Multiorganversagen

Multiorganversagen wurde erstmals bei chirurgischen Patienten beschrieben und später als eigenständiges Syndrom identifiziert (Baue A., 1975; 1980). Nach VA Gologorsky et al. (1985), AV Konychev (1988), J. Zahringer et al. (1985) kann Multiorganversagen als Zusammenbruch der Organadaptionsreaktion betrachtet werden, und die Unspezifischkeit der dabei auftretenden Veränderungen manifestiert sich in der Einheitlichkeit der Störungen, unabhängig vom ätiologischen Faktor und dem pathologischen Prozess, der sie verursacht.

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Wie entsteht ein Multiorganversagen?

Das Multiorganversagen geht mit erheblichen Stoffwechselstörungen einher.

Der Muskelproteinkatabolismus (oder „Autokannibalismus“) ist im Endstadium der Erkrankung besonders ausgeprägt. Dies ist auf die Störung der Verwertung normaler Energiesubstrate – Kohlenhydrate und Fette – bei Patienten in einem äußerst ernsten Zustand mit der Bildung eines irreparablen Energiedefizits und der Entwicklung eines proteinabhängigen Energiestoffwechsels zurückzuführen, der auf der Aktivierung der Proteolyse und dem Abbau von Strukturproteinen lebenswichtiger Organe und des Muskelgewebes beruht.

Von aktivierten mikrobiellen und viralen Toxinen, Makrophagen, Mastozyten und Leukozyten sezernierte Substanzen (Leukotriene, lysosomale Enzyme, Sauerstoffradikale, verschiedene biologisch aktive Substanzen) können selbst Zell- und Gewebeschäden verursachen. Eine besondere Rolle in der Pathogenese des Multiorganversagens spielt die Oxidation durch freie Radikale – einer der universellen Mechanismen der Zellschädigung.

Es liegen umfangreiche Belege darüber vor, dass Störungen des Immunsystems und septische Prozesse bei Multiorganversagen eine führende Rolle spielen. Zu den wichtigsten Erregern der Sepsis zählen gramnegative Bakterien, die aus dem Magen-Darm-Trakt der Patienten ins Blut und in die Organe gelangen. Daher wurde vermutet, dass der Magen-Darm-Trakt eine Art Generator für Multiorganversagen ist.

Merkmale der Entwicklung eines Multiorganversagens

Typische Symptome bei Patienten in kritischem Zustand sind Infektionen, Traumata, Entzündungen, Gewebehypoperfusion und Hypermetabolismus. Die Folge ist die Entwicklung eines Multiorganversagens.

Jedes Trauma führt zur Entwicklung multifokaler pathophysiologischer Prozesse. Mediatoren spielen eine führende Rolle bei der Entstehung von Zellschäden in Organen und Geweben. Ihre Freisetzung hängt von der Schwere des Traumas und des Schocks sowie der Aktivierung verschiedener Mediatorkaskaden bei posttraumatischen (postoperativen) Schäden ab. Das Ausmaß der Schäden am ersten Tag nach dem Trauma beeinflusst den Ausgang eines Multiorganversagens. Entzündungsmediatoren – Indikatoren für Organschäden – dienen der Abklärung dieser Prognose.

Bei einem Multiorganversagen sind vor allem folgende Punkte wichtig:

• bakterielle Toxine,
• Entzündungsmediatoren,
• Endothelschäden,
• Homöostasestörungen,
• Schädigung der Mikrozirkulation.

Infolge von Hypoxie und Reperfusion kommt es zur Aggregation und Adhäsion von Neutrophilen sowie zur Aktivierung des Endothels. Neutrophile nutzen ihre Mediatoren Sauerstoffradikale, Myeloperoxidase, Hypochlorit und Proteasen. Sie alle zerstören die Zellmembran in Organen und Geweben und verschlimmern die Gewebehypoxie.

In der Initialphase von Trauma und Schock werden das Komplementsystem, die Gerinnung, die Fibrinolyse und das Kallikrein-Kinin-System aktiviert. Ein Gewebetrauma aktiviert das Komplement über den alternativen Weg, Bakterien über den klassischen und alternativen Weg. Aktiviertes Komplement erhöht die Produktion proinflammatorischer Zytokine (TNF, IL-1, Plättchenaktivierender Faktor (PAF)) durch Makrophagen. Der Membranangriffskomplex des Komplements (C5b-C9) bewirkt die Produktion der sekundären Entzündungsmediatoren PGE2, Thromboxan und Leukotriene. Die Konzentration von C3a und C5b-C9 ist am ersten Tag nach dem Trauma bei Patienten mit Multiorganversagen erhöht. Die Freisetzung von freien Radikalen, Proteasen, Histamin, dem C5b-C9-Komplex und Thrombin führt zu einer erhöhten Expression von P- und L-Selektinen und einer verstärkten Adhäsion von Neutrophilen am Endothel, was zu einer weiteren Zunahme der Gewebeschäden beiträgt und das Multiorganversagen verschlimmert.

Im Anfangsstadium eines schweren Traumas werden zahlreiche Zellen aktiviert, die Mediatoren synthetisieren, die gewebetoxisch wirken. Die Wirkung der Mediatoren führt zu einer systemischen Entzündungsreaktion. In vielen Fällen führt eine systemische Entzündung zu Hypoxie und Organfunktionsstörungen mit der Entwicklung eines Multiorganversagens. Hypoxie und Reperfusionsschäden verursachen Enterozytennekrose und erhöhen die Durchlässigkeit der Darmwand. Im Dünn- und Dickdarm (bereits im Frühstadium des Schocks) werden Bakterien und ihre Toxine aus dem Darmlumen in den Blutkreislauf transloziert. Hypoxie der Darmwand führt zur Aktivierung des mit dem Darm verbundenen lymphatischen Gewebes. Zahlreiche Entzündungsmediatoren (TNF, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, Lysozym, Histamin, Diphensine) gelangen in den systemischen Blutkreislauf und verursachen Gefäßinsuffizienz. Als Hauptursache gilt Stickoxid (NO). Bei Hypoxie kommt es aufgrund der Induktion der NO-Synthase in Lunge, Leber, Milz und Darm zu einer erhöhten NO-Produktion. Das Renin-Angiotensin-System spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Organdurchblutung. Angiotensin II ist ein Mediator, der den totalen Gefäßwiderstand erhöht und die mesenteriale Durchblutung reduziert. Es besteht eine positive Korrelation zwischen dem Gehalt an Phospholipase A2 (PLA2), der Entstehung von ARDS und der Sterblichkeit. Eine ischämische Schädigung der Darmschleimhaut im Schockfall geht mit einer bakteriellen Translokation und einem Anstieg von PLA2 einher. Die Darmschleimhaut enthält große Mengen PLA2, das bei Organhypoperfusion hyperaktiviert wird. Unter Einwirkung von PLA2 werden die entzündungsfördernden Lipide Lysophospholipide (Vorstufen von PAF) und Arachidonsäure (ein Substrat für die Synthese von Eicosanoiden) synthetisiert. Die Folge ist eine Beschleunigung und Verstärkung von Gewebeschädigungsprozessen.

Bereits im Frühstadium ist das Gerinnungssystem an der Pathogenese des Multiorganversagens beteiligt. Es kommt zur Aktivierung der externen und internen Thrombinbildung, die die Expression von P-Selektinen auf Endothelzellen stimuliert, Fibrinogen in Fibrinmonomer umwandelt und die Thrombusbildung daraus fördert. Fibrinablagerung im Lumen der Alveolen, erhöhte Gefäßpermeabilität und Transsudation von Plasmaproteinen in den Interstitiumraum des Lungengewebes führen zur Entwicklung von ARDS. Die Aktivierung der Gerinnung über den extrinsischen Weg erfolgt unter Beteiligung des Gewebe- und VII-Gerinnungsfaktors. Der Gewebefaktor ist in vielen Geweben enthalten, darunter im Gehirn, im Endothel, in Makrophagen und im Interstitium der Lungenalveolen. Fibrinablagerungen, kombiniert mit einer Hemmung der fibrinolytischen Aktivität (erhöhte Konzentration des Plasminogenaktivator-Inhibitors), gelten als Ursache für Atelektasen, Ventilations-/Perfusionsungleichgewichte und morphologische Schäden an der Alveolarstruktur der Lunge. Hyperkoagulation trägt zur Entwicklung des DIC-Syndroms bei, Fibrinablagerungen im mikrovaskulären Bett reduzieren die Gewebedurchblutung und beschleunigen die Entwicklung eines Multiorganversagens. Eine hohe prokoagulatorische Aktivität ist typisch für Patienten mit Trauma und Sepsis, was zu Organfunktionsstörungen in der Kette der Mediatorschäden führt, insbesondere in der Lunge. PAF ist ein toxischer Mediator, der aufgrund erhöhter Gefäßpermeabilität zur Entwicklung eines Multiorganversagens führt.

Die Aktivierung des Gerinnungssystems und die Hemmung der Fibrinolyse führen zu schwerer Organhypoperfusion. Die negativen Aspekte dieses Phänomens werden mit Hilfe von aktiviertem Protein C korrigiert. Es wirkt entzündungshemmend, gerinnungshemmend und profibrinolytisch. Aktiviertes Protein C baut die Gerinnungsfaktoren Va und VIlla ab, wodurch Thrombusbildungsprozesse reduziert und die Thrombinsynthese gehemmt werden. Die Fibrinolyse wird durch die Unterdrückung des Plasminogenaktivator-Inhibitors aktiviert. Die Wirkung von aktiviertem Protein C führt zum Erhalt der Endothelfunktionen aufgrund einer verminderten Interaktion von Leukozyten und Selektinen am Endothel. Die Synthese von Zytokinen (insbesondere TNF) durch Monozyten nimmt ab. Das Endothel wird vor Apoptose geschützt. Aktiviertes Protein C wirkt entzündungshemmend auf Neutrophile und Endothelzellen.

Bei Patienten in kritischem Zustand (aufgrund schwerer sekundärer Immunschwäche) ist eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen zu beobachten. Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem schweren Zustand des Patienten und der Entwicklung generalisierter infektiöser Komplikationen. Der kritische Zustand des Patienten geht aus objektiven Gründen immer mit einer Vielzahl infektiöser Komplikationen einher. Störungen des Immunsystems in kritischen Zuständen tragen zum gleichzeitigen Auftreten von Infektionen und Multiorganversagen bei.

Derzeit wird darüber nachgedacht, eine Immunschwäche (sekundäre Immunschwäche) in die Definition des Multiorganversagens einzubeziehen.

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Symptome eines Multiorganversagens

Klinische Symptome eines Multiorganversagens und eine sich verschlechternde Prognose der Erkrankung werden am häufigsten durch kombinierte Störungen des Herz-Kreislauf-Systems, der Atmungsorgane sowie der Nieren- und Leberfunktion verursacht.

Es gibt verschiedene Stadien des Multiorganversagens – latent, manifest, dekompensiert und terminal. Die rechtzeitige Diagnose eines Multiorganversagens ist jedoch mit erheblichen Schwierigkeiten verbunden: Erst eine spezielle Studie oder eine retrospektive Analyse zeigt, dass Patienten bereits in einem frühen Stadium der Erkrankung ein latentes Versagen mehrerer Organe aufwiesen. Die späte Diagnose eines Multiorganversagens erklärt sich nicht nur durch den unterschiedlichen Grad der Schädigung einzelner Organe und Systeme, sondern auch durch die unzureichende Sensitivität der Methoden zur Beurteilung ihrer Funktion.

Entwickelt sich bei Kindern mit Infektionskrankheiten ein Multiorganversagen? Man könnte argumentieren, dass es sich in den schwersten Krankheitsformen manifestiert. Bei Kindern mit leichten Formen von Infektionskrankheiten werden klinische Symptome einer Schädigung einzelner Organe in der Regel nicht festgestellt. Mithilfe von Labor- und Instrumententests lässt sich jedoch häufig ein kompensiertes oder subkompensiertes Multiorganversagen feststellen, das als Vorstadium eines Multiorganversagens interpretiert werden kann, als Bereitschaft zu einem vollständigen Zusammenbruch der Kompensationsfähigkeiten des Körpers. Eine rechtzeitige und detaillierte Bestimmung des Funktionszustands von Organen und Systemen im Vorstadium eines Multiorganversagens sowie der Verfügbarkeit von Reserven für deren Kompensation würden es ermöglichen, das optimale Spektrum therapeutischer Interventionen und deren Durchführung zu wählen und so die Entwicklung eines klinisch offensichtlichen Multiorganversagens zu verhindern.

Mit zunehmender Schwere des toxischen Syndroms bei Kindern schreiten hämodynamische Störungen der Haut, Nieren und Leber fort, bis hin zur Entwicklung ihrer Ischämie, einem Kreislaufblock, der bei Patienten mit den schwersten Formen der Toxikose im Endstadium der Erkrankung auftritt. Parallel zu hämodynamischen Störungen reichern sich im Blut von Kindern verschiedene Metaboliten mit toxischen Eigenschaften an, was auf eine Verletzung der Ausscheidungsfunktion von Nieren, Leber und Magen-Darm-Trakt hinweist. Eine Verletzung der biochemischen Entgiftungsprozesse in der Leber wird auch durch die Ansammlung von Ammoniak im Blut von Kindern mit Toxikose angezeigt, da die Reaktion der Umwandlung von giftigem Ammoniak in relativ harmlosen Harnstoff phylogenetisch eine der stabilsten ist. Gleiches gilt für die Ansammlung von freiem Phenol im Blut, das in der Leber an Glucuronsäure oder Schwefelsäure bindet und in dieser Form mit dem Urin ausgeschieden werden sollte. Die Ansammlung mittelschwerer Peptide im Blut (normalerweise werden 90 % davon über die Nieren ausgeschieden) ist ein Hinweis auf Nierenversagen. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass die Bindungskapazität von Albumin, dem wichtigsten zirkulierenden Sorptionsmittel für Toxine im Blut, proportional zur Schwere des toxischen Syndroms, dem Grad der Toxämie, ebenfalls stark abnimmt.

Folglich wird die Retention von Metaboliten im Blut von Kindern auf dem Höhepunkt der klinischen Manifestationen einer Toxikose nicht nur durch mechanische Gründe verursacht, die mit der Verschlechterung der Aufnahme (Abgabe) von Toxinen an die ausscheidenden Organe verbunden sind, sondern auch durch die Störung des gesamten Entgiftungskomplexes, einschließlich des Stadiums der vorläufigen biochemischen Umwandlung von Metaboliten und der Prozesse ihrer Ausscheidung aus dem Körper. Gleichzeitig glauben wir, dass der Auslöser für die Entwicklung einer Endotoxämie bei Kindern mit Toxikose die Reaktion der Zentralisierung des systemischen Kreislaufs ist, die die Hauptursache für die Kreislaufhypoxie der Organe und Gewebe des kindlichen Körpers ist. Zweifellos haben eine Reihe von Organen, die direkt an der Regulation des von G. Selye (1955) beschriebenen Anpassungssyndroms beteiligt sind, einen direkten Einfluss auf die Umsetzung und Aufrechterhaltung der hämodynamischen Zentralisierung. Hierzu zählen insbesondere Hormone des Renin-Angiotensin-Systems, der Nebennieren (Katecholamine, GCS, Aldosteron), der Hypophyse (Vasopressin) sowie eine Reihe biologisch aktiver Substanzen, die an der Regulierung des Blutkreislaufs beteiligt sind und die Durchlässigkeit der Gefäßwand beeinflussen: Histamin, Serotonin, Kinine usw., die infolge einer Stressreaktion bei Kindern mit schweren Infektionskrankheiten aus Depotzellen freigesetzt werden.

Ihre lange Anwesenheit im zirkulierenden Blut bedingt eine ebenso lange Aufrechterhaltung der Zentralisierung des Blutkreislaufs und damit den Kreislauf-„Diebstahl“ der Organe und Gewebe des Körpers. Offenbar verwandelt sich in jungen Jahren die Stressreaktion (im Wesentlichen eine Schutzreaktion) des Körpers unter bestimmten Umständen (dazu gehören die anatomischen und physiologischen Merkmale von Kindern sowie die Merkmale der Infektion – ihre Virulenz) in Stress – einen sich selbst vertiefenden pathologischen Prozess, der in prognostischer Hinsicht für das Kind äußerst gefährlich ist.

Normalerweise erfolgt die Verwertung der meisten Hormone, biologisch aktiven Substanzen und Metaboliten in der Leber. In der Infektionskrankheit führt eine erhöhte Produktion dieser Substanzen, verbunden mit einer Unterdrückung der Leberfunktion, zu ihrer Anreicherung und langfristigen Aufrechterhaltung hoher Konzentrationen im Blut. Ihre pathologische Wirkung im Körper wird dadurch verstärkt, dass mit der Entwicklung toxischer Syndrome bei Kindern eine Inaktivierung ihrer im Blut zirkulierenden spezifischen Inhibitoren und Inaktivatoren erfolgt.

Folglich sind in der Pathogenese des Multiorganversagens, das sich bei Kindern mit einer Toxikose natürlicherweise entwickelt, die Hauptfaktoren infektiöser Stress, Störungen des systemischen Kreislaufs mit der Entwicklung einer Ischämie der meisten Organe und Gewebe des kindlichen Körpers, zunehmende Hypoxie und fortschreitende Stoffwechselstörungen mit Ansammlung von Stoffwechselprodukten, Unterdrückung der Immunität und der Schutzfähigkeiten biologischer Barrieren für Mikroflora und ihre Giftstoffe, Erhöhung der Konzentration aller Arten von Giftstoffen im Blut, einschließlich Mikroben und ihrer Toxine, sowie Hormone und biologisch aktive Substanzen. Darüber hinaus wird die Retention von Giftstoffen im Körper eines kranken Kindes nicht nur durch die Verschlechterung der Fähigkeit zur Abgabe von Giftstoffen an die Ausscheidungsorgane verursacht, sondern auch durch eine Störung des gesamten Entgiftungskomplexes, einschließlich der Stadien ihrer vorläufigen Neutralisation, biochemischen Transformation und Elimination.

Das dritte Glied in der Pathogenese des Multiorganversagens ist offenbar die Bildung multipler Teufelskreise, deren gegenseitige Verschärfung unweigerlich zum Tod führt. Teufelskreise beruhen in der Regel auf Anpassungsreaktionen, die schließlich in pathologische Reaktionen umschlagen. Eine Dekompensation des Herz-Kreislauf-Systems, der Nieren und/oder der Leber ist auch die Ursache für die stärkste Langzeitstimulation der vegetativen Zentren des Gehirns und des Hypophysen-Nebennieren-Systems. Die Erschöpfung dieses Systems entdeckten wir bei der Untersuchung der Pathogenese der akuten Nebenniereninsuffizienz bei Kindern mit schweren Formen akuter Darminfektionen und Meningokokken-Infektionen. Es zeigte sich ein Zusammenhang zwischen der Schwere des toxischen Syndroms und der Darmparese sowie der Menge toxischer Substanzen (z. B. PSM, das sich während einer Toxikose ansammelt) und einer funktionellen Nieren- und Leberinsuffizienz. Dies bedeutet, dass mit dem Auftreten einer funktionellen Dekompensation auch nur eines Organs des Entgiftungs- und Ausscheidungssystems ein Teufelskreis aus Endotoxinbildung und weiterer Vertiefung des pathologischen Prozesses entsteht. Die Entwicklung eines Multiorganversagens ähnelt gewissermaßen einer Lawine, die alles, was ihr im Weg steht, in ihre Bewegung einbezieht. Gleiches gilt für den Körper eines Kindes: Ein Versagen eines Organs während einer schweren Infektionskrankheit beeinträchtigt die Arbeit anderer Organe wie eine Lawine.

Behandlung von Multiorganversagen

Somit ist das Multiorganversagen bei Kindern mit Toxikose ein sich selbst verstärkender Prozess, eine Variante eines Teufelskreises, dessen Auslöser meist akutes Herz-Kreislauf- und Nieren-Leber-Versagen ist. Mit dem Auftreten eines Multiorganversagens steigt die Wahrscheinlichkeit eines ungünstigen Krankheitsverlaufs deutlich an. Gleichzeitig können eine rechtzeitige Diagnose und richtig gewählte Behandlungstaktiken die negativen Auswirkungen eines Multiorganversagens reduzieren und den Tod des Patienten verhindern.

Multiorganversagen bei Kindern mit Toxikose erfordert die sofortige Einbeziehung von Methoden zur funktionellen Unterstützung lebenserhaltender Organe (künstliche Beatmung, Herzschrittmacher, Kardiotonika und Vasopressoren) sowie zur extrakorporalen Elimination toxischer Substanzen (Plasmapherese, Dialyse, Hämofiltration, Hämosorption usw.) in den Behandlungskomplex, bis die Funktionen der körpereigenen Entgiftungs- und Ausscheidungsorgane wiederhergestellt sind, was es dem Körper ermöglicht, die Homöostase selbstständig aufrechtzuerhalten.