Liste der hepatotoxischen Medikamente

Folgen der Enzyminduktion und -hemmung

Als Folge der Enzyminduktion bei mit Phenobarbital behandelten Ratten verursachte die Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff eine stärkere Nekrose der Zone 3.

Alkoholkonsum erhöht die Toxizität von Paracetamol deutlich: Bereits 4–8 g des Wirkstoffs können erhebliche Leberschäden verursachen. Dies liegt offenbar an der Induktion von P450-3a (P450-II-E1) durch Alkohol, das eine wichtige Rolle bei der Bildung toxischer Metabolite spielt. Zudem ist es an der Oxidation von Nitrosaminen in Alpha-Position beteiligt. Theoretisch könnte dies das Krebsrisiko bei Alkoholikern erhöhen. Cimetidin, das die Aktivität gemischtfunktionaler P450-Oxidasen hemmt, verringert die hepatotoxische Wirkung von Paracetamol. Omeprazol hat eine ähnliche Wirkung. Hohe Dosen Ranitidin verringern ebenfalls die Metabolisierung von Paracetamol, während niedrige Dosen dessen Lebertoxizität erhöhen.

Die Verabreichung von Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme induzieren, wie beispielsweise Phenytoin, führt zu erhöhten GGT-Serumspiegeln.

Pilze der Gattung Amanita

Der Verzehr verschiedener Pilze der Gattung Amanita, darunter A. phalloides und A. vema, kann zu akutem Leberversagen führen. Die Erkrankung lässt sich in drei Stadien einteilen.

• Stadium I beginnt 8–12 Stunden nach dem Verzehr von Pilzen und ist durch Übelkeit, krampfartige Bauchschmerzen und weichen Stuhl in Form von Reisbrühe gekennzeichnet. Es dauert 3–4 Tage.
• Stadium II ist durch eine deutliche Verbesserung des Zustands der Patienten gekennzeichnet.
• Stadium III umfasst eine Dystrophie der Leber, der Nieren und des Zentralnervensystems mit massiver Zellzerstörung. In der Leber zeigt sich eine ausgeprägte Nekrose der Zone 3, ohne dass eine signifikante Entzündungsreaktion vorliegt. In tödlichen Fällen wird eine Fettleber beobachtet. Trotz schwerer Leberschäden ist eine Genesung möglich.

Das Pilzgift Phalloidin hemmt die Aktinpolymerisation und verursacht Cholestase. Amanitin hemmt die Proteinsynthese durch Hemmung der RNA.

Die Behandlung besteht darin, die Funktion lebenswichtiger Organe mit allen möglichen Mitteln, einschließlich Hämodialyse, zu unterstützen. Es gibt Berichte über erfolgreiche Lebertransplantationen.

Salicylate

Bei Patienten, die Salicylate gegen akutes rheumatisches Fieber, juvenile rheumatoide Arthritis, rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen und systemischen Lupus erythematodes erhalten, kann es zu akuten Leberschäden und sogar chronischer aktiver Hepatitis kommen. Leberschäden treten bereits bei niedrigen Salicylatspiegeln im Serum (unter 25 mg%) auf.

Kokain

Bei akuter Kokainintoxikation und Rhabdomyolyse treten bei 59 % der Patienten biochemische Anzeichen einer Leberschädigung auf.

Die histologische Untersuchung der Leber zeigt eine Nekrose der Zonen 1, 2 oder eine Kombination mit einer kleintröpfchenförmigen Fettleibigkeit der Zone 1.

Der hepatotoxische Metabolit ist Norkocainnitroxid, das durch N-Methylierung von Kokain unter Beteiligung von Cytochrom P450 entsteht. Hochreaktive Metaboliten schädigen die Leber durch Lipidperoxidation, Bildung freier Radikale und kovalente Bindung an Leberproteine. Die Lebertoxizität von Kokain wird durch die Einnahme von Enzyminduktoren wie Phenobarbital verstärkt.

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Hyperthermie

Ein Hitzschlag geht mit einer Schädigung der Leberzellen einher, die in 10 % der Fälle schwerwiegend ist und zum Tod des Betroffenen führen kann. Histologisch zeigen sich ausgeprägte feintröpfchenförmige Fettinfiltration, Blutstauung, Cholestase (manchmal duktal), Hämosiderose und Infiltration der Sinusoide mit primitiven Zellen. Bei tödlichem Ausgang ist eine Erweiterung der Venolen des Pfortadersystems ausgeprägt. Biochemisch kann ein Anstieg des Bilirubins, der Transaminaseaktivität sowie ein Abfall der Prothrombin- und Albuminwerte im Serum festgestellt werden. Schäden entstehen durch Hypoxie und die direkte Einwirkung erhöhter Temperatur. Einige Veränderungen können mit einer Endotoxämie einhergehen. Übergewicht erhöht das Risiko von Leberschäden.

Ein Hitzschlag bei körperlicher Anstrengung ist durch Kollaps, Krämpfe, Hypertonie und Hyperpyrexie gekennzeichnet. Er kann durch Rhabdomyolyse und Schädigung der Kleinhirnneuronen kompliziert werden. Die Behandlung umfasst Hypothermie und Rehydratation. Eine Lebertransplantation kann notwendig sein.

3,4-Methylendioxymethamphetamin (Ecstasy) kann ein malignes Hyperthermie-Syndrom mit Leberzellnekrose ähnlich einer Virushepatitis verursachen. Eine Lebertransplantation kann erforderlich sein.

Unterkühlung

Obwohl bei Versuchstieren während der Unterkühlung signifikante Veränderungen in der Leber beobachtet werden, sind diese beim Menschen unbedeutend. Die Wahrscheinlichkeit schwerer Leberschäden durch niedrige Temperaturen ist gering.

Verbrennungen

Innerhalb von 36 bis 48 Stunden nach der Verbrennung treten Veränderungen in der Leber auf, die dem Bild einer Tetrachlorkohlenstoffvergiftung ähneln. Sie gehen mit geringfügigen Verschiebungen der biochemischen Indikatoren der Leberfunktion einher.

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Hepatozytennekrosezone 1

Morphologische Veränderungen ähneln dem Bild bei Schäden in Zone 3, beschränken sich jedoch überwiegend auf Zone 1 (periportal).

Eisensulfat

Die versehentliche Einnahme großer Dosen Eisensulfat führt zu einer Koagulationsnekrose der Hepatozyten der Zone 1 mit Nukleopyknose, Karyorrhexis und fehlender oder leichter Entzündung.

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Phosphor

Roter Phosphor ist relativ ungiftig, gelber Phosphor hingegen ist extrem giftig – schon 60 mg können tödlich sein. Gelbes Phosphorpulver, das zum Töten von Ratten oder zur Herstellung von Knallkörpern verwendet wird, wird versehentlich oder zu Selbstmordzwecken eingenommen.

Die Vergiftung verursacht eine akute Magenreizung. Im Spülwasser ist Phosphor nachweisbar. Die Ausatemluft des Patienten riecht charakteristisch nach Knoblauch, und der Stuhl ist oft phosphoreszierend. Am dritten und vierten Tag entwickelt sich Gelbsucht. Die Vergiftung kann fulminant verlaufen und innerhalb von 24 Stunden, häufiger jedoch innerhalb der ersten vier Tage, zum Koma und zum Tod führen.

Die Leberbiopsie zeigt eine Nekrose der Zone 1 mit groß- und mittelstarker Fettinfiltration. Die Entzündung ist minimal.

Etwa die Hälfte der Fälle endet mit einer vollständigen Wiederherstellung der Leberfunktion. Eine spezifische Behandlung gibt es nicht.

Mitochondriale Zytopathien

Die toxische Wirkung einiger Medikamente betrifft hauptsächlich die Mitochondrien und besteht insbesondere in der Hemmung der Aktivität der Atmungskettenenzyme. Klinisch äußert sich dies in Erbrechen und Lethargie des Patienten. Es entwickeln sich Laktatazidose, Hypoglykämie und metabolische Azidose. Die Beta-Oxidation von Fettsäuren in den Mitochondrien geht mit der Entwicklung einer feintröpfchenförmigen Fettinfiltration einher. Elektronenmikroskopische Aufnahmen zeigen Schäden an den Mitochondrien. Toxische Schäden betreffen viele Organsysteme.

Natriumvalproat

Bei etwa 11 % der Patienten, die Natriumvalproat erhalten, kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg der Transaminaseaktivität, der bei Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels wieder abnimmt. Es können jedoch auch schwerere Leberreaktionen bis hin zum Tod auftreten. Betroffen sind vor allem Kinder und Jugendliche im Alter von 2,5 Monaten bis 34 Jahren, in 69 % der Fälle sind die Patienten nicht älter als 10 Jahre. Männer sind häufiger betroffen. Die ersten Symptome treten 1–2 Monate nach Beginn der Einnahme des Arzneimittels auf und verschwinden nach 6–12 Monaten Behandlung. Zu den ersten Symptomen zählen Erbrechen und Bewusstseinsstörungen, begleitet von Hypoglykämie und Blutgerinnungsstörungen. Darüber hinaus können weitere für das Tröpfchen-Adipositas-Syndrom charakteristische Anzeichen auftreten.

Die Biopsie zeigt eine kleintröpfchenförmige Fettleibigkeit, hauptsächlich in Zone 1. In Zone 3 zeigt sich eine Hepatozytennekrose unterschiedlichen Schweregrades. Die Elektronenmikroskopie zeigt mitochondriale Schäden.

Mitochondriale Dysfunktion, insbesondere die Beta-Oxidation von Fettsäuren, wird durch Natriumvalproat selbst oder seine Metaboliten, insbesondere 2-Propylpentansäure, verursacht. Polypharmazie, vermutlich durch Enzyminduktion, erhöht das Risiko tödlicher toxischer Leberschäden bei Kleinkindern. Der beobachtete Anstieg des Blutammoniakspiegels deutet auf eine Unterdrückung der Harnstoffzyklusenzyme in den Mitochondrien hin. Natriumvalproat unterdrückt die Harnstoffsynthese auch bei Gesunden und verursacht Hyperammonämie. Schwere Reaktionen auf das Medikament können auf angeborene Mängel der Harnstoffzyklusenzyme zurückzuführen sein, was jedoch nicht bewiesen ist. Es gibt jedoch einen Bericht über einen Patienten mit angeborenem Carbamoyltransferasemangel, der nach der Einnahme von Natriumvalproat verstarb.

Tetracycline

Tetracycline unterdrücken die Produktion von Transportproteinen, die für den Abtransport von Phospholipiden aus den Hepatozyten sorgen, was zur Entstehung einer Fettleber führt.

Es gab Fälle, in denen schwangere Frauen an Leberversagen starben, das sich nach der intravenösen Verabreichung hoher Tetracyclin-Dosen zur Behandlung einer Pyelonephritis entwickelte. Darüber hinaus wurde eine akute Fettleber in der Schwangerschaft mit der Einnahme von Tetracyclin in Verbindung gebracht. Obwohl Leberschäden wahrscheinlich nur bei intravenös verabreichten hohen Tetracyclin-Dosen auftreten, sollten diese Medikamente bei schwangeren Frauen vermieden werden.

Nukleosidanaloga mit antiviraler Aktivität

Klinische Studien mit FIAU (einem fluorierten Pyridinnukleosid-Derivat, das ursprünglich zur Behandlung von AIDS vorgeschlagen wurde) an Patienten mit chronischer Hepatitis B lieferten enttäuschende Ergebnisse. Nach 8–12 Wochen entwickelten die Probanden Leberversagen, Laktatazidose, Hypoglykämie, Koagulopathie, Neuropathie und Nierenversagen. Drei Patienten starben an Multiorganversagen, vier benötigten eine Lebertransplantation, an der zwei starben. Die Leberbiopsie ergab mikrovaskuläre Adipositas und mitochondriale Schäden. Der Schädigungsmechanismus beruht vermutlich darauf, dass FIAU anstelle von Thymidin in das mitochondriale Genom eingebaut wird.

Bei AIDS-Patienten, die mit Didanosin behandelt wurden, wurde über fulminante Hepatitis mit schwerer Laktatazidose berichtet. Einige Nebenwirkungen von Zidovudin und Zalcitabin stehen wahrscheinlich mit der Unterdrückung der mitochondrialen DNA-Synthese im Zusammenhang. Lamivudin, ein Nukleosidanalogon, das derzeit an Patienten mit Hepatitis B klinisch getestet wird, hat keine signifikanten toxischen Wirkungen und unterdrückt die mitochondriale DNA-Replikation in intakten Zellen nicht.

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Steatohepatitis

Die Reaktion, die als nichtalkoholische Steatohepatitis bezeichnet wird, ähnelt histologisch einer akuten alkoholischen Hepatitis; in der Elektronenmikroskopie zeigen sich manchmal Merkmale einer lysosomalen Phospholipidose. Im Gegensatz zur echten alkoholischen Hepatitis finden sich in Zone 3 hyaline Mallory-Körper.

Perhexylinmaleat

Perhexilinmaleat, ein heute nicht mehr verwendetes Schmerzmittel, verursacht histologische Veränderungen in der Leber, die einer akuten alkoholischen Hepatitis ähneln. Die Läsionen werden durch das Fehlen eines Gens bei Patienten verursacht, das die Oxidation von Debrisoquin gewährleistet. Dieser Defekt führt zu einem Mangel an Monooxidase-Reaktion in Lebermikrosomen.

Amiodaron

Das Antiarrhythmikum Amiodaron kann toxische Schäden an Lunge, Hornhaut, Schilddrüse, peripheren Nerven und Leber verursachen. Bei 15-50 % der Patienten kommt es zu einer Beeinträchtigung der biochemischen Leberfunktion.

Toxische Leberschäden entwickeln sich in der Regel mehr als ein Jahr nach Behandlungsbeginn, können aber auch schon im ersten Monat beobachtet werden. Das Spektrum der klinischen Manifestationen ist breit: von isoliertem asymptomatischem Anstieg der Transaminaseaktivität bis hin zu fulminanter Hepatitis mit tödlichem Ausgang. Die hepatotoxische Wirkung äußert sich meist in einem Anstieg der Transaminaseaktivität und selten in Gelbsucht. Bei asymptomatischem Verlauf werden Leberschäden nur bei einer routinemäßigen biochemischen Blutuntersuchung festgestellt; die Leber vergrößert sich nicht immer. Die Entwicklung einer schweren Cholestase ist möglich. Amiodaron kann zur Entwicklung einer Leberzirrhose mit tödlichem Ausgang führen. Seine toxische Wirkung kann sich auch bei Kindern manifestieren.

Amiodaron hat ein großes Verteilungsvolumen und eine lange Halbwertszeit (T1 _/2), sodass sein erhöhter Blutspiegel nach Absetzen der Verabreichung viele Monate anhalten kann. Amiodaron und sein Hauptmetabolit N-Desethylamiodaron sind nach Absetzen der Verabreichung noch mehrere Monate im Lebergewebe nachweisbar. Die Wahrscheinlichkeit und Schwere der Nebenwirkungen hängen von der Serumkonzentration des Arzneimittels ab. Die tägliche Amiodarondosis sollte zwischen 200 und 600 mg liegen.

Amiodaron ist jodhaltig, was zu einer erhöhten Gewebedichte im CT führt. Dies entspricht jedoch nicht dem Grad der Leberschädigung.

Histologische Veränderungen ähneln einer akuten alkoholischen Hepatitis mit Fibrose und manchmal einer ausgeprägten Proliferation kleiner Gallengänge. Es kann sich eine schwere Leberzirrhose entwickeln. Elektronenmikroskopisch zeigen lamellare Lysosomenkörper, die mit Phospholipiden beladen sind und Myelinfiguren enthalten. Sie werden immer während der Behandlung mit Amiodaron nachgewiesen und weisen nur auf den Kontakt mit dem Medikament hin, nicht auf eine Intoxikation. Ähnliche Einschlüsse traten in Rattenhepatozytenkulturen auf, die Amiodaron und Deethylamiodaron ausgesetzt waren. Vergrößerte granuläre Makrophagen der Zone 3 mit lysosomalen Körpern, die offenbar Jod enthalten, könnten als früher Marker für die hepatotoxische Wirkung von Amiodaron dienen. Es ist möglich, dass das Medikament selbst oder sein Hauptmetabolit lysosomale Phospholipasen unterdrückt, die den Phospholipidabbau sicherstellen.

Eine ähnliche Phospholipidose kann sich bei parenteraler Ernährung und bei der Behandlung mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Septrin, Bactrim) entwickeln.

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Synthetische Östrogene

Die Behandlung von Prostatakrebs mit hohen Dosen synthetischer Östrogene kann ein Bild hervorrufen, das einer alkoholischen Hepatitis ähnelt.

Kalziumantagonisten

Die Behandlung mit Nifedipin und Diltiazem kann zur Entwicklung einer Steatohepatitis führen, es liegen jedoch nicht genügend Daten zu diesem Thema vor.

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Amodiaquin

Amodiaquin ist ein Malariamedikament, das 4–15 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Leberreaktion unterschiedlichen Schweregrades auslösen kann. Das Ausmaß der Leberschädigung hängt von der Dosis und der Behandlungsdauer ab. Amodiaquin wird derzeit nicht zur Malariaprophylaxe eingesetzt. In Säugetierzellkulturen hemmt das Medikament die Proteinsynthese.

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Cyanamid

Cyanamid ist ein Aldehyddehydrogenasehemmer, der zur Erzeugung einer Alkoholabneigung eingesetzt wird. Bei Patienten, die dieses Medikament erhielten, zeigten die Biopsien ohne Symptome einer Leberschädigung Milchglashepatozyten in Zone 3, die HBsAg-haltigen Zellen ähnelten. Diese Hepatozyten färbten sich jedoch nicht mit Orcein und waren PAS-positiv. Nach Absetzen des Medikaments wurden sie nicht mehr nachgewiesen.

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Fibrose

Eine Fibrose tritt bei den meisten medikamenteninduzierten Leberschäden auf, ist aber nur in wenigen Fällen das vorherrschende Merkmal. Bindegewebe lagert sich im Disse-Raum ab und beeinträchtigt den sinusoidalen Blutfluss, was zu nichtzirrhotischer portaler Hypertonie und Leberfunktionsstörungen führt. Die Schädigung wird durch toxische Arzneimittelmetaboliten verursacht und ist meist in Zone 3 lokalisiert; eine Ausnahme bildet Methotrexat, das Zone 1 betrifft.

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Methotrexat

Leberschäden während einer Methotrexat-Behandlung entstehen durch die Bildung eines toxischen Metaboliten in den Mikrosomen, der eine Fibrose und schließlich eine Leberzirrhose verursacht. Primärer Leberkrebs kann sich entwickeln. Lebertoxizität tritt üblicherweise bei Langzeittherapien auf, beispielsweise bei Psoriasis, rheumatoider Arthritis oder Leukämie. Bei rheumatoider Arthritis ist das Risiko toxischer Leberschäden geringer als bei Psoriasis. Leberschäden sind selten klinisch manifest. Leberbiopsien zeigen in der Regel reversible Veränderungen, obwohl bei 3 von 45 Patienten mit rheumatoider Arthritis schwere Leberschäden festgestellt wurden. Der Grad der Fibrose kann von minimal (ohne klinische Bedeutung) bis signifikant (einschließlich Zirrhose) reichen, bei dem das Medikament abgesetzt werden muss.

Der Schweregrad der Fibrose wird durch Dosis und Behandlungsdauer bestimmt. Eine Dosierung von 5 mg im Abstand von mindestens 12 Stunden dreimal wöchentlich (d. h. 15 mg/Woche) gilt als sicher. Eine Leberbiopsie vor der Behandlung sollte nur bei Hochrisikopatienten durchgeführt werden, die viel Alkohol konsumieren oder eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte haben. Die Transaminaseaktivität ist ein schlechter Indikator für eine Lebererkrankung, sollte aber monatlich gemessen werden; eine erhöhte Transaminaseaktivität ist eine Indikation für eine Leberbiopsie. Eine Leberbiopsie wird auch bei allen Patienten durchgeführt, die Methotrexat seit 2 Jahren einnehmen oder eine kumulative Dosis des Medikaments von mehr als 1,5 g erhalten haben.

Mittels Ultraschalluntersuchungen (US) kann eine Fibrose festgestellt und ein Absetzen von Methotrexat angezeigt sein. Es gibt Berichte über Lebertransplantationen bei Patienten mit schweren Leberschäden durch Methotrexat.

Andere Zytostatika

Der Grad der Lebertoxizität anderer Zytostatika ist unterschiedlich. Die Leber ist überraschend resistent gegen Schäden durch diese Medikamente, möglicherweise aufgrund ihrer geringen proliferativen Aktivität und hohen Entgiftungskapazität.

Zytostatika in hohen Dosen führen zu einem Anstieg der Transaminasen. Methotrexat, Azathioprin und Cyclophosphamid verursachen Nekrose der Hepatozyten der Zone 3, Fibrose und Zirrhose. Nach der Behandlung von Leukämie mit Zytostatika wurde die Entwicklung einer mäßigen Sklerose einiger Portalzonen beobachtet, was zur Entstehung eines Bildes einer idiopathischen portalen Hypertonie führte.

Eine venöse Verschlusskrankheit kann mit der Behandlung mit Cyclophosphamid, Busulfan oder Röntgenstrahlen einhergehen. Bei der Einnahme von Cytarabin wird die Entwicklung einer Cholestase beobachtet, deren Schweregrad von der Dosis des Arzneimittels abhängt. Die Behandlung mit Azathioprin kann durch die Entwicklung einer hepato-kanalikulären Cholestase erschwert werden. Bei der Behandlung mit Sexual- oder anabolen Steroidhormonen werden Sinusoidenerweiterung, Peliose und die Entwicklung von Lebertumoren beobachtet. In Kombination kann die toxische Wirkung von Arzneimitteln verstärkt werden, beispielsweise wird die Wirkung von 6-Mercaptopurin durch Doxorubicin verstärkt.

Die langfristige Einnahme von Zytostatika (Patienten nach Nierentransplantation oder Kinder mit akuter lymphatischer Leukämie) führt zu chronischer Hepatitis, Fibrose und portaler Hypertonie.

Arsen

Dreiwertige organische Arsenverbindungen sind besonders toxisch. Bei Langzeitbehandlung von Psoriasis mit 1%igem Arsentrioxid (Fowler-Lösung) wurde über portale Hypertonie ohne Zirrhose berichtet. Eine akute Arsenvergiftung (wahrscheinlich tödlich) verursacht perisinusoidale Fibrose und venookklusive Erkrankung.

In Indien kann Arsen im Trinkwasser und in Volksheilmitteln die Ursache für eine idiopathische portale Hypertonie sein. In der Leber finden sich Fibrosen der Pfortaderbahnen und Sklerose der Pfortaderäste. Die Entwicklung eines Angiosarkoms wurde beschrieben.

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Vinylchlorid

Langfristiger industrieller Kontakt mit Vinylchlorid führt zur Entwicklung einer hepatotoxischen Reaktion. Zunächst tritt eine Sklerose der Pfortadervenen in Zone 1 auf, die sich klinisch durch Splenomegalie und portale Hypertonie manifestiert. Anschließend können sich ein Leberangiosarkom und eine Peliose entwickeln. Frühe histologische Anzeichen des Kontakts mit Vinylchlorid sind eine fokale Hyperplasie der Hepatozyten und eine fokale gemischte Hyperplasie der Hepatozyten und Sinusoidzellen. Diesen Veränderungen folgt die Entwicklung einer subkapsulären Pfortader- und perisinusoidalen Fibrose.

Vitamin A

Vitamin A wird zunehmend in der Dermatologie, zur Krebsprävention, bei Hypogonadismus und bei Essstörungen eingesetzt. Vergiftungserscheinungen treten bei einer Einnahme von 25.000 IE/Tag über 6 Jahre oder 50.000 IE/Tag über 2 Jahre auf. Alkoholmissbrauch verstärkt die Vergiftung.

Zu den Symptomen einer Intoxikation zählen Übelkeit, Erbrechen, Hepatomegalie, Veränderungen biochemischer Werte und portale Hypertonie. Aszites kann sich aufgrund der Ansammlung von Exsudat oder Transsudat entwickeln. Histologisch zeigt sich eine Hyperplasie fettspeichernder Zellen (Ito-Zellen) mit Vakuolen, die im UV-Licht fluoreszieren. Es können sich Fibrose und Zirrhose entwickeln.

Da Vitamin A in den Speicherspeichern langsam abgebaut wird, ist es auch nach Beendigung der Behandlung noch viele Monate in der Leber nachweisbar.

Retinoide

Retinoide sind Derivate des Vitamins A, die in der Dermatologie weit verbreitet sind. Etretinat, das eine ähnliche Struktur wie Retinol aufweist, kann schwere Leberschäden verursachen. Seine Metabolite Acitretin und Isotretinoin wirken ebenfalls hepatotoxisch.

Gefäßschäden

Die Anwendung von Kontrazeptiva oder Anabolika kann durch eine fokale Erweiterung der Sinusoide der Zone 1 erschwert sein. Es kommt zu einer Hepatomegalie und Bauchschmerzen, und die Serumenzymaktivität steigt an. Die Leberarteriographie zeigt erweiterte, ausgedünnte Äste der Leberarterie und einen ungleichmäßigen Parenchymkontrast.

Das Absetzen der Hormontherapie führt zu einer Umkehrung dieser Veränderungen.

Ein ähnliches Bild zeigt sich bei der Einnahme von Azathioprin nach einer Nierentransplantation. Nach 1-3 Jahren können Patienten eine Leberfibrose und Leberzirrhose entwickeln.

Peliose

Diese Komplikation führt zur Bildung großer, blutgefüllter Hohlräume, die oft mit Sinusoidenzellen ausgekleidet sind. Sie sind ungleichmäßig verteilt und haben einen Durchmesser von 1 mm bis mehreren Zentimetern. Die Bildung der Hohlräume könnte auf dem Durchtritt roter Blutkörperchen durch die Endothelbarriere der Sinusoide beruhen, was durch Elektronenmikroskopie nachgewiesen wurde, mit der anschließenden Entwicklung einer perisinusoidalen Fibrose.

Eine Peliosis tritt bei oralen Kontrazeptiva, bei der Tamoxifen-Behandlung von Brustkrebs sowie bei Männern mit Androgenen und anabolen Steroiden auf. Eine Peliosis wurde nach Nierentransplantationen beschrieben. Sie kann auch bei einer Danazol-Behandlung auftreten.

Veneno-okklusive Erkrankung

Die kleinen Lebervenen der Zone 3 reagieren besonders empfindlich auf toxische Schäden und entwickeln subendotheliale Ödeme und später Kollagenbildung. Die Krankheit wurde erstmals in Jamaika als toxische Schädigung der kleinsten Lebervenen durch Pyrrolizidinalkaloide beschrieben, die in den Blättern des Greiskräuters enthalten sind, die Bestandteil einiger Heilteesorten sind. Später wurde die Krankheit auch in Indien, Israel, Ägypten und sogar Arizona nachgewiesen. Ihre Entstehung wird mit dem Verzehr von mit Heliotrop kontaminiertem Weizen in Verbindung gebracht.

Im akuten Stadium äußert sich die Erkrankung in einer vergrößerten und schmerzhaften Leber, Aszites und leichter Gelbsucht. Anschließend sind eine vollständige Genesung, der Tod oder der Übergang in ein subakutes Stadium mit Hepatomegalie und rezidivierendem Aszites möglich. Im chronischen Stadium entwickelt sich eine Leberzirrhose, die keine besonderen Merkmale aufweist. Die Diagnose der Erkrankung erfolgt mittels einer Leberbiopsie.

Azathioprin verursacht Endotheliitis. Die Langzeitanwendung von Azathioprin nach Nieren- oder Lebertransplantation ist mit Sinusdilatation, Peliose, VOD und nodulärer regenerativer Hyperplasie der Leber verbunden.

Die Behandlung mit Zytostatika, insbesondere Cyclophosphamid, Azathioprin, Busulfan und Etoposid, sowie eine Strahlenexposition mit einer Dosis von über 12 Gy gehen mit der Entwicklung einer VOD einher. Auch bei hochdosierter Zytostatikatherapie nach Knochenmarktransplantation kann sich eine VOD entwickeln. Morphologisch ist sie durch eine ausgedehnte Schädigung der Zone 3 gekennzeichnet, die Hepatozyten, Sinusoide und insbesondere kleine Lebervenen umfasst. Klinisch manifestiert sich die VOD durch Gelbsucht, Lebervergrößerung und -schmerzen sowie eine Gewichtszunahme (Aszites). Bei 25 % der Patienten verläuft sie schwerwiegend und führt innerhalb von 100 Tagen zum Tod.

Leberbestrahlung. Die Leber reagiert sehr empfindlich auf Röntgentherapie. Eine Strahlenhepatitis entwickelt sich, wenn die Gesamtstrahlendosis der Leber 35 Gy (10 Gy pro Woche) erreicht oder überschreitet. Anzeichen einer VOD treten 1–3 Monate nach Therapieende auf. Sie können vorübergehend sein, führen aber in schweren Fällen zum Tod durch Leberversagen. Histologisch zeigen sich Blutungen in Zone 3, Fibrose und Obliteration der Lebervenen.

Ein Lebervenenverschluss (Budd-Chiari-Syndrom) wurde nach der Einnahme oraler Kontrazeptiva und während einer Azathioprin-Behandlung nach einer Nierentransplantation beschrieben.