Non-Hodgkin-Lymphom

Non-Hodgkin-Lymphome sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch die monoklonale Proliferation maligner lymphatischer Zellen in lymphoretikulären Zonen, einschließlich Lymphknoten, Knochenmark, Milz, Leber und Magen-Darm-Trakt, gekennzeichnet sind.

Die Erkrankung manifestiert sich in der Regel mit peripherer Lymphadenopathie. Bei manchen Formen kommt es jedoch nicht zu einer Vergrößerung der Lymphknoten, sondern zu abnormen Lymphozyten im zirkulierenden Blut. Im Gegensatz zum Hodgkin-Lymphom ist die Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose durch eine Ausbreitung des Prozesses gekennzeichnet. Die Diagnose basiert auf den Ergebnissen einer Lymphknoten- oder Knochenmarkbiopsie. Die Behandlung umfasst Strahlen- und/oder Chemotherapie. Bei unvollständiger Remission oder einem Rückfall der Erkrankung wird in der Regel eine Stammzelltransplantation als Salvage-Therapie durchgeführt.

Das Non-Hodgkin-Lymphom ist häufiger als das Hodgkin-Lymphom. Es ist die sechsthäufigste Krebsart in den USA. Jährlich werden in allen Altersgruppen etwa 56.000 neue Fälle von Non-Hodgkin-Lymphom gemeldet. Das Non-Hodgkin-Lymphom ist jedoch keine eigenständige Erkrankung, sondern eine Kategorie lymphoproliferativer Malignome. Die Inzidenzrate steigt mit dem Alter (das Durchschnittsalter beträgt 50 Jahre).

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Ursachen des Non-Hodgkin-Lymphoms

Die meisten Non-Hodgkin-Lymphome (80 bis 85 %) gehen auf B-Zellen zurück, die übrigen auf T-Zellen oder natürliche Killerzellen. In allen Fällen handelt es sich um frühe oder reife Vorläuferzellen.

Die Ursache von Non-Hodgkin-Lymphomen ist unbekannt, obwohl es, wie bei Leukämie, starke Hinweise auf einen viralen Ursprung gibt (z. B. humanes T-Zell-Leukämie-/Lymphomvirus, Epstein-Barr-Virus, HIV). Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung von Non-Hodgkin-Lymphomen zählen Immundefizienz (sekundäre Immunsuppression nach Transplantation, AIDS, primäre Immunerkrankungen, trockenes Auge, rheumatoide Arthritis), Helicobacter-pylori-Infektion, Kontakt mit bestimmten Chemikalien und eine vorherige Behandlung gegen Hodgkin-Lymphom. Non-Hodgkin-Lymphome sind die zweithäufigste Krebserkrankung bei HIV-infizierten Patienten, und viele Patienten mit primärem Lymphom entwickeln AIDS. Die C-myc-Umlagerung ist charakteristisch für einige AIDS-assoziierte Lymphome.

Leukämie und Non-Hodgkin-Lymphome weisen viele Gemeinsamkeiten auf, da beide Erkrankungen mit einer Proliferation von Lymphozyten oder deren Vorläufern einhergehen. Bei einigen Non-Hodgkin-Lymphomen zeigt sich bei 50 % der Kinder und 20 % der Erwachsenen ein leukämieähnliches Krankheitsbild mit peripherer Lymphozytose und Knochenmarkbeteiligung. Die Differentialdiagnose kann schwierig sein, aber ein Lymphom wird in der Regel bei Patienten mit Befall vieler Lymphknoten (insbesondere mediastinaler), einer geringen Anzahl zirkulierender abnormaler Zellen und Blasten im Knochenmark (< 25 %) diagnostiziert. Die leukämische Phase entwickelt sich meist bei aggressiven Lymphomen, mit Ausnahme des Burkitt-Lymphoms und lymphoblastischer Lymphome.

Bei 15 % der Patienten kommt es zu einer Hypogammaglobulinämie, die durch eine fortschreitende Abnahme der Immunglobulinproduktion verursacht wird und die Entwicklung schwerer bakterieller Infektionen begünstigen kann.

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Symptome des Non-Hodgkin-Lymphoms

Bei vielen Patienten manifestiert sich die Erkrankung mit einer asymptomatischen peripheren Lymphadenopathie. Vergrößerte Lymphknoten sind elastisch und beweglich, verschmelzen später zu Konglomeraten. Bei manchen Patienten ist die Erkrankung lokalisiert, meist sind jedoch mehrere Bereiche betroffen. Mediastinale und retroperitoneale Lymphadenopathie können Kompressionssymptome in verschiedenen Organen verursachen. Extranodale Läsionen können das klinische Bild dominieren (beispielsweise kann eine Magenbeteiligung eine Krebserkrankung vortäuschen; ein intestinales Lymphom kann ein Malabsorptionssyndrom verursachen; bei Patienten mit HIV ist häufig das zentrale Nervensystem betroffen).

Bei 15 % der Patienten mit aggressiven Lymphomen und bei 7 % der Patienten mit indolenten Lymphomen sind Haut und Knochen initial betroffen. Gelegentlich entwickeln Patienten mit ausgedehnter abdominaler oder thorakaler Erkrankung chylöse Aszites oder Pleuraergüsse aufgrund einer Obstruktion der Lymphbahnen. Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß und Asthenie weisen auf eine disseminierte Erkrankung hin. Patienten können auch eine Splenomegalie und Hepatomegalie aufweisen.

Zwei Merkmale sind typisch für NHL und kommen beim Hodgkin-Lymphom selten vor: Es kann zu Hitzewallungen und Schwellungen im Gesicht und am Hals aufgrund einer Kompression der oberen Hohlvene kommen (superiores Hohlvenen-Syndrom oder superiores Mediastinalsyndrom). Eine Kompression des Harnleiters durch retroperitoneale und/oder Beckenlymphknoten beeinträchtigt den Harnfluss durch den Harnleiter und kann zu sekundärem Nierenversagen führen.

Bei 33 % der Patienten liegt initial eine Anämie vor, die sich bei den meisten Patienten allmählich entwickelt. Mögliche Ursachen sind: Blutungen aufgrund eines gastrointestinalen Lymphoms mit oder ohne Thrombozytopenie, Hypersplenismus oder Coombs-positive hämolytische Anämie, Knochenmarkinfiltration durch Lymphomzellen, Myelosuppression durch Chemo- oder Strahlentherapie.

T-Zell-Lymphom/Leukämie (HTLV-1-assoziiert) beginnt akut und verläuft schubweise mit Hautinfiltration, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und Leukämie. Die Leukämiezellen sind maligne T-Zellen mit veränderten Kernen. Häufig entwickelt sich eine Hyperkalzämie, die eher mit humoralen Faktoren als mit Knochenläsionen assoziiert ist.

Patienten mit anaplastisch-großzelligem Lymphom weisen rasch fortschreitende Hautläsionen, Lymphadenopathie und eine Beteiligung innerer Organe auf. Die Erkrankung kann mit einem Hodgkin-Lymphom oder der Metastasierung eines undifferenzierten Krebses verwechselt werden.

Stadieneinteilung von Non-Hodgkin-Lymphomen

Obwohl lokalisierte Non-Hodgkin-Lymphome gelegentlich auftreten, ist die Krankheit bei Diagnose meist bereits disseminiert. Zu den Staging-Untersuchungen gehören Thorax-, Abdominal- und Becken-CT, PET und Knochenmarkbiopsie. Die definitive Stadieneinteilung von Non-Hodgkin-Lymphomen basiert, wie beim Hodgkin-Lymphom, auf klinischen und histologischen Befunden.

Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphome

Die Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphome entwickelt sich ständig weiter und spiegelt neue Erkenntnisse über die zelluläre Natur und die biologischen Grundlagen dieser heterogenen Erkrankungen wider. Am gebräuchlichsten ist die WHO-Klassifikation, die den Immunphänotyp, Genotyp und die Zytogenetik der Zellen widerspiegelt; es gibt auch andere Systematisierungen von Lymphomen (z. B. die Lyon-Klassifikation). Die wichtigsten neuen Lymphomtypen in der WHO-Klassifikation sind mucosa-assoziierte lymphatische Tumoren, Mantelzelllymphom (früher diffuses kleinzelliges gespaltenes Lymphom) und anaplastisch-großzelliges Lymphom, eine heterogene Erkrankung, die in 75 % der Fälle T-Zell-Ursprung, in 15 % B-Zell-Ursprung und in 10 % nicht klassifizierbar ist. Trotz der Vielfalt der Lymphomtypen ist ihre Behandlung jedoch oft gleich, mit Ausnahme einzelner Arten von T-Zell-Lymphomen.

Lymphome werden üblicherweise in indolente und aggressive Lymphome unterteilt. Indolente Lymphome schreiten langsam voran und sprechen auf eine Therapie an, sind aber unheilbar. Aggressive Lymphome schreiten schnell voran, sprechen aber auf eine Therapie an und sind oft heilbar.

Bei Kindern sind Non-Hodgkin-Lymphome fast immer aggressiv. Follikuläre und andere indolente Lymphome sind sehr selten. Die Behandlung aggressiver Lymphome (Burkitt-Lymphom, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom und lymphoblastisches Lymphom) erfordert besondere Ansätze aufgrund der Beteiligung von Bereichen wie dem Gastrointestinaltrakt (insbesondere im terminalen Ileum); Hirnhäute und andere Organe (wie Gehirn, Hoden). Es ist auch notwendig, die mögliche Entwicklung von Nebenwirkungen der Therapie wie sekundäre Malignome, kardiorespiratorische Komplikationen und die Notwendigkeit, die Fruchtbarkeit zu erhalten, zu berücksichtigen. Derzeit zielt die Forschung darauf ab, diese Probleme zu lösen und die Entwicklung des Tumorprozesses auf molekularer Ebene sowie prognostische Faktoren von Lymphomen im Kindesalter zu untersuchen.

Subtypen des Non-Hodgkin-Lymphoms (WHO-Klassifikation)

B-Zell-Tumoren

T- und NK-Zell-Tumoren

Aus B-Zell-Vorläufern B-Zell-Vorläufer-lymphoblastische Leukämie/Lymphom Aus reifen B-Zellen B-Zell-chronische lymphatische Leukämie/kleinzelliges lymphatisches Lymphom. B-Zell-Prolymphozytäre Leukämie. Lymphoplasmazytisches Lymphom. B-Zell-Lymphom der Milzmarginalzone. Haarzellenleukämie. Plasmazellmyelom/Plasmozytom. Extranodales Marginalzonen-Lymphom des lymphatischen B-Zell-Gewebes (MALT-Lymphom). Nodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom. Follikuläres Lymphom. Mantelzelllymphom. Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (einschließlich mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom, primärem exsudativem Lymphom). Burkitt-Lymphom

Von T-Zell-Vorläufern T-Zell-Vorläufer der lymphatischen Leukämie/Lymphom. Aus reifen T-Zellen T-Zell-Prolymphozytäre Leukämie. T-Zell-Leukämie großer granulärer Leukozyten. Aggressive NK-Zell-Leukämie. Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom (HTLV1-positiv). Extranodales I-MKD-Zell-Lymphom, nasaler Typ. Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom. Subkutanes panniculitisähnliches T-Zell-Lymphom. Mycosis fungoides/Sezary-Syndrom. Anaplastische großzellige Lymphome der T/NK-Zellen, primär kutaner Typ. Peripheres T-Zell-Lymphom, unspezifisch. Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom

MALT – Schleimhautassoziiertes lymphatisches Gewebe.

NK – natürliche Killer.

HTLV 1 (humanes T-Zell-Leukämievirus 1) – humanes T-Zell-Leukämievirus 1.

Aggressiv.

Träge.

Träge, aber schnell fortschreitend.

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Diagnose von Non-Hodgkin-Lymphomen

Der Verdacht auf ein Non-Hodgkin-Lymphom besteht bei Patienten mit schmerzloser Lymphadenopathie oder wenn im Rahmen einer routinemäßigen Thorax-Röntgenaufnahme eine mediastinale Lymphadenopathie festgestellt wird. Eine schmerzlose Lymphadenopathie kann durch infektiöse Mononukleose, Toxoplasmose, Zytomegalievirus-Infektion oder Leukämie verursacht werden.

Röntgenbefunde können an Lungenkrebs, Sarkoidose oder Tuberkulose erinnern. Seltener wird die Erkrankung durch eine Lymphozytose im peripheren Blut und unspezifische Symptome erkannt. In solchen Fällen sind Leukämie, eine Epstein-Barr-Virusinfektion und das Duncan-Syndrom differenzialdiagnostisch zu berücksichtigen.

Falls nicht bereits geschehen, wird eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs durchgeführt. Eine Lymphknotenbiopsie wird durchgeführt, wenn eine Lymphadenopathie durch CG- oder PET-Scan bestätigt wurde. Bei vergrößerten mediastinalen Lymphknoten sollte der Patient unter CG- oder Mediastinoskopie-Kontrolle einer Lymphknotenbiopsie unterzogen werden. Folgende Untersuchungen werden routinemäßig durchgeführt: Blutbild, alkalische Phosphatase, Nieren- und Leberfunktionstests, LDH, Harnsäure. Weitere Untersuchungen werden basierend auf vorläufigen Daten durchgeführt (z. B. MRT bei Symptomen einer Rückenmarkkompression oder ZNS-Anomalien).

Histologische Kriterien für eine Biopsie sind eine Störung der normalen Lymphknotenstruktur und eine Kapselinvasion sowie der Nachweis charakteristischer Tumorzellen im angrenzenden Fettgewebe. Die Immunphänotypisierung bestimmt die Zellart, identifiziert spezifische Subtypen und hilft bei der Prognose und Behandlung des Patienten; diese Untersuchungen sollten auch an peripheren Blutzellen durchgeführt werden. Der Nachweis des Panleukozytenantigens CD45 hilft beim Ausschluss metastasierter Krebserkrankungen, die häufig in der Differentialdiagnose undifferenzierter Krebserkrankungen nachgewiesen werden. Die Bestimmung des gemeinsamen Leukozytenantigens und der Genumlagerung (dokumentiert B- oder T-Zell-Klonalität) ist an fixierten Geweben obligatorisch. Zytogenetische Untersuchungen und Durchflusszytometrie erfordern frische Biopsien.

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Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen

Die Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms variiert je nach Zelltyp des Lymphoms erheblich, und es gibt viele Behandlungsprogramme, die es uns nicht erlauben, sie im Detail zu betrachten. Die Behandlungsansätze für lokalisierte und disseminierte Lymphomstadien sowie für aggressive und indolente Lymphome unterscheiden sich grundlegend.

Lokalisiertes Non-Hodgkin-Lymphom (Stadium I und II)

Ein indolentes Lymphom wird selten im lokalisierten Stadium diagnostiziert. Bei lokalisierter Erkrankung kann eine regionale Strahlentherapie jedoch zu einer langfristigen Remission führen. Allerdings kann die Erkrankung auch mehr als zehn Jahre nach der Strahlentherapie wieder auftreten.

Etwa die Hälfte der Patienten mit aggressiven Lymphomen wird im lokalisierten Stadium diagnostiziert. In diesem Fall ist eine Polychemotherapie mit oder ohne regionale Strahlentherapie in der Regel wirksam. Patienten mit lymphoblastischen Lymphomen oder Burkitt-Lymphomen sollten, auch bei lokalisierter Erkrankung, mit intensiven Polychemotherapie-Regimen mit ZNS-Prophylaxe behandelt werden. Eine Erhaltungstherapie kann erforderlich sein (bei lymphoblastischen Lymphomen), eine vollständige Genesung ist jedoch möglich.

Häufige Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (Stadium III und IV)

Es gibt verschiedene Ansätze zur Behandlung indolenter Lymphome. Möglich sind ein abwartendes Vorgehen, die Therapie mit einem einzelnen Alkylierungsmittel oder eine Kombination aus zwei oder drei Chemotherapeutika. Die Wahl der Behandlungsstrategie basiert auf verschiedenen Kriterien, darunter Alter, Allgemeinzustand, Ausmaß der Erkrankung, Tumorgröße, histologische Variante und erwartetes Ansprechen auf die Behandlung. Rituximab (Anti-CD20-Antikörper gegen B-Zellen) und andere Biologika sind wirksam und werden in Kombination mit Chemotherapie oder als Monotherapie eingesetzt. Neuere Berichte über radioisotopenkonjugierte Antikörper sind vielversprechend. Obwohl die Überlebenszeit in Jahren gemessen werden kann, ist die Langzeitprognose aufgrund des Auftretens später Rückfälle ungünstig.

Bei Patienten mit aggressiven B-Zell-Lymphomen (z. B. diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom) ist die Standardkombination R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon). Eine vollständige Regression der Erkrankung tritt bei über 70 % der Patienten auf und hängt von der Risikokategorie (definiert durch das IPI) ab. Mehr als 70 % der Patienten mit vollständigem Ansprechen auf die Behandlung erholen sich; Rückfälle nach zwei Jahren nach Abschluss der Behandlung sind selten.

Der Einsatz der autologen Transplantation in der Erstlinientherapie wird derzeit untersucht. Laut IPT können Hochrisikopatienten für dosisintensivierte Therapien ausgewählt werden. Ob diese Behandlungsstrategie die Heilungschancen verbessert, wird derzeit untersucht. Auch ausgewählte Patienten mit Mantelzelllymphom könnten Kandidaten für diese Therapieform sein.

Rückfall eines aggressiven Lymphoms

Der erste Rückfall nach Erstlinientherapie wird fast immer mit einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation behandelt. Die Patienten müssen jünger als 70 Jahre sein, einen guten Allgemeinzustand aufweisen, auf die Standardchemotherapie ansprechen und die erforderliche Anzahl an CD34+-Stammzellen (aus peripherem Blut oder Knochenmark) gewonnen haben. Die konsolidierende myeloablative Therapie umfasst eine Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie. Der Einsatz einer Immuntherapie (z. B. Rituximab, Impfung, IL-2) nach Abschluss der Chemotherapie wird derzeit untersucht.

Bei der allogenen Transplantation werden Stammzellen von einem kompatiblen Spender (Bruder, Schwester oder kompatibler, nicht verwandter Spender) entnommen. Die allogene Transplantation bietet einen doppelten Effekt: die Wiederherstellung der normalen Hämatopoese und einen „Graft-versus-Disease“-Effekt.

Bei 30–50 % der Patienten mit aggressiven Lymphomen, die mit myeloablativer Therapie behandelt werden, ist eine Genesung zu erwarten. Bei indolenten Lymphomen ist die Genesung nach autologer Transplantation fraglich, obwohl eine Remission häufiger erreicht werden kann als mit alleiniger palliativer Therapie. Die Patientenmortalität nach myeloablativer Therapie liegt bei 2–5 % nach autologer Transplantation und bei etwa 15 % nach allogener Transplantation.

Die Folgen einer Standard- und Hochdosis-Chemotherapie sind Sekundärtumoren, Myelodysplasie und akute myeloische Leukämie. Eine Chemotherapie in Kombination mit einer Strahlentherapie erhöht dieses Risiko, obwohl die Inzidenz dieser Komplikationen 3 % nicht übersteigt.

Prognose von Non-Hodgkin-Lymphomen

Die Prognose für Patienten mit T-Zell-Lymphom ist im Allgemeinen schlechter als für Patienten mit B-Zell-Lymphomen, obwohl neuere intensive Behandlungsprogramme die Prognose verbessern.

Auch die Überlebensrate hängt von zahlreichen Faktoren ab. Bei aggressiven Lymphomen wird häufig der Internationale Prognoseindex (IPI) verwendet. Er basiert auf fünf Risikofaktoren: Alter über 60 Jahre, schlechter Allgemeinzustand (laut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)), erhöhte LDH-Werte, extranodale Erkrankung, Stadium III oder IV. Die Wirksamkeit der Behandlung nimmt mit zunehmender Anzahl von Risikofaktoren ab; die tatsächliche Überlebensrate hängt auch vom Zelltyp des Tumors ab. Beispielsweise beträgt bei großzelligem Lymphom die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit 0 oder 1 Risikofaktor 76 %, während sie bei Patienten mit 4 oder 5 Risikofaktoren nur 26 % beträgt. Typischerweise sollten Patienten mit > 2 Risikofaktoren eine aggressivere oder experimentellere Behandlung erhalten. Bei indolenten Lymphomen wird ein modifizierter Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) verwendet.