Immunglobulinklassen und ihre altersabhängige Dynamik

Menschliche Immunglobuline sind recht heterogen und werden durch fünf Klassen und mehrere Unterklassen repräsentiert. Sie werden in verschiedenen Altersstufen im Blut nachgewiesen und erreichen zu unterschiedlichen Zeitpunkten für Erwachsene typische Konzentrationen.

Es wird allgemein angenommen, dass fünf Immunglobulinklassen unterschieden werden: A, M, G, E, D. Jede Immunglobulinklasse weist Unterschiede im Molekulargewicht, Sedimentationskoeffizienten und ihrer Beteiligung an Immunreaktionen auf. Der Immunglobulingehalt ist ein wichtiger Indikator für die humorale Immunität.

Hauptmerkmale von Immunglobulinen verschiedener Klassen

Indikator	IgG	IgA	IgM	IgD	IgE
Molekulare Form	Monomer	Monomer und Dimer	Pentamer	Monomer	Monomer
Anzahl der Unterklassen	4	2	2	-	-
Molekulargewicht, Dalton	150.000	160.000 - Monomer	950.000	175.000	190.000
Prozentsatz aller Serum-IDs	75-85	7-15	5-10	0,3	0,003
Halbwertszeit, Tage	23	6	5	3	2
Antikörpervalenz	2	2	5 oder 10	2	2
Transplazentare Passage	+	-	-	-	-
Teilnahme an der Opsonisierung	+	+	+	-	-
Komplementfixierung	+	+	+	-	-

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Immunglobulin G

Immunglobulin G enthält Antikörper, die eine führende Rolle beim Schutz vor vielen viralen (Masern, Pocken, Tollwut usw.) und bakteriellen Infektionen spielen, die hauptsächlich durch grampositive Mikroorganismen verursacht werden, sowie vor Tetanus und Malaria, Anti-Rhesus-Hämolysinen und Antitoxinen (Diphtherie, Staphylokokken usw.). IgG-Antikörper wirken destruktiv durch Komplement, Opsonisierung, Aktivierung der Phagozytose und haben virusneutralisierende Eigenschaften. Subfraktionen von Immunglobulin G und ihre Verhältnisse können nicht nur die Spezifität des antigenen Stimulus (Infektion) bestimmen, sondern auch auf eine unvollständige immunologische Kompetenz hinweisen. So kann ein Mangel an Immunglobulin G2 mit einem Mangel an Immunglobulin A einhergehen, und ein Anstieg der Konzentration von Immunglobulin G4 weist bei vielen Kindern auf die Wahrscheinlichkeit einer atopischen Veranlagung oder Atopie hin, allerdings eines anderen Typs als der klassischen, der auf der Produktion und den Reaktionen von Immunglobulin E beruht.

Immunglobulin M

Immunglobulin M spielt eine wichtige Rolle beim Schutz des Körpers vor Infektionen. Es enthält Antikörper gegen gramnegative Bakterien (Shigella, Typhus usw.), Viren sowie Hämolysine des AB0-Systems, Rheumafaktor und Anti-Organ-Antikörper. Antikörper der Immunglobulin-M-Klasse haben eine hohe agglutinierende Aktivität und können Komplement über den klassischen Weg aktivieren.

Immunglobulin A

Die Rolle und Bedeutung von Serum-Immunglobulin A ist noch nicht ausreichend erforscht. Es ist nicht an der Komplementaktivierung, der Lyse von Bakterien und Zellen (z. B. Erythrozyten) beteiligt. Gleichzeitig ist anzunehmen, dass Serum-Immunglobulin A die Hauptquelle für die Synthese von sekretorischem Immunglobulin A ist. Letzteres wird von Lymphzellen der Schleimhäute des Verdauungs- und Atmungssystems gebildet und ist somit am lokalen Immunsystem beteiligt und verhindert das Eindringen von Krankheitserregern (Viren, Bakterien usw.) in den Körper. Dies ist die sogenannte erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Infektionen.

Immunglobulin D

Über die Funktion von Antikörpern gegen Immunglobulin D ist wenig bekannt. Immunglobulin D kommt im Gewebe der Mandeln und Polypen vor, was auf seine Rolle bei der lokalen Immunität hindeutet. Immunglobulin D befindet sich (zusammen mit monomerem IgM) in Form von mIg auf der Oberfläche von B-Lymphozyten und steuert deren Aktivierung und Unterdrückung. Es wurde außerdem festgestellt, dass Immunglobulin D das alternative Komplement aktiviert und antivirale Aktivität besitzt. In den letzten Jahren hat das Interesse an Immunglobulin D aufgrund der Beschreibung einer akuten fieberhaften Erkrankung vom Typ des rheumatischen Fiebers (vergrößerte Lymphknoten, Polyserositis, Arthralgie und Myalgie) in Kombination mit Hyperimmunglobulinämie D zugenommen.

Immunglobulin E

Immunglobulin E oder Reagine werden mit dem Konzept der allergischen Reaktionen vom Soforttyp in Verbindung gebracht. Die wichtigste Methode zum Erkennen einer spezifischen Sensibilisierung gegen eine Vielzahl von Allergenen ist die Untersuchung des Gesamt- oder Gesamtimmunglobulins E im Blutserum sowie der Titer von Immunglobulin-E-Antikörpern gegen bestimmte Haushaltsallergene, Nahrungsmittel, Pflanzenpollen usw. Immunglobulin E aktiviert außerdem Makrophagen und Eosinophile, was die Phagozytose oder die Aktivität von Mikrophagen (Neutrophilen) verstärken kann.

In der postnatalen Phase gibt es eine signifikante Dynamik im Gehalt an Immunglobulinen verschiedener Klassen im Blut von Kindern. Dies hängt damit zusammen, dass in den ersten Lebensmonaten der Zerfall und die Eliminierung der transplazentar von der Mutter übertragenen Immunglobuline der Klasse B anhält. Gleichzeitig steigt die Konzentration von Immunglobulinen aller Klassen ihrer eigenen Produktion an. Während der ersten 4-6 Monate werden mütterliche Immunglobuline vollständig zerstört und die Synthese ihrer eigenen Immunglobuline beginnt. Es ist bemerkenswert, dass B-Lymphozyten hauptsächlich Immunglobulin M synthetisieren, dessen Gehalt die für Erwachsene charakteristischen Indikatoren schneller erreicht als andere Immunglobulinklassen. Die Synthese des eigenen Immunglobulins B erfolgt langsamer.

Wie bereits erwähnt, hat das Kind bei der Geburt keine sekretorischen Immunglobuline. Spuren davon sind ab dem Ende der ersten Lebenswoche nachweisbar. Ihre Konzentration steigt allmählich an, und der Gehalt an sekretorischem Immunglobulin A erreicht seine Höchstwerte erst im Alter von 10–12 Jahren.

Immunglobulin E im Blutserum, kU/l

Alter der Kinder	Gesunde Kinder		Bei Erwachsenen mit Krankheiten
	Minimum	Maximal	Krankheiten	Minimum	Maximal
Neugeborene	0	2	Allergische Rhinitis	120	1000
3-6 Monate	3	10	Atopisches Asthma	120	1200
12 »	8	20	Neurodermitis	80	14.000
5 Jahre	10	50	Bronchopulmonale Aspergillose:
10 »	15	60	Remission	80	1000
Erwachsene	20	100	Verschlimmerung	1000	8000
			Hyper-IgE-Syndrom	1000	14.000
			IgE-Myelom	Mehr als 15.000	-

Serum-Immunglobuline bei Kindern, g/l

Alter	Immunglobulin G		Immunglobulin A		Immunglobulin M
	Minimum	Maximal	Minimum	Maximal	Minimum	Maximal
0-2 Wochen	5,0	17,0	0,01	0,08	0,05	0,20
2-6 »	3.9	13,0	0,02	0,15	0,08	0,40
6-12 »	2.1	7.7	0,05	0,40	0,15	0,70
3-6 Monate	2.4	8,8	0,10	0,50	0,20	1,00
6-9 »	3.0	9,0	0,15	0,70	0,40	1,60
9-12 »	3.0	10.9	0,20	0,70	0,60	2.10
1-2 Jahre	3.1	13.8	0,30	1,20	0,50	2.20
2-3 »	3.7	15,8	0,30	1.30	0,50	2.20
3-6 Jahre	4.9	16.1	0,40	2,00	0,50	2,00
6-9 »	5.4	16.1	0,50	2,40	0,50	1,80
9-12 »	5.4	16.1	0,70	2,50	0,50	1,80
12-15 »	5.4	16.1	0,80	2,80	0,50	1,80
15-45 »	5.4	16.1	0,80	2,80	0,50	1,80

Bei Kindern im ersten Lebensjahr finden sich niedrige Konzentrationen von sekretorischem Immunglobulin A in den Sekreten des Dünn- und Dickdarms sowie im Stuhl. In Nasenspülungen von Kindern im ersten Lebensmonat fehlt sekretorisches Immunglobulin A und steigt in den folgenden Monaten (bis zu 2 Jahren) nur sehr langsam an. Dies erklärt die geringere Inzidenz von Atemwegsinfektionen bei Kleinkindern.

Immunglobulin D hat im Blutserum von Neugeborenen eine Konzentration von 0,001 g/l. Nach der 6. Lebenswoche steigt sie dann an und erreicht im Alter von 5-10 Jahren die für Erwachsene typischen Werte.

Diese komplexe Dynamik führt zu Veränderungen der quantitativen Verhältnisse im Blutserum, die bei der Beurteilung der Ergebnisse diagnostischer Studien des Immunsystems sowie bei der Interpretation der Morbiditäts- und Immunkonstitutionsmerkmale in verschiedenen Altersperioden nicht ignoriert werden dürfen. Niedrige Immunglobulinspiegel im ersten Lebensjahr erklären die leichte Anfälligkeit von Kindern für verschiedene Erkrankungen (Atmungsorgane, Verdauung, pustulöse Hautläsionen). Bei vermehrten Kontakten zwischen Kindern im zweiten Lebensjahr, vor dem Hintergrund eines relativ niedrigen Immunglobulinspiegels in dieser Zeit, ist ihre Morbidität im Vergleich zu Kindern anderer Kindheitsperioden besonders hoch.

Blutserum enthält eine sehr geringe Menge an Immunglobulin E. Seine Konzentration steigt mit dem Alter an, was weitgehend mit dem Auftreten von allergischen und, viel seltener, anderen Krankheiten (Helminthiasis, Parasitenbefall) korreliert.

Heterogenitäten von Immunglobulinen der Klasse M werden im 3. Lebensmonat festgestellt, danach steigt ihr Gehalt an, jedoch deutlicher – mit 2–2 1/2 Jahren. Bei Neugeborenen ist der Gehalt an Staphylokokken-Antitoxin gleich dem eines Erwachsenen und nimmt dann ab. Auch hier ist ein zuverlässiger Anstieg im Alter von 24–30 Lebensmonaten zu beobachten. Die Dynamik der Konzentration des Staphylokokken-Antitoxins im Blut des Kindes weist darauf hin, dass sein anfänglich hoher Spiegel auf die transplazentare Übertragung von der Mutter zurückzuführen ist. Seine eigene Synthese erfolgt später, was die hohe Häufigkeit pustulöser Hautläsionen (Pyodermie) bei kleinen Kindern erklärt. Bei Darminfektionen (Salmonellose, Coli-Enteritis, Ruhr) werden Antikörper gegen ihre Erreger bei Kindern in den ersten 6 Lebensmonaten selten nachgewiesen, im Alter von 6 bis 12 Monaten – nur bei 1/3 der Patienten und bei Kindern im zweiten Lebensjahr – bei fast 60 %.

Bei akuten Atemwegsinfektionen (Adenovirus, Parainfluenza) findet sich eine Serokonversion bei Kindern im Alter von einem Jahr nur bei 1/3 der Betroffenen und im zweiten Jahr bereits bei 60 %. Dies bestätigt erneut die Besonderheiten der Bildung der humoralen Immunität bei Kleinkindern. Es ist kein Zufall, dass in vielen Handbüchern zur Pädiatrie und Immunologie das beschriebene klinische und immunologische Syndrom oder Phänomen den Titel einer nosologischen Form erhält und als „physiologische vorübergehende Hypochondrozytenglobulinämie bei Kleinkindern“ bezeichnet wird.

Der Durchgang einer begrenzten Menge antigenen Materials aus der Nahrung durch die Darmbarriere ist an sich kein pathologisches Phänomen. Bei gesunden Kindern jeden Alters sowie bei Erwachsenen können Spuren von Nahrungsproteinen ins Blut gelangen und die Bildung spezifischer Antikörper auslösen. Fast alle mit Kuhmilch ernährten Kinder entwickeln präzipitierende Antikörper. Die Fütterung mit Kuhmilch führt bereits 5 Tage nach Einführung der Säuglingsnahrung zu einem Anstieg der Antikörperkonzentration gegen Milchproteine. Die Immunantwort ist besonders ausgeprägt bei Kindern, die seit der Neugeborenenperiode Kuhmilch erhalten. Vorheriges Stillen führt zu einem geringeren Antikörpergehalt und dessen langsamem Anstieg. Mit zunehmendem Alter, insbesondere nach 1–3 Jahren, nimmt die Konzentration von Antikörpern gegen Nahrungsproteine ab, parallel dazu nimmt die Durchlässigkeit der Darmwand ab. Die Möglichkeit einer Nahrungsmittelantigenämie bei gesunden Kindern wurde durch die direkte Isolierung von Nahrungsmittelantigenen im Blut in freier Form oder als Teil eines Immunkomplexes nachgewiesen.

Die Bildung einer relativen Undurchlässigkeit für Makromoleküle, des sogenannten Darmverschlusses, beginnt beim Menschen bereits im Mutterleib und verläuft sehr allmählich. Je jünger das Kind, desto höher ist die Durchlässigkeit seines Darms für Nahrungsmittelantigene.

Eine spezifische Form des Schutzes gegen die schädlichen Auswirkungen von Nahrungsmittelantigenen ist das Immunsystem des Gastrointestinaltrakts, das aus zellulären und sekretorischen Komponenten besteht. Die Hauptlast trägt dimeres Immunglobulin A (SIgA). Der Gehalt dieses Immunglobulins in Speichel und Verdauungssekreten ist deutlich höher als im Serum. 50 bis 96 % davon werden lokal synthetisiert. Die Hauptfunktionen in Bezug auf Nahrungsmittelantigene bestehen darin, die Aufnahme von Makromolekülen aus dem Gastrointestinaltrakt zu verhindern (Immunausschluss) und das Eindringen von Nahrungsproteinen durch das Epithel der Schleimhaut in die Körperumgebung zu regulieren. Relativ kleine Antigenmoleküle, die die Epitheloberfläche durchdringen, stimulieren die lokale Synthese von SIgA, das durch Bildung eines Komplexes auf der Membran die spätere Einführung von Antigenen verhindert. Der Gastrointestinaltrakt eines Neugeborenen ist jedoch dieser spezifischen Form des Schutzes beraubt, und all dies kann sehr bald vollständig erreicht werden, wenn das SIgA-Synthesesystem vollständig ausgereift ist. Bei einem gestillten Kind kann die Zeit der minimal ausreichenden Reifung zwischen 6 Monaten und 1/2 Jahren oder mehr variieren. Dies ist die Zeit der Bildung des „Darmblocks“. Vor diesem Zeitraum kann das System des lokalen sekretorischen Schutzes und der Blockierung von Nahrungsmittelantigenen ausschließlich durch Kolostrum und Muttermilch gewährleistet werden. Die endgültige Reifung der sekretorischen Immunität kann nach 10-12 Jahren erfolgen.

Die biologische Bedeutung des deutlichen Anstiegs des Immunglobulin-A-Gehalts im Kolostrum unmittelbar vor der Geburt liegt in seiner speziellen Funktion der Immunabwehr gegen Antigene (Infektions- und Nahrungsmittel) auf den Schleimhäuten.

Der SIgA-Gehalt in Kolostrum ist sehr hoch und erreicht 16–22,7 mg/l. Mit dem Übergang von Kolostrummilch zu reifer Milch nimmt die Konzentration sekretorischer Immunglobuline deutlich ab. Die Umsetzung der Schutzfunktionen von SIgA wird durch seine ausgeprägte Resistenz gegen die proteolytische Wirkung von Enzymen erleichtert, wodurch SIgA seine Aktivität im gesamten Magen-Darm-Trakt behält und bei gestillten Kindern fast vollständig unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden wird.

Die Beteiligung von SIgA in der Muttermilch an Immunprozessen im Zusammenhang mit Nahrungsmittelantigenen wurde durch den Nachweis von Immunglobulin-A-Antikörpern in der Muttermilch gegen eine Reihe von Nahrungsmittelproteinen nachgewiesen: α-Casein, β-Casein, β-Lactoglobulin aus Kuhmilch.

Das zweithöchstkonzentrierte Immunglobulin ist Immunglobulin G, und der relativ hohe Gehalt an Immunglobulin G4 ist von besonderem Interesse. Das Verhältnis der Konzentration von Immunglobulin G4 in Kolostrum zum Gehalt im Blutplasma übersteigt das Verhältnis der Konzentration von Immunglobulin G in Kolostrum zum Gehalt im Blutplasma um mehr als das Zehnfache. Diese Tatsache könnte laut Forschern auf eine lokale Produktion von Immunglobulin G4 oder seinen selektiven Transport vom peripheren Blut zu den Brustdrüsen hinweisen. Die Rolle von Kolostrum-Immunglobulin G4 ist unklar, aber seine Beteiligung an den Interaktionsprozessen mit Nahrungsmittelantigenen wird durch den Nachweis spezifischer Immunglobulin-C4-Antikörper gegen β-Lactoglobulin, Rinderserumalbumin und α-Gliadin sowohl im Plasma als auch im Kolostrum bestätigt. Es wurde vermutet, dass Immunglobulin G4 die antigene Aktivierung von Mastzellen und Basophilen verstärkt, was zur Freisetzung von Mediatoren führt, die für Chemotaxis und Phagozytose notwendig sind.

Der Immunglobulin-E-Gehalt im Kolostrum erreicht mehrere hundert Nanogramm pro 1 ml. In der Muttermilch nimmt sein Gehalt schnell ab und wird nur bei hohem Gehalt im Blutserum der Mutter bestimmt. Es wurde festgestellt, dass ein antigenspezifischer Faktor, der die Produktion von Immunglobulin E bei Neugeborenen hemmt, mit der Muttermilch übertragen werden kann.

Somit bestimmt der Zustand der Immunglobulinsynthese nicht nur die Infektionsbereitschaft eines Kleinkindes, sondern erweist sich auch als ursächlicher Mechanismus für das Eindringen eines breiten Stroms allergener Substanzen durch die Darmbarriere und die Barriere anderer Schleimhäute. Zusammen mit anderen anatomischen und physiologischen Merkmalen von Kleinkindern bildet dies eine besondere und völlig eigenständige Form der „vorübergehenden atopischen Konstitution oder Diathese von Kleinkindern“. Diese Diathese kann bis zum Alter von 2-3 Jahren sehr ausgeprägte, vor allem Hautmanifestationen (Ekzeme, allergische Dermatosen) aufweisen, mit anschließender schneller Remission der Hautveränderungen oder vollständiger Genesung in den folgenden Jahren. Bei vielen Kindern mit einer erblichen Veranlagung zur Atopie trägt eine erhöhte Durchlässigkeit der Schleimhäute während der vorübergehenden atopischen Diathese zur Entstehung der erblichen Veranlagung und zur Entstehung einer langen Kette bereits persistierender allergischer Erkrankungen bei.

Somit führen altersbedingte physiologische Besonderheiten der Immunität bei kleinen Kindern zu einer deutlichen Erhöhung ihrer Empfindlichkeit gegenüber infektiösen Umweltfaktoren und Allergenbelastung. Daraus ergeben sich zahlreiche Anforderungen an die Kinderbetreuung und Krankheitsvorbeugung. Dazu gehört die Notwendigkeit einer besonderen Kontrolle des Kontaktrisikos mit Infektionen, die Durchführbarkeit von Einzel- oder Minigruppenunterricht, die Kontrolle der Lebensmittelqualität und ihrer Verträglichkeit entsprechend den Symptomen allergischer Reaktionen. Es gibt auch einen Ausweg, der im Laufe der Jahrtausende alten Evolution der Säugetiere entwickelt wurde – dies ist das vollwertige Stillen von Kindern. Kolostrum und native Muttermilch, die große Mengen Immunglobulin A, Makrophagen und Lymphozyten enthalten, gleicht sozusagen die Unreife der allgemeinen und lokalen Immunität bei Kindern in den ersten Lebensmonaten aus und ermöglicht ihnen, das Alter eines kritischen oder Grenzzustands des Immunsystems sicher zu überstehen.

Der Anstieg der Serum- und sekretorischen Immunglobulinwerte bis zum Alter von 5 Jahren geht mit einer Abnahme der Häufigkeit von Infektionskrankheiten in dieser Phase der Kindheit sowie mit einem milderen und harmloseren Verlauf vieler Infektionen einher.