Pathogenese der Hypotrophie

Die Pathogenese der Hypotrophie ist komplex. Trotz der Vielfalt der ätiologischen Faktoren basiert sie auf einer chronischen Stressreaktion – einer der universellen unspezifischen pathophysiologischen Reaktionen des Körpers, die bei vielen Krankheiten sowie bei längerer Einwirkung verschiedener schädlicher Faktoren auftritt.

Die Einwirkung von Stressfaktoren führt zu komplexen Veränderungen und einer komplexen Reaktion aller Glieder des neuroendokrinen Immunsystems, was zu einer radikalen Umstrukturierung der Stoffwechselprozesse und einer Veränderung der Reaktionsfähigkeit des Körpers führt. Der Grundumsatz des Kindes steigt stark an und der Bedarf an Energie und plastischem Material steigt deutlich an.

Erhöhter Protein- und Kalorienbedarf bei Kindern mit Pathologie)

Zustand	Klinische Manifestationen	Brauchen
		Energie, %	Eiweiß, %
Gesund	Keiner	100	100
Leichter Stress	Anämie, Fieber, leichte Infektion, kleiner chirurgischer Eingriff	100-120	150-180
Mäßiger Stress	Muskel-Skelett-Verletzung, Verschlimmerung einer chronischen Erkrankung	120-140	200-250
Erheblicher Stress	Sepsis, schweres Trauma, größere Operation	140-170	250-300
Starker Stress	Schwere Verbrennungen, schnelle Rehabilitation bei Hypotrophie	170-200	300-400

Die hormonelle Reaktion bei Hypotrophie ist kombiniert, jedoch überwiegt die katabolische Richtung der Prozesse. Ein Anstieg der Katecholamin-, Glucagon- und Cortisolspiegel (starke katabole Hormone) führt zu einer verstärkten Lipolyse und Proteinzerstörung mit Mobilisierung von Aminosäuren (vor allem aus der Skelettmuskulatur) sowie zur Aktivierung der hepatischen Gluconeogenese. Darüber hinaus nimmt die Aktivität der Schilddrüsenhormone zu, es kommt zu einem Anstieg des antidiuretischen Hormonspiegels und zur Entwicklung eines Hyperaldosteronismus, der den Elektrolythaushalt im Körper eines Kindes mit Hypotrophie deutlich verändert. Neben katabolen Hormonen steigt auch die Produktion anaboler Hormone, insbesondere STH, jedoch steigt dessen Konzentration vor dem Hintergrund niedriger Somatomedinspiegel und des insulinähnlichen Wachstumsfaktors, was dessen Aktivität vollständig neutralisiert. Der Spiegel eines anderen anabolen Hormons – Insulin – ist bei Hypotrophie meist erniedrigt, zudem ist seine Aktivität auf Rezeptor- und Postrezeptorebene beeinträchtigt. Mögliche Ursachen einer Insulinresistenz bei Hypotrophie:

• signifikante Zunahme der Aktivität von gegeninsulären Hormonen;
• hohe Serumspiegel nicht veresterter Fettsäuren vor dem Hintergrund einer aktivierten Lipolyse;
• Elektrolytstörungen in Form von verringerten Chrom-, Kalium- und Zinkwerten.

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Wasser-Elektrolyt-Ungleichgewicht

Solche Störungen der neuroendokrinen Regulation bei Kindern mit Hypotrophie führen zu erheblichen Veränderungen des inneren Körpersekrets und der Körperzusammensetzung . Der allgemeine Flüssigkeitshaushalt steigt stark an: Der Wassergehalt des Körpers erhöht sich um 20 – 25 % und erreicht 89 % des Gesamtkörpergewichts, während dieser Wert bei Kindern normalerweise 60 – 67 % nicht übersteigt. Der Flüssigkeitshaushalt steigt sowohl durch intrazelluläre als auch (in größerem Maße) durch extrazelluläre Flüssigkeit an. Gleichzeitig kommt es zu einer Umverteilung der Flüssigkeit im Körper: Die Flüssigkeit konzentriert sich hauptsächlich im Interstitium und der BCC sinkt stark (auf 50 % des Normalwerts), was wahrscheinlich mit der Entwicklung einer Hypoalbuminämie und einer Abnahme des osmotischen Drucks des Blutplasmas bei Kindern mit Hypotrophie einhergeht.

Eine Abnahme des BCC führt zu einer Abnahme des renalen Plasmaflusses und der Filtration, was eine weitere Steigerung der Produktion von antidiuretischem Hormon und Aldosteron sowie die Retention von Natrium und Wasser im Körper stimuliert und so einen Teufelskreis schließt. Bei Kindern mit Hypotrophie ist auch ohne Ödeme ein starker Natriumüberschuss im Körper festzustellen, wobei sich Natrium hauptsächlich im Interzellularraum anreichert. Der Gesamtnatriumgehalt im Körper steigt bei Hypotrophie fast um das Achtfache an, während der Serumspiegel im Normbereich bleiben oder leicht erhöht sein kann. Der Gesamtkaliumspiegel im Körper sinkt auf 25–30 mmol/kg, bei einem gesunden Kind liegt dieser Wert bei 45–50 mmol/kg. Eine Abnahme des Gesamtkaliumspiegels steht in direktem Zusammenhang mit der Hemmung der Proteinsynthese und der Natriumretention im Körper. Bei Hypotrophie sinkt auch der Gehalt anderer Mineralstoffe: Magnesium (um 20–30 %), Phosphor, Eisen, Zink, Kupfer. Es besteht ein Mangel an den meisten wasser- und fettlöslichen Vitaminen.

Veränderungen im Proteinstoffwechsel

Der Proteinstoffwechsel unterliegt bei Hypotrophie den größten Veränderungen. Der Gesamtproteingehalt im Körper eines Kindes mit Hypotrophie sinkt um 20–30 %. Es wird eine Abnahme sowohl des Muskelproteinpools (um 50 %) als auch des viszeralen Proteinpools festgestellt. Der Gesamtalbuminspiegel im Körper sinkt um 50 %, aber der extravaskuläre Albuminpool wird aktiv mobilisiert und kehrt in den Kreislauf zurück. Die Konzentration der meisten Transportproteine im Blutplasma sinkt: Transferrin, Coeruloplasmin, Retinol-bindendes Protein. Der Fibrinogenspiegel und der meisten Blutgerinnungsfaktoren (II, VII, X, V) sinken. Die Aminosäurezusammensetzung des Proteins verändert sich: Der Gehalt an essentiellen Aminosäuren sinkt um 50 %, der Anteil an Aminosäuren mit verzweigter Seitenkette sinkt, der Valingehalt sinkt um das Achtfache. Aufgrund der Unterdrückung des Lysin- und Histidinkatabolismus bleibt ihr Spiegel nahezu unverändert. Durch den Abbau von Muskelproteinen und eine Steigerung der Transaminaseaktivität im Muskelgewebe steigt der Gehalt an Alanin und anderen glykogenen Aminosäuren im Körper deutlich an.

Veränderungen im Proteinstoffwechsel erfolgen allmählich und adaptiv. Der Körper passt sich einer deutlich reduzierten Proteinzufuhr von außen an, und ein Kind mit Hypotrophie erfährt eine „Erhaltung“ seines eigenen Proteinstoffwechsels. Neben der Synthesehemmung verlangsamt sich der Albuminabbau um durchschnittlich 50 %. Die Halbwertszeit von Albumin verdoppelt sich. Bei Hypotrophie steigt die Effizienz der Aminosäurewiederverwendung im Körper auf 90–95 %, während dieser Wert normalerweise 75 % nicht überschreitet. Die enzymatische Aktivität der Leber nimmt bei gleichzeitiger Hemmung der Harnstoffproduktion und -ausscheidung zu (auf bis zu 65–37 % des Normalwerts). Muskelprotein wird aktiv genutzt, um ausreichende Serum- und Leberproteinpools aufrechtzuerhalten. Im Muskelgewebe entwickelt sich eine Hemmung der Syntheseaktivität, und die Ausscheidung von Kreatinin, Hydroxyprolin und 3-Methylhistidin im Urin nimmt zu.

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Veränderungen im Fettstoffwechsel

Aufgrund einer erhöhten Lipolyse wird bei Kindern mit Hypotrophie eine Verdreifachung des Fettgewebevolumens beobachtet. Fette werden aktiv für Gluconeogeneseprozesse verwendet, was zu einer Abnahme des Serumspiegels von Triglyceriden, Cholesterin und Phospholipiden führt. Sehr niedrige Dichte-Lipoproteine sind im Blutplasma praktisch nicht vorhanden, und die Konzentration von Lipoproteinen niedriger Dichte ist signifikant reduziert. Aufgrund eines Mangels an Apoproteinen, eines Mangels an Lysin, Cholin und Carnitin im Körper ist die Lipoproteinsynthese gestört. Es wird ein ausgeprägter Mangel an essentiellen Fettsäuren festgestellt. Eine verringerte Lipoproteinlipaseaktivität führt zu einer Störung der Triglyceridverwertung im Gewebe. Eine Triglyceridüberladung (ihr Gehalt steigt um 40 %) bei unzureichender Menge an Lipoproteinen niedriger Dichte beeinträchtigt die Leberfunktion, was zur Entwicklung von Ballonierung und Verfettung der Hepatozyten führt.

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Veränderungen im Magen-Darm-Trakt

Dystrophische Veränderungen der Dünndarmschleimhaut führen zu Zottenatrophie und dem Verschwinden des Bürstensaums. Die Sekretionsfunktion der Verdauungsdrüsen ist beeinträchtigt, der Säuregehalt des Magensaftes nimmt ab, und die Produktion und Aktivität von Verdauungsenzymen und Gallensekreten wird gehemmt. Die Barrierefunktion der Darmschleimhaut leidet: Die interzelluläre Interaktion der Enterozyten ist beeinträchtigt, die Produktion von Lysozym und sekretorischem Immunglobulin A wird gehemmt. Aufgrund der Dystrophie der Muskelschichten der Darmwand ist die Darmmotilität beeinträchtigt, es kommt zu allgemeiner Hypotonie und Dilatation mit periodischen Wellen der Antiperistaltik. Solche Veränderungen im Magen-Darm-Trakt führen zur Entwicklung von Maldigestion, Malabsorption, aufsteigender bakterieller Kontamination des Dünndarms und einer Verschlechterung der BEM.

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Veränderungen im Herz-Kreislauf-System

Bei Kindern mit Hypotrophie ist das Herz-Kreislauf-System durch eine Tendenz zur Zentralisierung des Blutkreislaufs gekennzeichnet, die vor dem Hintergrund einer Hypovolämie auftritt und sich in einer hyperdynamischen Reaktion des Myokards, pulmonaler Hypertonie, einem spastischen Zustand der präkapillären Arteriolen und einer gestörten Mikrohämozirkulation mit Anzeichen eines „Sludge-Syndroms“ in den Mikrogefäßen äußert. Hämodynamische Störungen sind pathogenetisch mit einer chronischen Stressreaktion verbunden. Bei Hypotrophie Grad I und II werden eine zunehmende Sympathikotonie und eine zunehmende Aktivität des zentralen Regelkreises festgestellt, bei Grad III - „Anpassungsversagen“, Dezentralisierung der Regulation mit Übergang zu autonomen Ebenen. Bei einer schweren Form der Hypotrophie werden ein negativ chronotroper Effekt, eine Neigung zu Hypotonie, Bradykardie und ein hohes Risiko für einen hypovolämischen Schock festgestellt. Allerdings sollte die Infusionstherapie mit äußerster Vorsicht angewendet werden, da aufgrund der hohen Gewebehydratation, Veränderungen im Mikrozirkulationsbett und der Entwicklung eines Natrium-Kalium-Ungleichgewichts ein hohes Risiko für die schnelle Entwicklung eines Herz-Kreislauf-Versagens und eines plötzlichen Herztods aufgrund einer Asystolie besteht.

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Veränderungen im Immunsystem

Bei Kindern mit Hypotrophie entwickelt sich ein vorübergehender sekundärer Immundefekt (metabolische Immundepression). Der pathogenetische Zusammenhang bei den Störungen der immunologischen Reaktivität bei Hypotrophie sind Stoffwechselverschiebungen, die mit einem ausgeprägten Mangel an plastischem Material (Protein), einer Instabilität des Kohlenhydratstoffwechsels mit Spitzen vorübergehender Hyperglykämie und einer Umstellung des Stoffwechsels hauptsächlich auf den Fettstoffwechsel einhergehen. Es werden Störungen sowohl der angeborenen als auch der erworbenen Immunität festgestellt. Störungen des angeborenen Immunschutzes bei Hypotrophie betreffen hauptsächlich die mikrozytische Phagozytose. Aufgrund der gestörten Reifung der Neutrophilen und ihrer Mobilisierung aus dem Knochenmark nimmt die Zahl der zirkulierenden Neutrophilen bei Hypotrophie leicht ab, ihre funktionelle Aktivität leidet jedoch erheblich: Die chemitaktische und opsonisierende Aktivität der Neutrophilen wird unterdrückt, ihre Fähigkeit, phagozytierte Bakterien und Pilze zu lysieren, ist beeinträchtigt. Die Funktion der Makrophagen leidet leicht. Hypotrophie führt nicht zu signifikanten Störungen des Komplementsystems, doch bei Überlagerung einer Infektion wird dieses rasch erschöpft. Es kommt zu einer Abnahme der Anzahl und lytischen Aktivität der NK-Zellen. Bei erworbener Immunität ist die zelluläre Verbindung der Immunabwehr bei Hypotrophie am stärksten geschädigt. Sowohl die primäre als auch die sekundäre zelluläre Immunantwort werden unterdrückt. Die absolute Anzahl der T-Zellen, insbesondere CD4, nimmt ab, und das CD4/CD8-Verhältnis ist gestört. Der Immunglobulinspiegel bleibt in der Regel unverändert, diese Antikörper weisen jedoch eine geringe Affinität und Spezifität auf.

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Kwashiorkor

Kwashiorkor ist eine besondere Form der Hypotrophie. Bei ihrer Entstehung spielen eine überwiegend kohlenhydratreiche Ernährung mit einem starken Defizit an Proteinnahrung und die Überlagerung einer Sekundärinfektion vor dem Hintergrund unzureichender Ernährung und beeinträchtigter Anpassung eine wichtige Rolle. Dies führt zu einer signifikanten Umstrukturierung der Stoffwechselprozesse im Körper und vor allem der Proteinsynthesefunktion der Leber. In der Leber wird die Synthese viszeraler Transportproteine (wie Albumin, Transferrin, Lipoproteine) blockiert und die Produktion von Akute-Phase-Proteinen, die für die Entzündungsreaktion des Körpers notwendig sind, aktiviert. Vor dem Hintergrund eines Defizits an Transportproteinen entwickeln sich schnell hypoonkotische Ödeme und eine Fettdegeneration der Leber. Kwashiorkor ist wie andere Formen der Hypotrophie Ausdruck einer klassischen Stressreaktion, deren Entwicklung jedoch beschleunigt ist. Daher treten die oben beschriebenen Homöostasestörungen auch bei dieser Form der Hypotrophie auf, sind jedoch akuter und intensiver.