Methode zur Vorbereitung des Endometriums für die Implantation bei Frauen mit endokriner Unfruchtbarkeit

Eine der Hauptfunktionen des Endometriums ist die Einnistung und Nidation des Embryos. Eine wichtige Rolle spielt dabei die Reifung des Endometriums und seine Synchronisierung mit dem hormonellen Hintergrund während des gesamten Menstruationszyklus. Das wichtigste diagnostische Kriterium zur Beurteilung des Zustands des Endometriums für die Einnistung ist seine Dicke, deren optimale Parameter für den Schwangerschaftsbeginn 9-12 mm betragen. Störungen in der Reifung des Endometriums stehen vor allem im Zusammenhang mit dyshormonellen Zuständen, Veränderungen der Blutversorgung der Gebärmutter und ihrer Hypoplasie, Traumata des Endometriums durch übermäßig aktive Kürettage etc. Die Apoptose, die für die Aufrechterhaltung der Homöostase im Körpergewebe verantwortlich ist, spielt eine wichtige Rolle im Wachstumsprozess und der Differenzierung des Endometriums.

Unter Endometriumrehabilitation versteht man eine Therapie zur Wiederherstellung der Endometriumfunktionen. Um die Proliferation in allen Endometriumstrukturen zu fördern, wird derzeit eine zyklische Hormontherapie mit natürlichen Östrogenen in Kombination mit Gestagenen in erhöhten Dosen eingesetzt. Die Literatur enthält Daten zur hohen Effizienz der Anwendung von exogenem Stickstoffmonoxid (NO) bei der komplexen Behandlung endokriner Unfruchtbarkeit. Die therapeutische Wirkung von NO bei der Behandlung hormoneller Störungen beruht darauf, dass die Hypophyse eine weit verzweigte NO-erge Innervation vom Hypothalamus erhält und die Sekretion der wichtigsten Hypophysenhormone moduliert, die die Eierstöcke beeinflussen und das Wachstum und die Entwicklung der Follikel und des Endometriums gewährleisten.

Angesichts der wichtigen Rolle von NO bei der Regulierung der Hormonsynthese, der Korrektur von Störungen der endothelialen Relaxation sowie der positiven Wirkung von NO auf den Zustand der zentralen Hämodynamik kann es zur Verbesserung der Reifung und des Trophismus des Endometriums eingesetzt werden.

An der Studie nahmen 75 Frauen im gebärfähigen Alter teil, die in zwei Gruppen aufgeteilt wurden. Die Kontrollgruppe (Gruppe 1) bestand aus 15 gesunden, potenziell fruchtbaren Frauen. Die Hauptgruppe (Gruppe 2) bestand aus 60 Frauen mit endokriner Unfruchtbarkeit, die 2 bis 5 Jahre andauerte. Die Ursache der Unfruchtbarkeit bei den untersuchten Patientinnen war eine gestörte Endometriumreifung vor dem Hintergrund eines anovulatorischen Menstruationszyklus (MC) und eines Lutealphasenmangels, bestätigt durch Ultraschalluntersuchungen, Dynamik der Veränderungen der Serumhormonkonzentrationen in verschiedenen Phasen des Menstruationszyklus und funktionelle Diagnosetests (FDT). Die Diagnose wurde nach Ausschluss immunologischer und männlicher Unfruchtbarkeitsfaktoren (detailliertes Spermiogramm des Ehemanns), des Fehlens anatomischer Veränderungen an Gebärmutter und Eileitern sowie des tubo-peritonealen Unfruchtbarkeitsfaktors (laut Hysterosalpingografie) gestellt. Zu den klinischen Symptomen eines „unzureichenden“ Endometriums gehörten verschiedene Menstruationszyklusstörungen (Amenorrhoe, Hypomenorrhoe, Menometrorrhagie), Fehlgeburten, erfolglose IVF-Versuche, Ausbleiben einer Schwangerschaft nach einer Laparoskopie bei polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS), Uterusleiomyom usw.

Die Untersuchung der Frauen erfolgte planmäßig über einen Zeitraum von 3–5 Monaten gemäß dem einheitlichen Protokoll, das mit der Verordnung des ukrainischen Gesundheitsministeriums vom 28.12.2002 Nr. 503 „Zur Verbesserung der geburtshilflichen und gynäkologischen Versorgung in der Ukraine“ genehmigt wurde.

Der Zustand des Endometriums in verschiedenen Phasen des Menstruationszyklus bei Patientinnen mit endokriner Unfruchtbarkeit wurde mittels transabdominaler Echographie mit einem Medison 128 BW-Gerät nach einer Standardtechnik bestimmt. Je nach angewandter Therapiemethode wurden die Patientinnen der Gruppe 2 in drei Untergruppen eingeteilt: Untergruppe 2-a – 20 Frauen mit endokriner Unfruchtbarkeit, deren Endometriumreifungskorrektur (EMC) mit Duphaston (Dydrogesteron) durchgeführt wurde; Untergruppe 2-6 – 20 Frauen mit endokriner Unfruchtbarkeit, deren EMC mit NO durchgeführt wurde; Untergruppe 2-b – 20 Frauen mit endokriner Unfruchtbarkeit, deren EMC mit einer Kombination aus Duphaston und NO durchgeführt wurde.

Das Medikament Duphaston ist ein einzigartiges Gestagen, dessen Molekularstruktur nahezu identisch mit natürlichem Progesteron ist. Duphaston wurde vom 12. bis zum 25. Tag des Menstruationszyklus in einer Tagesdosis von 60 mg verschrieben.

Die NO-Exposition wurde mit dem Gerät Plazon (Registrierungszertifikat in der Ukraine Nr. 5392/2006 vom 04.08.2006) durchgeführt, das exogenes gasförmiges NO aus der atmosphärischen Luft erzeugt. Eine vaginale Spülung mit gasförmigem NO wurde am 5., 7., 9. und 11. Tag des Menstruationszyklus durchgeführt, wobei eine spezielle Vaginalspitze verwendet wurde, die mit dem Gerät verbunden war und 10 Minuten lang senkrecht zur Oberfläche des hinteren Gewölbes in die Vagina eingeführt wurde.
Die Hormonspiegel wurden mit der Radioimmunoassay-Methode unter Verwendung von Reagenzien-Testkits (Ungarn) bestimmt. Der Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH), des luteinisierenden Hormons (LH) und des Estradiols wurde am 8.–10. Tag des Zyklus bestimmt, der Progesteronspiegel am 20.–21. Tag.

Bei gesunden Frauen der Kontrollgruppe nimmt am 14.-15. Tag des Zyklus die Dicke des proliferativen Endometriums im Durchmesser um 2-3 mm zu, während seine dreischichtige Struktur erhalten bleibt, und erreicht vor dem Eisprung 9-10 mm. Gleichzeitig nimmt die Dichte der funktionellen Schicht des Epithels zu, insbesondere an der Grenze zur Basalschicht, die allgemeine Struktur der Schleimhaut bleibt dreischichtig. Am 15.-17. Tag des Zyklus erreicht die Dicke des Endometriums 10,5 ± 0,85 mm, wobei eine dreischichtige Struktur erhalten bleibt. Nach dem Eisprung erreicht die Dicke des Endometriums bei gesunden Frauen 11-13 mm. Die Echodichte des Endometriums nimmt gleichmäßig zu, und zu Beginn der mittleren Sekretionphase ist die Gebärmutterschleimhaut ein homogenes Gewebe mit durchschnittlicher Echodichte. In der mittleren Sekretion (20.–26. Zyklustag) erreicht der Durchmesser der Gebärmutterschleimhaut 12–15 mm. In der späten Sekretion (27.–30. Zyklustag) nimmt die Gesamtechodichte des Endometriums leicht ab. Einzelne kleine Bereiche mit verminderter Echodichte sind in der Struktur erkennbar. Um die Schleimhaut herum bildet sich ein echonegativer Abstoßungsrand.

Bei Frauen der 2. Gruppe wurden bei 49 (54,4 %) eine Verzögerung des Follikelwachstums, eine kurzfristige polymikrofollikuläre Reaktion, ein verzögertes Auftreten des dominanten Follikels (DF) und eine Verkürzung der Lutealphase des Menstruationszyklus beobachtet, was typisch für einen Lutealphasenmangel (LPD) ist. Bei 34 (37,8 %) kam es zu keinem Eisprung, was indirekt das Vorhandensein oder die Veranlagung dieser Patientenkategorie für PCOS bestätigt.

Die Echodichte der Schleimhaut nahm mit dem Verschwinden der dreischichtigen Struktur gleichmäßig zu, und zu Beginn des Stadiums der durchschnittlichen Sekretion war das Endometrium bei 39 (43,3 %) Patientinnen ein homogenes Gewebe mit durchschnittlicher Echodichte – das sekretorische Endometrium. Nach der Behandlung mit Duphaston (Untergruppe 2-a) nahm die Dicke des Endometriums signifikant (p < 0,05) zu: vor der Behandlung in der periovulatorischen Phase betrug sie 5,5 ± 0,42 mm, nach der Behandlung – 6,4 ± 0,54 mm. Im Stadium der durchschnittlichen Sekretion – 7,0 ± 0,5 mm und 7,2 ± 0,62 mm (jeweils) unter Beibehaltung des 3-linearen M-Echos in 93,3 % der Beobachtungen. In Untergruppe 2-a kann die Zunahme der Endometriumdicke bis zur Mitte des Sekretionsstadiums auf eine positive Wirkung von Duphaston auf den Zustand des Endometriums hinweisen.

In den Untergruppen 2-6 und 2-b betrug die Endometriumdicke in der periovulatorischen Phase vor dem Hintergrund der NO-Anwendung 9,0 ± 0,4 mm bzw. 9,25 ± 0,72 mm und war damit signifikant höher (p < 0,05) als in Gruppe 2 (Patientinnen vor der Behandlung) – 5,5 ± 0,42 mm und in Untergruppe 2-a – 6,4 ± 0,54 mm. Auch im Vergleich zur Kontrollgruppe (10,5 ± 0,85 mm) gab es keine signifikanten Unterschiede.

In der Mitte der Sekretionsphase betrug die Endometriumdicke in den Untergruppen 2-6 und 2-c 10,0 ± 0,16 mm bzw. 10,5 ± 0,32 mm (Tabelle 1). Die Endometriumdickenwerte dieser Untergruppen unterschieden sich nicht signifikant, waren jedoch im Vergleich zur Kontrollgruppe der Frauen (12,0 ± 0,23 mm) signifikant niedriger (p < 0,05). Die Verwendung von NO trug zur Umwandlung des 3-linearen Endometriums des M-Echos in der Phase der mittleren Sekretion in ein homogenes, echopositives M-Echo bei, und zwar in 13,4 ± 3,2 % der Fälle in der Untergruppe 2-6 und in 26,7 ± 1,7 % der Fälle in der Untergruppe 2-c.

So fördert die vorgeschlagene komplexe Behandlungsmethode mit Duphaston und NO laut Ultraschalldaten in einem größeren Prozentsatz der Fälle (p < 0,05) sekretorische Transformationen des Endometriums (26,7 ± 1,7 %) als die isolierte Verwendung von NO (13,4 ± 3,2 %) und Duphaston (6,6 ± 2,2 %).

Die Daten zum Hormonprofil der untersuchten Patientinnen sind in Tabelle 2 dargestellt, wonach sich der FSH-Spiegel nicht signifikant unterschied. Bei Patientinnen mit endokriner Unfruchtbarkeit (Gruppe 2) im natürlichen Zyklus war der LH-Gehalt (5,8 ± 0,3 IE/ml) signifikant (p < 0,05) niedriger als bei Patientinnen der 1. (Kontroll-)Gruppe (11,6 + 0,5 IE/ml). Die Stimulation des Endometriumwachstums mit Duphaston trug zu einem signifikanten (p < 0,05) Anstieg des LH bei Patientinnen der Untergruppe 2-a (6,9 ± 0,3 IE/ml) im Vergleich zu Gruppe 2 (5,8 ± 0,3 IE/ml) bei, im Vergleich zu Patientinnen der Gruppe 1 (11,6 + 0,5 IE/ml) war dieser Indikator jedoch signifikant (p < 0,05) niedriger.

Der durch die NO-Verwendung bedingte LH-Spiegel bei Patienten der Untergruppe 2-6 (10,9 ± 0,6 IU/ml) näherte sich den Werten der Gruppe 1 an und war dadurch im Vergleich zur Gruppe 2 vor der Behandlung (5,8 ± 0,3 IU/ml) und zu den Patienten der Untergruppe 2-a (6,9 ± 0,3 IU/ml) zuverlässig (p < 0,05) höher. Der LH-Gehalt bei Patienten der Untergruppe 2-b (14,4 ± 0,4 IU/ml) war im Vergleich zu Patienten der Gruppen 1, 2 und der Untergruppen 2-a, 2-6 zuverlässig (p < 0,05) höher.

Der Estradiolgehalt unterschied sich signifikant (p < 0,05) in allen untersuchten Gruppen und Untergruppen und hatte einen multidirektionalen Charakter: In der 2. Gruppe (76±5,4 nmol/l) und in der Untergruppe 2-6 (98,0±2,3 nmol/l) war die Estradiolkonzentration niedriger, in den Untergruppen 2-a (149±14 nmol/l) und 2-b (172,0±2,3 nmol/l) war sie im Vergleich zur 1. Gruppe (116+7,2 nmol/l) höher.

Bei der Analyse der Veränderungen des Östradiolgehalts in Abhängigkeit von der angewandten Ovulationsstimulation kann der Schluss gezogen werden, dass vor dem Hintergrund von NO (Untergruppe 2-6) der Östradiolspiegel (98,0 ± 2,3 nmol/l) im Vergleich zu den Untergruppen 2-a und 2-b signifikant (p < 0,05) niedriger war und vor dem Hintergrund der Stimulation mit Duphaston in Kombination mit NO (Untergruppe 2-b) 172,0 ± 2,3 nmol/l betrug, was im Vergleich zur isolierten Stimulation mit Duphaston bei Patienten der Untergruppe 2-a signifikant (p < 0,05) höher ist als bei 149 ± 14 nmol/l.

Bei Frauen der 2. Gruppe mit endokriner Unfruchtbarkeit vor der Behandlung (6,7 + 1,1 ng/ml) sowie bei Frauen der Untergruppe 2-a (8,3 ± 0,6 ng/ml) mit Stimulation des Endometriumwachstums mit Duphaston war der Progesterongehalt im Vergleich zur 1. Gruppe (17,3 + 1,2 ng/ml) signifikant (p < 0,05) niedriger.

Die Verwendung von NO bei Frauen der Untergruppen 2-6 (16,2 ± 0,7 ng/ml) und 2-b (26,3 ± 4,8 ng/ml) trug zu einem zuverlässigen (p < 0,05) Anstieg der Progesteronkonzentration im Vergleich zur 2. Gruppe vor der Behandlung (6,7 + 1,1 ng/ml) und zur Untergruppe 2-a (8,3 ± 0,6 ng/ml) bei. Bei Patientinnen der Untergruppe 2-6 (16,2 ± 0,7 ng/ml) und der Gruppe 1 (7,3 ± 1,2 ng/ml) unterschieden sich diese Indikatoren nicht signifikant. Die vorgeschlagene komplexe Methode zur Stimulation des Endometriumwachstums trug in stärkerem Maße zur Progesteronproduktion bei, was sich in einem zuverlässigen Anstieg des Progesteronspiegels in Untergruppe 2-b im Vergleich zur Untergruppe 2-6 äußerte, wo nur NO verwendet wurde.

So trug die Anwendung von NO vor dem Hintergrund der Stimulation des Endometriumwachstums mit Duphaston (Untergruppe 2-c) zur Korrektur des Hormonstatus bei Patientinnen mit endokriner Unfruchtbarkeit bei und äußerte sich in der Normalisierung des FSH-Spiegels, einem signifikanten (p < 0,05) Anstieg des LH-, Progesteron- und Östradiolspiegels im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die vorgeschlagene komplexe Methode zur Stimulation des Endometriumwachstums mit Duphaston zusammen mit NO trug zu einer signifikanteren Korrektur des Hormonstatus im Vergleich zur isolierten Stimulation mit Duphaston und NO bei, die sich in einem signifikant stärkeren (p < 0,05) Anstieg der LH-, Östradiol- und Progesteronspiegel äußerte.

Prof. I. Yu. Kuzmina, PhD OV Tkacheva, Prof. NA Shcherbina, DSc IN Shcherbina, Prof. OP Lipko, PhD OA Kuzmina. Methode zur Vorbereitung des Endometriums für die Implantation bei Frauen mit endokriner Unfruchtbarkeit // International Medical Journal Nr. 4 2012

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