Lebertransplantation: Verfahren, Prognose

Die Lebertransplantation ist die zweithäufigste Transplantation solider Organe. Indikationen sind Leberzirrhose (70 % der Transplantationen in den USA, davon 60–70 % im Zusammenhang mit Hepatitis C); fulminante Lebernekrose (ca. 8 %); hepatozelluläres Karzinom (ca. 7 %); Gallengangsatresie oder Stoffwechselerkrankungen, hauptsächlich bei Kindern (ca. 3 %) sowie andere cholestatische (z. B. primär sklerosierende Cholangitis) und nichtcholestatische (Autoimmunhepatitis) Erkrankungen (ca. 8 %). Bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom ist eine Transplantation bei einem Tumor unter 5 cm oder bis zu 3 Tumoren unter 3 cm (Milan-Kriterium) sowie bei einigen fibrolammellären Tumorarten indiziert. Bei Patienten mit Lebermetastasen ist eine Transplantation nur bei neuroendokrinen Tumoren indiziert, wenn nach Entfernung des Primärtumors kein extrahepatisches Wachstum vorliegt.

Zu den absoluten Kontraindikationen zählen erhöhter intrakranieller Druck (> 40 mmHg) oder niedriger zerebraler Perfusionsdruck (< 60 mmHg), Sepsis sowie fortgeschrittenes oder metastasiertes hepatozelluläres Karzinom. Alle diese Erkrankungen sind mit schlechten Ergebnissen während oder nach der Transplantation verbunden.

Fast alle Spenderorgane stammen von toten Spendern mit schlagendem Herzen und übereinstimmender AB0- und Lebergröße. Etwa 500 Transplantationen pro Jahr stammen von lebenden Spendern, die ohne rechten Lappen (bei Transplantationen von Erwachsenen auf Erwachsene) oder ohne seitliches Segment des linken Lappens (bei Transplantationen von Erwachsenen auf Kinder) überleben können. Die Vorteile einer lebenden Spende für den Empfänger umfassen kürzere Wartezeiten, kürzere kalte Ischämieperioden für explantierte Organe und die Möglichkeit, die Transplantation optimal an den Zustand des Patienten anzupassen. Zu den Nachteilen für den Spender zählen ein Mortalitätsrisiko von 1:300–1:400 (im Vergleich zu 1:3.300 bei Lebendnierenspenden) und Komplikationen (insbesondere Gallenleck) in einem Viertel der Fälle, wenn eine Lobärresektion statt einer Segmentresektion durchgeführt wird. Lebende Spender sind dem Risiko psychischer Schäden ausgesetzt. Eine kleine Anzahl von Organen wird von Spendern gewonnen, die nicht an einer Herzerkrankung gestorben sind.

Zu den mit einer Transplantation (von lebenden oder verstorbenen Spendern) verbundenen Risikofaktoren für den Empfänger zählen ein Alter des Spenders über 50 Jahre, Leberverfettung, erhöhte Leberwerte, Bilirubin oder beides, ein längerer Aufenthalt auf der Intensivstation, Hypotonie, die Vasopressoren erfordert, und Hypernatriämie. Auch die Transplantation von einer Spenderin auf einen Empfänger erhöht das Risiko. Da jedoch bei Lebertransplantationen das Ungleichgewicht zwischen Bedarf und Ressourcen groß ist (und sich aufgrund der Prävalenz der Hepatitis-assoziierten Zirrhose verschärft), werden zunehmend Organe von Spendern über 50 Jahren, Organe mit kurzer kalter Ischämiezeit, Organe mit Fettinfiltration und Organe mit Virushepatitis (zur Transplantation in Empfänger mit viraler Hepatitis-induzierter Zirrhose) verwendet. Weitere Technologien zur Erhöhung der Organressourcen sind die geteilte Lebertransplantation, bei der die Leber eines verstorbenen Spenders in einen rechten und einen linken Lappen oder in einen rechten Lappen und ein linkes Seitensegment geteilt (in situ oder ex situ durchgeführt) und auf zwei Empfänger aufgeteilt wird; und die Dominotransplantation, eine seltene Technik, bei der die Leber eines verstorbenen Spenders einem Empfänger mit einer infiltrativen Erkrankung (z. B. Amyloidose) transplantiert wird und die explantierte erkrankte Leber einem älteren Patienten transplantiert wird, der mit einer erkrankten Leber leben kann, bei dem jedoch nicht erwartet wird, dass er lange genug überlebt, um die negativen Auswirkungen einer Transplantatdysfunktion zu erleben.

Trotz dieser Innovationen sterben viele Patienten, während sie auf eine Transplantation warten. In einigen Zentren werden lebererhaltende Techniken (extrakorporale Perfusion mit kultivierten Hepatozytensuspensionen oder Langzeit-Hepatomzelllinien) eingesetzt, um Patienten am Leben zu erhalten, bis eine geeignete Leber gefunden oder eine akute Funktionsstörung behoben ist. Um die Zuteilung verfügbarer Organe an Patienten auf einer nationalen Liste zu optimieren, wird ein Prognoseindex berechnet, der auf Kreatinin, Bilirubin und INR (für Erwachsene) und auf Alter, Serumalbumin, Bilirubin, INR und Wachstumsstörungen (für Kinder) basiert. Bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom berücksichtigt dieser Index die Tumorgröße und die Wartezeit (er steigt mit jeder Komponente). Patienten mit höheren Indizes haben ein höheres Sterberisiko und sind bei der Organvergabe von Spendern mit gleichem Gewicht und ABO-Wert im Vorteil.

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Lebertransplantationsverfahren

Die Leber von Leichenspendern wird nach einer Laparotomie der Bauchhöhle entnommen, um sicherzustellen, dass keine abdominalen Erkrankungen vorliegen, die eine Transplantation beeinträchtigen könnten. Bei Lebendspendern wird eine Lappen- oder Segmentresektion durchgeführt. Die explantierte Leber wird perfundiert und vor der Transplantation maximal 24 Stunden in einer kalten Konservierungslösung gelagert. Mit zunehmender Lagerdauer steigt die Inzidenz von Transplantatdysfunktionen und ischämischen Gallenschäden.

Die Empfängerhepatektomie ist der traumatischste Teil des Eingriffs, da sie häufig bei Patienten mit portaler Hypertonie und Gerinnungsstörungen durchgeführt wird. Der Blutverlust während der Operation kann 100 Einheiten übersteigen, aber durch den Einsatz zellschonender Geräte und Autotransfusionstechniken kann der Bedarf an allogenen Transfusionen auf 10–15 Einheiten reduziert werden. Nach der Hepatektomie wird eine End-zu-Seit-Anastomose zwischen der suprahepatischen Hohlvene des Spendertransplantats und der unteren Hohlvene des Empfängers angelegt (Piggy-Back-Technik). Anschließend wird eine Anastomose zwischen den Pfortadern von Spender und Empfänger, den Leberarterien und den Gallengängen angelegt. Mit dieser Technologie ist keine Herz-Lungen-Maschine erforderlich, um portalvenöses Blut in den systemischen Venenkreislauf zu leiten. Die heterotope Platzierung der Leber bietet eine „zusätzliche“ Leber und hilft, einige technische Schwierigkeiten zu vermeiden. Die Ergebnisse sind jedoch unbefriedigend, sodass sich diese Technologie im experimentellen Entwicklungsstadium befindet.

Die immunsuppressiven Therapieverläufe können unterschiedlich sein. Typischerweise wird am Tag der Transplantation mit monoklonalen IL-2-Rezeptor-Antikörpern, Calcineurininhibitoren (Ciclosporin oder Tacrolimus), Mycophenolatmofetil und Glukokortikoiden begonnen. Mit Ausnahme von Empfängern mit Autoimmunhepatitis werden die Glukokortikoide bei den meisten Patienten über mehrere Wochen ausgeschlichen und oft innerhalb von 3–4 Monaten abgesetzt. Im Vergleich zu anderen Organtransplantationen erfordert die Lebertransplantation die niedrigste Dosis an Immunsuppressiva.

Aus unbekannten Gründen werden Lebertransplantate weniger aggressiv abgestoßen als andere Organtransplantate; hyperakute Abstoßungen sind bei Patienten mit vorheriger Sensibilisierung gegen HLA- und AB0-Antigene seltener als erwartet, und Immunsuppressiva können oft relativ schnell ausgeschlichen und effektiv abgesetzt werden. Die meisten Fälle akuter Abstoßungen verlaufen mild und selbstlimitierend, treten innerhalb der ersten 3–6 Monate auf und gefährden das Überleben des Transplantats nicht. Zu den Risikofaktoren für eine Abstoßung zählen ein junges Empfängeralter, ein höheres Spenderalter, signifikante HLA-Unterschiede, eine verlängerte Kälteischämiezeit und Autoimmunerkrankungen; ein schlechterer Ernährungszustand (z. B. aufgrund von Alkoholismus) scheint protektiv zu wirken.

Symptome und objektive Anzeichen einer Abstoßung hängen von der Art der Abstoßung ab. Symptome einer akuten Abstoßung werden bei fast 50 % der Patienten beobachtet; Symptome einer chronischen Abstoßung - bei 2 %.

Die Differentialdiagnose einer akuten Abstoßung umfasst Virushepatitis (z. B. Cytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus; rezidivierende Hepatitis B, C oder beide), Calcineurin-Inhibitor-Intoxikation und Cholestase. Ist die Diagnose klinisch schwierig zu stellen, kann eine Abstoßung durch eine perkutane Nadelbiopsie diagnostiziert werden. Bei Verdacht auf Abstoßung werden intravenös Glukokortikoide verabreicht; Antithymozytenglobulin und OKTZ sind die Medikamente der Wahl, wenn Glukokortikoide unwirksam sind (in 10–20 %). Eine Retransplantation wird durchgeführt, wenn die Abstoßung gegenüber Immunsuppressiva refraktär ist.

Immunsuppressiva begünstigen das Wiederauftreten einer Virushepatitis bei Patienten mit hepatitisbedingter Leberzirrhose vor der Transplantation. Hepatitis C tritt bei fast allen Patienten erneut auf; Virämie und Infektion verlaufen meist subklinisch, können aber akute Hepatitis und Leberzirrhose verursachen. Zu den Risikofaktoren für eine erneute Infektion zählen bestimmte Merkmale des Empfängers (höheres Alter, HLA-Typ, hepatozelluläres Karzinom), des Spenders (höheres Alter, Fettleber, verlängerte Ischämiezeit, Lebendspender), des Virus (hohe Viruslast, Genotyp 1B, beeinträchtigte Interferonantwort) und postoperative Faktoren (Dosierung von Immunsuppressiva, Behandlung der akuten Abstoßung mit Glukokortikoiden und OKTZ, Cytomegalievirus-Infektion). Die Standardbehandlung (siehe S. 204) ist wenig wirksam. Hepatitis B tritt bei allen erneut auf, wird aber erfolgreich mit Immunglobulinen und Lamivudin behandelt; eine Koinfektion mit Hepatitis D scheint vor einem Rückfall zu schützen.

Zu den Frühkomplikationen (innerhalb von 2 Monaten) einer Lebertransplantation zählen primäre Funktionsstörungen in 5–15 % der Fälle, Gallenfunktionsstörungen (z. B. ischämische Anastomosenstrikturen, Gallenlecks, Gallengangsobstruktionen, Leckagen im Bereich eines T-Rohrs) in 15–20 % der Fälle, Pfortaderthrombose in 8–10 % der Fälle, Lebervenenthrombose in 3–5 % der Fälle (insbesondere bei Patienten unter Sirolimus-Therapie), mykotische Leberarterien oder Pseudoaneurysmen sowie Leberarterienrupturen. Typische Symptome sind Fieber, Hypotonie und erhöhte Leberenzyme.

Die häufigsten Spätkomplikationen sind Strikturen der intrahepatischen oder anastomotischen Gallengänge, die mit Symptomen einer Cholestase und Cholangitis einhergehen. Strikturen werden manchmal endoskopisch oder durch perkutane transhepatische cholangiographische Dilatation, Stent-Implantation oder beides behandelt, erfordern jedoch oft eine erneute Transplantation.

Prognose einer Lebertransplantation

Nach einem Jahr beträgt die Überlebensrate bei Lebern lebender Spender 85 % für Patienten und 76 % für Transplantate; bei Lebern verstorbener Spender liegen die Raten bei 86 % bzw. 80 %. Die Gesamtüberlebensraten von Patienten und Transplantaten liegen nach drei Jahren bei 78 % bzw. 71 % und nach fünf Jahren bei 72 % bzw. 64 %. Bei chronischem Leberversagen ist das Überleben häufiger als bei akutem Leberversagen. Der Tod von Patienten nach einem Jahr ist selten und eher auf wiederkehrende Erkrankungen (z. B. Krebs, Hepatitis) als auf Komplikationen nach der Transplantation zurückzuführen.

Eine rezidivierende Hepatitis C führt bei 15–30 % der Patienten innerhalb von 5 Jahren zu einer Leberzirrhose. Leberschäden im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen (z. B. primäre biliäre Zirrhose, primäre sklerosierende Cholangitis, Autoimmunhepatitis) treten bei 20–30 % der Patienten innerhalb von 5 Jahren erneut auf.