Karzinogenese: Theorien und Stadien

Es ist mittlerweile erwiesen, dass Krebs oder bösartige Neubildungen eine Erkrankung des genetischen Apparats der Zelle sind, die durch langfristige chronische pathologische Prozesse, oder einfacher gesagt, Karzinogenese, gekennzeichnet ist, die sich über Jahrzehnte im Körper entwickeln. Veraltete Vorstellungen über die Vergänglichkeit des Tumorprozesses sind moderneren Theorien gewichen.

Der Prozess der Umwandlung einer normalen Zelle in eine Tumorzelle wird durch die Ansammlung von Mutationen verursacht, die durch Schäden im Genom verursacht werden. Das Auftreten dieser Schäden ist auf endogene Ursachen zurückzuführen, wie Replikationsfehler, chemische Instabilität der DNA-Basen und deren Modifikation unter dem Einfluss freier Radikale sowie unter dem Einfluss externer kausaler Faktoren chemischer und physikalischer Natur.

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Theorien der Karzinogenese

Die Erforschung der Mechanismen der Tumorzelltransformation hat eine lange Geschichte. Bis heute wurden zahlreiche Konzepte zur Erklärung der Karzinogenese und der Mechanismen der Transformation einer normalen Zelle in eine Krebszelle vorgeschlagen. Die meisten dieser Theorien sind lediglich von historischem Interesse oder Teil der universellen Theorie der Karzinogenese, die heute von den meisten Pathologen akzeptiert wird – der Onkogenese-Theorie. Die onkogene Theorie der Karzinogenese hat es ermöglicht, dem Verständnis näher zu kommen, warum verschiedene ätiologische Faktoren im Wesentlichen eine Krankheit verursachen. Sie war die erste einheitliche Theorie der Tumorentstehung, die Erkenntnisse auf dem Gebiet der chemischen, strahlenbedingten und viralen Karzinogenese umfasste.

Die Grundprinzipien der Onkogentheorie wurden Anfang der 1970er Jahre von R. Huebner und G. Todaro formuliert. Sie schlugen vor, dass der genetische Apparat jeder normalen Zelle Gene enthält, deren vorzeitige Aktivierung oder Funktionsstörung dazu führen kann, dass eine normale Zelle krebsartig wird.

In den letzten zehn Jahren hat die onkogene Theorie der Karzinogenese und des Krebses ihre moderne Form angenommen und lässt sich auf einige grundlegende Postulate reduzieren:

• Onkogene – Gene, die in Tumoren aktiviert werden und eine erhöhte Proliferation und Reproduktion sowie eine Unterdrückung des Zelltods verursachen. Onkogene zeigen in Transfektionsexperimenten transformierende Eigenschaften.
• nicht mutierte Onkogene wirken in Schlüsselphasen der Prozesse der Proliferation, Differenzierung und des programmierten Zelltods und stehen unter der Kontrolle der Signalsysteme des Körpers;
• genetische Schäden (Mutationen) in Onkogenen führen zur Freisetzung der Zelle von äußeren regulatorischen Einflüssen, was ihrer unkontrollierten Teilung zugrunde liegt;
• Eine Mutation in einem Onkogen wird fast immer kompensiert, sodass für den Prozess der malignen Transformation kombinierte Störungen in mehreren Onkogenen erforderlich sind.

Die Karzinogenese hat eine weitere Seite des Problems, die die Mechanismen der Hemmung der malignen Transformation betrifft und mit der Funktion sogenannter Antionkogene (Suppressorgene) zusammenhängt, die normalerweise eine inaktivierende Wirkung auf die Proliferation haben und die Induktion der Apoptose begünstigen. Antionkogene können in Transfektionsexperimenten eine Reversion des malignen Phänotyps verursachen. Fast jeder Tumor enthält Mutationen in Antionkogenen in Form von Deletionen und Mikromutationen, und inaktivierende Schäden an Suppressorgenen treten deutlich häufiger auf als aktivierende Mutationen in Onkogenen.

Bei der Karzinogenese handelt es sich um molekulargenetische Veränderungen, die aus den folgenden drei Hauptkomponenten bestehen: aktivierende Mutationen in Onkogenen, inaktivierende Mutationen in Antionkogenen und genetische Instabilität.

Im Allgemeinen wird die Karzinogenese auf moderner Ebene als Folge der Störung der normalen zellulären Homöostase betrachtet, die sich im Verlust der Kontrolle über die Reproduktion und in der Stärkung der zellulären Abwehrmechanismen gegen die Wirkung von Apoptosesignalen, d. h. dem programmierten Zelltod, äußert. Durch die Aktivierung von Onkogenen und die Abschaltung der Funktion von Suppressorgenen erhält die Krebszelle ungewöhnliche Eigenschaften, die sich in Immortalisierung (Unsterblichkeit) und der Fähigkeit zur Überwindung der sogenannten replikativen Alterung äußern. Mutationsstörungen in einer Krebszelle betreffen Gruppen von Genen, die für die Kontrolle von Proliferation, Apoptose, Angiogenese, Adhäsion, Transmembransignalen, DNA-Reparatur und Genomstabilität verantwortlich sind.

Welche Stadien der Karzinogenese gibt es?

Die Karzinogenese, also die Entstehung von Krebs, verläuft in mehreren Stadien.

Stadium I der Karzinogenese – das Transformationsstadium (Initiationsstadium) – ist der Prozess der Umwandlung einer normalen Zelle in eine Tumorzelle (Krebszelle). Die Transformation ist das Ergebnis der Interaktion einer normalen Zelle mit einem transformierenden Agens (Karzinogen). Im Stadium I der Karzinogenese treten irreversible Störungen im Genotyp einer normalen Zelle auf, wodurch diese in einen zur Transformation prädisponierten Zustand (latente Zelle) übergeht. Während des Initiationsstadiums interagiert das Karzinogen oder sein aktiver Metabolit mit Nukleinsäuren (DNA und RNA) und Proteinen. Zellschäden können genetischer oder epigenetischer Natur sein. Unter genetischen Veränderungen werden jegliche Modifikationen der DNA-Sequenz oder der Chromosomenzahl verstanden. Dazu gehören Schäden oder Reorganisationen der Primärstruktur der DNA (z. B. Genmutationen oder Chromosomenaberrationen) oder Veränderungen der Genkopienzahl oder der Chromosomenintegrität.

Die Karzinogenese im Stadium II ist die Aktivierungs- oder Promotionsphase, deren Kern die Proliferation der transformierten Zelle, die Bildung eines Krebszellklons und eines Tumors ist. Diese Phase der Karzinogenese ist im Gegensatz zur Initiationsphase zumindest im Frühstadium des neoplastischen Prozesses reversibel. Während der Promotion erhält die initiierte Zelle durch veränderte Genexpression (epigenetischer Mechanismus) die phänotypischen Eigenschaften der transformierten Zelle. Das Auftreten einer Krebszelle im Körper führt nicht zwangsläufig zur Entwicklung einer Tumorerkrankung und zum Tod des Organismus. Für die Tumorinduktion ist eine langfristige und relativ kontinuierliche Exposition gegenüber dem Promotor notwendig.

Promotoren haben vielfältige Auswirkungen auf Zellen. Sie beeinflussen den Zustand von Zellmembranen, die über spezifische Rezeptoren für Promotoren verfügen. Insbesondere aktivieren sie Membranproteinkinasen, beeinflussen die Zelldifferenzierung und blockieren interzelluläre Verbindungen.

Ein wachsender Tumor ist kein starres, stationäres Gebilde mit unveränderlichen Eigenschaften. Im Laufe des Wachstums verändern sich seine Eigenschaften ständig: Manche Merkmale gehen verloren, andere treten neu auf. Diese Entwicklung der Tumoreigenschaften wird als „Tumorprogression“ bezeichnet. Die Progression ist das dritte Stadium des Tumorwachstums. Das vierte Stadium schließlich ist das Ergebnis des Tumorprozesses.

Die Karzinogenese verursacht nicht nur dauerhafte Veränderungen des Zellgenotyps, sondern hat auch vielfältige Auswirkungen auf Gewebe-, Organ- und Organismusebene. Sie schafft in einigen Fällen Bedingungen, die das Überleben der transformierten Zelle sowie das anschließende Wachstum und die Progression von Neoplasien fördern. Nach Ansicht einiger Wissenschaftler entstehen diese Zustände als Folge schwerwiegender Funktionsstörungen des neuroendokrinen Systems und des Immunsystems. Einige dieser Veränderungen können je nach den Eigenschaften der Karzinogene variieren, was insbesondere auf Unterschiede in ihren pharmakologischen Eigenschaften zurückzuführen sein kann. Die häufigsten Reaktionen auf die Karzinogenese, die für die Entstehung und Entwicklung eines Tumors wesentlich sind, sind Veränderungen des Spiegels und des Verhältnisses biogener Amine im Zentralnervensystem, insbesondere im Hypothalamus. Diese Veränderungen beeinflussen unter anderem die hormonell vermittelte Zunahme der Zellproliferation, Störungen des Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsels sowie Veränderungen der Funktion verschiedener Teile des Immunsystems.