Lupus erythematosus und Lupusnephritis - Behandlung

Die Behandlung von Lupus erythematodes und Lupusnephritis richtet sich nach der Krankheitsaktivität sowie der klinischen und morphologischen Variante der Nephritis. Eine Nierenbiopsie ist notwendig, um die morphologischen Veränderungen zu bestimmen, die geeignete Therapie auszuwählen und die Prognose der Erkrankung einzuschätzen. Die Behandlung der Lupusnephritis sollte der Krankheitsaktivität entsprechen: Je höher die Aktivität und je ausgeprägter die klinischen und morphologischen Symptome, desto früher sollte eine aktive Therapie verordnet werden. In den letzten 20 Jahren wurden durch die Entwicklung komplexer Therapieschemata, die hauptsächlich zwei Medikamentengruppen umfassen, bedeutende Fortschritte in der Behandlung der Lupusnephritis erzielt.

• Glukokortikoide.
  • Die intravenöse Verabreichung von "Schock"-Dosen von Methylprednisolon oder Prednisolon (Pulstherapie mit Glukokortikoiden) fördert ein schnelleres Erreichen der Wirkung bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität und ermöglicht es, die Dauer der oralen Verabreichung in hohen Dosen zu verkürzen, was das Risiko der Entwicklung von Nebenwirkungen verringert. Bei Vorliegen eines nephrotischen Syndroms, einer schnellen Verschlechterung der Nierenfunktion oder insbesondere bei deren Kombination ist eine Pulstherapie zu Beginn der Erkrankung gerechtfertigt.
  • Um nach der Pulstherapie eine stabile Wirkung zu erzielen, ist es notwendig, die orale Einnahme von Glukokortikoiden in einer Dosis von 0,5–1,0 mg/kg fortzusetzen. Die langfristige Anwendung von Glukokortikoiden führt jedoch zur Entwicklung schwerer, manchmal lebensbedrohlicher Komplikationen.
  • Eine gleichzeitig auftretende schwere arterielle Hypertonie gilt nicht als Kontraindikation für die Gabe von Glukokortikoiden, da sie in den meisten Fällen die Aktivität des Prozesses widerspiegelt und während der Remission der Erkrankung verschwindet.
• Zytostatika sind die zweite Gruppe von Medikamenten, deren Einsatz bei Lupusnephritis pathogenetisch gerechtfertigt ist. Verordnet werden vor allem Alkylanzien (Cyclophosphamid, seltener Chlorbutin) und Antimetaboliten (Azathioprin). Mycophenolatmofetil wird in letzter Zeit zunehmend eingesetzt.
  • Unter den Zytostatika wird Cyclophosphamid bevorzugt, das oral oder intravenös (Pulstherapie) verabreicht wird. Die Cyclophosphamid-Therapie ist bei aktiven Formen der Lupusnephritis indiziert, insbesondere bei schnell fortschreitender Lupusnephritis mit morphologischen Symptomen der Klasse IV.
  • Azathioprin wird üblicherweise bei langsam fortschreitenden Formen und zur Erhaltungstherapie eingesetzt.
  • Mycophenolatmofetil ist ein selektives Zytostatikum mit einer ähnlichen klinischen Wirkung wie Azathioprin und wird bei aktiver Lupusnephritis als Alternative zu Azathioprin und Cyclophosphamid verschrieben.
  • Cyclosporin A ist Glukokortikoiden in seiner klinischen Wirkung überlegen, da es die Interleukin-2-Produktion durch Blockierung von T-Helfern hemmt. Seine Wirkung auf die Synthese von Antikörpern gegen native DNA ist jedoch minimal. Dieser Umstand sowie die Nephrotoxizität schränken den Erfolg seiner Anwendung bei akutem Lupus ein. Cyclosporin A kann bei langsam fortschreitenden Formen der Lupusnephritis eingesetzt werden, die ohne schwere arterielle Hypertonie und ausgeprägte Sklerose des Nierengewebes auftreten, sowie in der Erhaltungstherapie als Medikament zur Reduzierung der Glukokortikoiddosis und zur Verringerung der Proteinurie bei Patienten mit schwerem nephrotischem Syndrom.
• Als theoretische Grundlage für die intravenöse Gabe von γ-Globulin gilt die Veränderung der Struktur des Antiidiotyps durch antiidiotypische Antikörper. Diese Medikamente werden nur bei Resistenzen gegen konventionelle immunsuppressive Therapien eingesetzt. Nach einer Besserung kommt es jedoch häufig zu Rückfällen, und bei Patienten mit nephrotischem Syndrom kommt es zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Nierenfunktion, in einigen Fällen aufgrund der osmotischen Wirkung von Glukose.

Manchmal werden Antikoagulanzien bei der komplexen Behandlung von Lupusnephritis eingesetzt. Aminochinolinpräparate zur Hemmung der Lupusnephritis sind unwirksam und werden nur bei peripheren Formen des systemischen Lupus erythematodes verschrieben. NSAR, die bei extrarenalen Manifestationen der Erkrankung weiterhin relevant sind, werden bei Lupusnephritis nicht eingesetzt, da diese Medikamente zu einer Verringerung der glomerulären Filtration führen können. Unter den extrakorporalen Behandlungsmethoden bleibt die Plasmapherese relevant.

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Moderne Behandlung von Lupusnephritis

Die moderne Behandlung der Lupusnephritis (sowohl zu Beginn als auch während der Exazerbation) besteht aus einer Phase intensiver immunsuppressiver Therapie (Induktionstherapie) und einer anschließenden Phase langfristiger und weniger intensiver Erhaltungstherapie. Ziel der Induktionstherapie ist es, die Entwicklung von Schäden zu verlangsamen, die Nierenfunktion wiederherzustellen und durch Kontrolle der immunologischen Aktivität des Prozesses eine Remission der Lupusnephritis herbeizuführen. Um die Remission zu festigen und Exazerbationen vorzubeugen, wird eine Erhaltungstherapie mit Medikamenten oder Behandlungsschemata mit geringerem Komplikationsrisiko verordnet.

Die Induktionstherapie aktiver Formen der Lupusnephritis besteht aus der Verabreichung einer kombinierten Pulstherapie mit Glukokortikoiden und Cyclophosphamid. Die Erhaltungstherapie kann entweder die Fortsetzung der Pulstherapie mit Cyclophosphamid in kleineren Dosen und in längeren Abständen oder deren Ersatz durch Azathioprin oder Mycophenolatmofetil sein. Kriterien für das Ansprechen auf die Induktionstherapie bei proliferativen Formen der Lupusnephritis sind eine Abnahme von Hämaturie, Leukozyturie und der Anzahl der Zellzylinder im Urinsediment, eine Abnahme oder zumindest Stabilisierung der Kreatininkonzentration im Blut (bei Patienten mit irreversiblen morphologischen Veränderungen des Nierengewebes kann eine Normalisierung des Kreatiningehalts im Blut ausbleiben) sowie eine Abnahme der Proteinurie. Die maximale Abnahme der Proteinausscheidung tritt jedoch nach einem deutlich längeren Zeitraum auf als die Abnahme der "Aktivität" des Urinsediments und sogar eine Verbesserung der Nierenfunktion. Eine Remission der Lupusnephritis wird definiert als „inaktives“ Harnsediment, eine Kreatininkonzentration im Blut von nicht mehr als 1,4 mg/dl und eine tägliche Proteinurie von nicht mehr als 330 mg.

Neben der immunsuppressiven Therapie ist bei Lupusnephritis auch eine nierenprotektive Therapie angezeigt, die darauf abzielt, das Risiko einer nicht-immunbedingten Fortschreitung der Nephritis aufgrund einer intraglomerulären Hypertonie in den erhaltenen Glomeruli zu verringern.

• Zu diesem Zweck werden ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker verschrieben, die neben der blutdrucksenkenden auch eine antiproteinurische Wirkung haben.
• Eine weitere Methode zum Nierenschutz ist die Kontrolle der Hyperlipidämie (deren Entwicklung mit dem Vorhandensein eines nephrotischen Syndroms und/oder Antiphospholipid-Antikörpern verbunden ist), wofür lipidsenkende Medikamente verschrieben werden.

Die Behandlung der Lupusnephritis, insbesondere ihrer aktiven Formen, umfasst die Verabreichung einer immunsuppressiven Therapie.

• Zur Behandlung der schnell fortschreitenden Lupusnephritis, deren Prognose ungünstig ist und von der rechtzeitigen Durchführung einer
  maximal aktiven Therapie abhängt, gilt Cyclophosphamid in Form einer Pulstherapie als Mittel der Wahl.
  • Die Medikamente werden in einer Dosis von 15–20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, angepasst an die Kreatininkonzentration im Blut und den SCF (bei einem Kreatiningehalt im Blut von 350 µmol/l oder mehr und einem SCF von 50 ml/min oder weniger sollte die Dosis um das Zweifache reduziert werden) im Abstand von 3–4 Wochen in Kombination mit einer Glukokortikoidtherapie. Die Pulstherapie mit Cyclophosphamid sollte kontinuierlich mindestens 6 Monate lang durchgeführt werden (eine Pulstherapiesitzung pro Monat) und dann – abhängig von der Dynamik der klinischen und Laborparameter: bei vollständiger Wiederherstellung der Nierenfunktion und minimalen Manifestationen des Harnsyndroms (Fehlen von Hämaturie) kann die Cyclophosphamid-Dosis reduziert und die Intervalle zwischen den Pulstherapiesitzungen verlängert werden (nach 2, dann nach 3 Monaten), gefolgt vom vollständigen Absetzen der Medikamente.
  • Die erste Sitzung der Cyclophosphamid-Pulstherapie sollte vorzugsweise mit einer Methylprednisolon-Pulstherapie (1 g für 3 Tage) kombiniert werden, gleichzeitig mit der oralen Verschreibung von Prednisolon in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Methylprednisolon-Pulse können in Situationen wiederholt werden, in denen die Dosis oral verabreichter Glukokortikoide (aufgrund von Komplikationen) rasch reduziert werden muss und die Aktivität des Prozesses hoch bleibt. Nach intravenöser Verabreichung von Methylprednisolon kann die orale Prednisolon-Dosis deutlich reduziert werden. Die orale Einnahme von Prednisolon sollte 6–8 Wochen lang mit einer Tagesdosis von 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag fortgesetzt und dann alle 6 Monate schrittweise auf 20–30 mg/Tag und in den folgenden 6 Monaten auf eine Erhaltungsdosis von 5–10 mg/Tag reduziert werden, die 2–3 Jahre lang, manchmal 5 Jahre und lebenslang eingenommen werden sollte. Typischerweise wird mit einer solchen Therapie bei schnell fortschreitender Lupusnephritis innerhalb von 1,5 bis 2 Jahren eine klinische und laborchemische Remission erreicht.
  • Bei raschem Fortschreiten des Nierenversagens kann eine Plasmapherese durchgeführt werden (dreimal wöchentlich über 1–3 Wochen oder alle 2–3 Wochen, insgesamt 6–8 Behandlungen), vorzugsweise mit Ersatz des entnommenen Plasmas durch eine ausreichende Menge an gefrorenem Frischplasma in einer Menge von 15–20 mg/kg Körpergewicht. Plasmapherese wird zur Entfernung zirkulierender Immunreaktanten eingesetzt, es besteht jedoch kein Konsens über die Zweckmäßigkeit ihres Einsatzes bei Lupusnephritis.
  • Bei Bedarf sollte eine immunsuppressive Therapie in Kombination mit Hämodialysesitzungen durchgeführt werden. Bei klinischen und laborchemischen Anzeichen eines DIC-Syndroms sind Infusionen mit gefrorenem Frischplasma (oder Plasmapherese) in Kombination mit der Gabe von Antikoagulanzien (Heparin), Thrombozytenaggregationshemmern, Proteolysehemmern und Rheologika angezeigt. Die Korrektur der arteriellen Hypertonie ist durch die obligatorische Anwendung von ACE-Hemmern erforderlich.
• Bei einer langsam fortschreitenden Variante der Lupusnephritis mit nephrotischem oder aktivem Harnsyndrom ist jede morphologische Variante der Erkrankung möglich.
  • Die Behandlungsansätze für diffuse oder fokale Lupusnephritis und mesangiokapilläre Glomerulonephritis sollten fast genauso aggressiv sein wie für schnell fortschreitende Lupusnephritis, da die Krankheit bei unzureichender Therapie zu Nierenversagen führen kann.
  • Bei anderen morphologischen Varianten (membranös und mesangioproliferativ) kann das Immunsuppressionsschema milder sein: kombinierte Pulstherapie mit Methylprednisolon und Cyclophosphamid zu Beginn der Behandlung, gefolgt von Prednisolon in einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, in Kombination mit einer Pulstherapie mit Cyclophosphamid oder Prednisolon in einer Dosis von 50-60 mg/Tag + Cyclophosphamid in einer Dosis von 100-150 mg/Tag oral für 2-3 Monate. Dann werden die täglichen Dosen von Prednisolon auf 20-30 mg und die von Cyclophosphamid auf 100-50 mg reduziert (oder durch Azathioprin in derselben Dosis ersetzt) und die Behandlung wird fortgesetzt, bis eine Remission erreicht ist.
  • Liegt keine morphologische Bestätigung einer Lupusnephritis vor, umfassen Indikationen für eine aktive Therapie das nephrotische Syndrom, schwere Erythrozyturie, arterielle Hypertonie und Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung. Bei isolierter Proteinurie mit leichter Erythrozyturie ist eine weniger aktive Behandlung möglich (Monotherapie mit Prednisolon in einer Dosis von 50–60 mg/Tag). Bei einem therapieresistenten Harnwegssyndrom (über 8 Wochen persistierend) sollten jedoch zusätzlich Zytostatika eingesetzt werden.

Die Dosis von Kortikosteroiden und Zytostatika sollte sehr langsam reduziert werden (deutlich langsamer als bei der Bright-Nephritis). Nach Erreichen der Remission ist in jedem Fall eine langfristige Erhaltungstherapie erforderlich. Die Indikation zum Absetzen der immunsuppressiven Therapie ist unabhängig von der klinischen und morphologischen Form der Erkrankung das Fehlen von Anzeichen einer Nephritisaktivität (Proteinurie nicht mehr als 0,5 g/Tag ohne Erythrozyturie) und serologischen Anzeichen einer Krankheitsaktivität für mindestens 2 Jahre.

Nierenersatztherapie bei Lupusnephritis

Derzeit entwickeln nur 10–15 % der Patienten mit Lupusnephritis ein terminales Nierenversagen. In diesem Fall ist eine Nierenersatztherapie – Dialyse und Nierentransplantation – erforderlich.

Etwa 30-35 % der Patienten mit Lupusnephritis, die ein terminales Nierenversagen erreicht haben, erleben eine Remission des systemischen Lupus erythematodes. Ein Merkmal des Endstadiums der Lupusnephritis ist jedoch im Gegensatz zur chronischen Glomerulonephritis die anhaltend hohe Aktivität des Lupus-Prozesses in einigen Fällen, die sich durch extrarenale Symptome (oder isolierte Laboranomalien, die im Allgemeinen bei etwa 30 % der Patienten unter Hämodialyse bestehen) äußert, trotz der Entwicklung einer Nephrosklerose, die die Notwendigkeit einer Fortsetzung der immunsuppressiven Therapie vor dem Hintergrund der Hämodialyse erfordert. Das Überleben von Patienten mit Lupusnephritis, die sich einer Dialyse unterziehen, ist vergleichbar mit dem Überleben von Patienten mit anderen Erkrankungen und variiert zwischen 70 und 90 % (5-Jahres-Überleben). Die Art der Dialysetherapie (Hämodialyse oder PD) hat keinen Einfluss auf das Überleben.

Eine Nierentransplantation wird bei Patienten mit ausgeprägter Urämie durchgeführt, sofern keine Anzeichen eines aktiven systemischen Lupus erythematodes vorliegen. Die Ergebnisse der Transplantation sind mit denen anderer Patientengruppen vergleichbar.