Mukopolysaccharidose Typ II: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Mukopolysaccharidose Typ II (Synonyme: lysosomaler Iduronat-2-Sulfatase-Mangel (aL-Iduronosulfatsulfatase-Mangel), Hunter-Syndrom).

Mukopolysaccharidose Typ II ist eine X-chromosomal-rezessive Erkrankung, die auf einer verminderten Aktivität der lysosomalen Iduronat-2-Sulfatase beruht, die am Stoffwechsel von Glykosaminoglykanen beteiligt ist. MPS II ist gekennzeichnet durch progressive psychoneurologische Störungen, Hepatosplenomegalie, kardiopulmonale Störungen und Knochendeformationen. Bisher wurden zwei Fälle der Erkrankung bei Mädchen beschrieben, die mit der Inaktivierung des zweiten, normalen X-Chromosoms assoziiert sind.

ICD-10-Code

• E76 Störungen des Glykosaminoglykan-Stoffwechsels.
• E76.1 Mukopolysaccharidose, Typ II.

Epidemiologie

Mukopolysaccharidose II ist eine panethnische Erkrankung mit einer durchschnittlichen weltweiten Inzidenz von bis zu 1 von 75.000 männlichen Lebendgeburten. Die Inzidenz in der Bevölkerung reicht von 1 von 165.000 (Australien) bis 1 von 34.000 (Israel) männlichen Lebendgeburten.

Ursachen und Pathogenese der Mukopolysaccharidose II

Die Entwicklung der Mukopolysaccharidose II wird durch Mutationen im Strukturgen der lysosomalen Iduronat-2-Sulfatase – IDS verursacht, das sich auf dem langen Arm des X-Chromosoms im Locus Xq28 befindet. Derzeit wurden mehr als 300 verschiedene Mutationen im IDS-Gen beschrieben. 53,4 % der Mutationen sind Punktmutationen (Missense und Nonsense), 26,1 % sind kleine Deletionen und Insertionen, 11,2 % sind große Deletionen und Umlagerungen des IDS-Gens und 9,3 % sind Mutationen von Spleißstellen. Die meisten der gefundenen Mutationen sind einzigartig. Bei Patienten in Russland zeigte die DNA-Analyse des IDS-Gens, dass große Deletionen und Umlagerungen des IDS-Gens nur 5,4 % der gefundenen Mutationen ausmachen.

Die Literatur beschreibt relativ häufige Mutationen im IDS-Gen, die im Bereich der CpG-Dinukleotide gebildet werden (die sogenannten „Hot Spots“ der Mutagenese). Die Häufigkeit solcher Mutationen beträgt 15,2 %. Nach den gesammelten Daten verschiedener Labore weltweit werden etwa 5 % der Fälle von Morbus Hunter durch neu entstandene Mutationen verursacht. Mutationen im Gen der lysosomalen Iduronat-2-Sulfatase führen zu einer Störung der Struktur und/oder Funktion des Enzyms und zur Ansammlung von Glykosaminoglykanen – Dermatansulfat und Heparansulfat – in Lysosomen. Die Pathogenese des Morbus Hunter ähnelt der Pathogenese des Hurler-Syndroms.

Symptome der Mukopolysaccharidose II

Der klinische Phänotyp ist äußerst heterogen und wird eher willkürlich in schwere und leichte Formen unterteilt, wobei sich tatsächlich ein Kontinuum klinischer Phänotypen mit unterschiedlichem Schweregrad darstellt. Patienten mit schwerer Mukopolysaccharidose II weisen klinische Symptome auf, die denen des Hurler-Syndroms ähneln, jedoch wird beim Hunter-Syndrom keine Hornhauttrübung beobachtet und die Krankheit schreitet langsamer fort. Die schwere Form des Hunter-Syndroms manifestiert sich in der Regel im Alter zwischen 1 und 3 Jahren. Bei solchen Patienten verändern sich bis zum zweiten Lebensjahr die Gesichtszüge nach dem Vorbild eines Wasserspeiers, es treten Wachstumsverzögerungen, Anzeichen einer multiplen Knochendysostose und eine verminderte Intelligenz auf. Häufig finden sich „mongoloide Flecken“ im lumbosakralen Bereich, Hirsutismus sowie Vergröberungen und Verdickungen der Haut. Einige Patienten haben lokale Hautveränderungen in Form von elfenbeinfarbenen Meereskieseln ähnelnden Gebilden, die sich meist im Interskapularbereich, am Brustbein, am Hals und symmetrisch entlang der hinteren Axillarlinie befinden. Solche Hautveränderungen sind typisch für diese Form der Mukopolysaccharidose. Die meisten Patienten leiden unter gastrointestinalen Störungen in Form von chronischem Durchfall. Zu den neurologischen Erkrankungen zählen häufig Symptome eines progressiven kommunizierenden Hydrozephalus, einer spastischen Paraplegie aufgrund einer Rückenmarkkompression und eines fortschreitenden Hörverlusts. Wie beim Hurler-Syndrom treten Hepatosplenomegalie, Steifheit der großen und kleinen Gelenke sowie kardiopulmonale Störungen auf. Der Tod tritt in der Regel im zweiten Lebensjahrzehnt an fortschreitenden neurologischen Erkrankungen ein.

Die leichte Form ist dem Scheie-Syndrom (MPS IS) sehr ähnlich; sie ist durch normale Intelligenz mit langsam fortschreitender somatischer Pathologie und langsam fortschreitender multipler Knochendysostose gekennzeichnet. Die Krankheit manifestiert sich im Alter von 3–8 Jahren, bei benignen Formen mit 10–15 Jahren. Die wichtigsten klinischen Symptome dieser Krankheitsform sind ein obstruktives Syndrom der oberen Atemwege, erworbene Herzfehler, Hörverlust und Gelenksteife. Die Lebenserwartung ist sehr unterschiedlich und hängt vom Schweregrad der somatischen Pathologie ab: Sie kann normal sein (beschrieben wurde ein 87-jähriger Patient), aber auch deutlich verkürzt sein (zweites–drittes Lebensjahrzehnt). Die häufigste Todesursache ist Herzversagen oder Atemwegsobstruktion.

Diagnose der Mukopolysaccharidose II

Laborforschung

Zur Bestätigung der Hunter-Krankheit werden die Glykosaminoglykan-Ausscheidung im Urin und die Aktivität der lysosomalen Iduronat-2-Sulfatase bestimmt. Bei Mukopolysaccharidose II erhöht sich die Gesamtausscheidung von Glykosaminoglykanen im Urin und es kommt zu einer Hyperausscheidung von Dermatansulfat und Heparansulfat. Die Aktivität der Iduronat-2-Sulfatase wird in Leukozyten oder Hautfibroblastenkulturen mithilfe eines künstlichen fluoreszierenden Substrats gemessen. Angesichts der Prävalenz einzigartiger Mutationen im IDS-Gen ist die DNA-Analyse ein sehr langwieriges und komplexes diagnostisches Verfahren. Die Bestimmung der molekularen Defekte, die zur Hunter-Krankheit führen, ist von größerem Forschungsinteresse, da sie zum Verständnis der phänotypisch-genotypischen Zusammenhänge bei Krankheiten und möglicherweise zur Entwicklung bestimmter Auswahlkriterien für eine anschließende wirksame Behandlung beiträgt. Falls es für die Behandlung, die Bestimmung des Trägerstatus oder wenn in betroffenen Familien eine pränatale Diagnostik geplant ist, erforderlich ist, kann eine individuelle Suche nach familiären Mutationen durchgeführt werden.

Bei Mukopolysaccharidose II können auch indirekte DNA-Diagnosemethoden eingesetzt werden, die auf der Untersuchung von X-Chromosom-Loci in der Nähe des IDS-Gens basieren.

Eine pränatale Diagnostik ist durch Messung der Iduronat-2-Sulfatase-Aktivität in der Chorionzottenbiopsie in der 9.–11. Schwangerschaftswoche und/oder durch Bestimmung des GAG-Spektrums im Fruchtwasser in der 20.–22. Schwangerschaftswoche möglich. Bei Familien mit bekanntem Genotyp oder aussagekräftiger Verteilung polymorpher Marker des X-Chromosoms kann eine DNA-Diagnostik in der Frühschwangerschaft durchgeführt werden.

Funktionelle Studien

Die MRT des Gehirns bei Patienten mit Mukopolysaccharidose II zeigt eine erhöhte Signalintensität bei der Projektion der weißen Substanz, eine Ventrikulomegalie und eine Erweiterung der perivaskulären und Subarachnoidalräume.

Differentialdiagnostik

Die Differentialdiagnostik erfolgt sowohl innerhalb der Gruppe der Mukopolysaccharidosen als auch bei anderen lysosomalen Speicherkrankheiten: Mukolipidosen, Galaktosialidose, Sialidose, Mannosidose, Fucosidose, GM1-Gangliosidose.

Behandlung der Mukopolysaccharidose II

Es wird eine symptomatische Therapie durchgeführt. Das Medikament Idursulfase (Elaprase) ist in europäischen Ländern und den USA zur Behandlung der Mukopolysaccharidose Typ II (Morbus Hunter) zugelassen. Das Medikament ist zur Behandlung leichter und mittelschwerer Formen der Erkrankung sowie extraneuraler Komplikationen bei schweren Formen indiziert. Das Medikament wird wöchentlich intravenös in einer Dosis von 2 mg/kg verabreicht.

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