheinung oberflächlicher Zellen), dem Auftreten des Pupillensymptoms und der Farnfärbung. Eine subjektive Reaktion kann sich auch in Form von Schweregefühl und Schmerzen im Eierstockbereich sowie verstärktem Weißfluss äußern.
Positiver Clomifen-Test (100 mg/Tag über 5 Tage). Neben dem Anstieg des Östrogenspiegels wird auch ein Anstieg der LH- und FSH-Spiegel im Blut festgestellt. Bei einer schweren Form der Erkrankung mit starkem Abfall der Östrogen-, LH- und FSH-Spiegel ist der Clomifen-Test jedoch negativ.
Zur Diagnostik einer Hypothalamus- oder Hypophysenschädigung bei isolierter hypogonadotroper Ovarialunterfunktion wird ein Test mit 100 µg LH-RH (Luliberin) intravenös im Jetstream vorgeschlagen. Ein Anstieg der LH- und FSH-Spiegel als Reaktion auf die Verabreichung sollte auf eine hypothalamische Genese der Erkrankung hinweisen, das Ausbleiben einer gonadotropen Reaktion auf eine hypophysäre Genese. Es ist jedoch bekannt, dass die gonadotrope Reaktion der Hypophyse von vielen Faktoren bestimmt wird und weitgehend vom Funktionszustand der Eierstöcke abhängt, insbesondere vom Östrogenspiegel im Blut. Dieser Umstand lässt vermuten, dass bei einem tiefen Hypoöstrogenismus das Ausbleiben einer erhöhten Sekretion gonadotroper Hormone nach der Verabreichung von Luliberin kein zuverlässiger Indikator für eine Schädigung der gonadotropen Funktion auf Gonadotropinebene ist.
In manchen Fällen wird zur Klärung der Diagnose eine Laparoskopie mit Eierstockbiopsie durchgeführt.
Differentialdiagnose. Das Syndrom der isolierten hypogonadotropen Ovarialunterfunktion sollte zunächst vor dem Hintergrund verschiedener endokriner Erkrankungen (Hypothyreose, Hypophysenadenom, Sheehan-Syndrom, funktionelle Formen der interstitiellen Hypophyseninsuffizienz usw.) von der sekundären Ovarialunterfunktion unterschieden werden.
Der sogenannte hyperprolaktinämische Hypogonadismus, der funktionelle Formen der Hyperprolaktinämie und Tumoren (Mikro- und Makroprolaktinome) umfasst, weist ein sehr ähnliches Krankheitsbild auf. Das wichtigste differenzialdiagnostische Kriterium sind der Prolaktinspiegel und radiologische Untersuchungsmethoden.
Darüber hinaus muss das Syndrom der isolierten hypogonadotropen Ovarialunterfunktion von allen Formen der primären Ovarialunterfunktion unterschieden werden. Der wichtigste diagnostische Indikator ist hier der FSH- und LH-Spiegel.
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Behandlung der isolierten hypogonadotropen Ovarialhypofunktion
Die Behandlung der isolierten hypogonadotropen Ovarialunterfunktion besteht in der Stimulation des Hypothalamus-Hypophysen-Systems zur Aktivierung der gonadotropen Funktion. Um den Grad der endogenen Östrogenisierung zu beurteilen, sollte die Behandlung mit einem Progesterontest begonnen werden: 1%iges Präparat, 1 ml intramuskulär über 6 Tage. Die anschließende menstruationsähnliche Reaktion weist auf einen ausreichenden Östrogenspiegel im Körper und die Möglichkeit einer wirksamen Anwendung von Clostilbegyt hin. Die Anwendung von Gestagenen als Monotherapie bei isolierter hypogonadotroper Ovarialunterfunktion ist in der Regel wirkungslos.
Es ist zu beachten, dass die Anwendung synthetischer Östrogen-Gestagen-Medikamente wie Bisecurin bei positivem Progesterontest mit der Erwartung eines Rebound-Effekts ebenfalls nicht zur Wiederherstellung der ovariellen Ovulationsfunktion führt. Die Therapie mit diesen Medikamenten ist bei negativem Progesterontest zur Vorbereitung der Endometriumrezeptoren und des Hypothalamus-Hypophysen-Systems indiziert. Zur Östrogenvorbereitung des Rezeptorapparates kann Microfolin vom 5. bis 25. Tag des induzierten Zyklus in einer Dosierung von 0,05 mg (1/2-1/4 Tablette pro Tag) angewendet werden.
Normalerweise werden 3-6 Kurse durchgeführt, danach kann auf eine stimulierende Therapie umgestellt werden. Zu diesem Zweck wird am häufigsten Clostilbegyt verwendet, das ab dem 5. Tag des induzierten Zyklus 5-7 Tage lang in einer Dosis von 100-150 mg / Tag verabreicht wird. Die Wirksamkeit der Behandlung wird durch funktionelle diagnostische Tests (FDT) überwacht. Die Wiederherstellung einer zweiphasigen Basaltemperatur weist auf einen positiven Effekt hin. Das Auftreten einer menstruationsähnlichen Reaktion vor dem Hintergrund einer einphasigen und stark hypolutealen Temperatur weist auf einen partiellen Effekt hin, der in diesem Fall durch zusätzliche intramuskuläre Verabreichung von hCG in einer Dosis von 3000-9000 IE während des erwarteten Eisprungs am 14.-16. Tag des Zyklus verstärkt werden kann. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis vollständige zweiphasige Zyklen erreicht sind (bis zu 6 Kurse können hintereinander durchgeführt werden). Sobald die Wirkung erreicht ist, sollte die Behandlung abgebrochen und der Erhalt der Wirkung durch rektale Temperaturmessung überwacht werden. Im Falle eines Rückfalls wird die Behandlung wiederholt.
Bei wirkungsloser Clostilbegit-Therapie und deutlich reduziertem HG-Spiegel kann menopausales humanes Gonadotropin oder dessen Analogon Pergonal-500 eingesetzt werden. Ab dem 3. Tag des induzierten Zyklus wird HMG in einer Dosis von 75–300 IE täglich intramuskulär über 10–14 Tage verabreicht, bis der präovulatorische Östrogen-Spitzenwert von 1104–2576 pmol/l erreicht ist. Die Überwachung der Follikelreifung bis zum Graafschen Follikelstadium mittels Ultraschall ist effektiv. Parallel dazu erfolgt die Überwachung mittels TFD (Pupillensymptom, Arborisierung, CI, IS).
Nach Erreichen des präovulatorischen Stadiums wird eine eintägige Behandlungspause eingelegt. Anschließend wird einmalig eine hohe hCG-Dosis (4500–12000 IE) verabreicht, was zum Eisprung und zur Bildung eines Gelbkörpers führt. Die Behandlung mit MCCG ist mit gewissen Schwierigkeiten verbunden, da eine Überstimulation der Eierstöcke möglich ist und Hormonuntersuchungen oder der Einsatz von Ultraschall erforderlich sind. Bei der Anwendung von MCCG ist eine tägliche gynäkologische Überwachung erforderlich. Die Wirksamkeit der Eisprungstimulation erreicht 70–90 %, die Wiederherstellung der Fruchtbarkeit 30–60 %. Mehrlingsschwangerschaften sind möglich.
Eine vielversprechende und äußerst wirksame Methode zur Behandlung einer isolierten hypogonadotropen Ovarialunterfunktion ist die Anwendung von Luliberin. Üblicherweise werden 50–100 µg des Arzneimittels intramuskulär oder intravenös verabreicht, eine intranasale Verabreichung ist möglich. Luliberin wird 10–14 Tage vor dem Eisprung verabreicht. Der Zeitpunkt wird durch TFD, Ultraschall und Hormonuntersuchungen bestimmt.
Prognose
Die Prognose ist günstig. Die Arbeitsfähigkeit ist nicht beeinträchtigt. Patienten unterliegen einer Apothekenregistrierung, um das Auftreten von Tumoren des Hypothalamus-Hypophysen-Systems und die rechtzeitige Erkennung hyperplastischer Prozesse im Fortpflanzungssystem vor dem Hintergrund einer Hormontherapie zu vermeiden. Im Falle einer Schwangerschaft werden sie in die Risikogruppe für deren Schwangerschaft aufgenommen.