Photodynamische Therapie bei Krebs

In den letzten Jahren wurde bei der Behandlung onkologischer Erkrankungen der Entwicklung von Methoden wie der photodynamischen Krebstherapie zunehmend Aufmerksamkeit geschenkt. Der Kern der Methode liegt in der selektiven Anreicherung eines Photosensibilisators nach intravenöser oder lokaler Verabreichung, gefolgt von der Bestrahlung des Tumors mit einer Laser- oder Nicht-Laser-Lichtquelle mit einer Wellenlänge, die dem Absorptionsspektrum des Sensibilisators entspricht. In Gegenwart von im Gewebe gelöstem Sauerstoff kommt es zu einer photochemischen Reaktion unter Bildung von Singulett-Sauerstoff, der die Membranen und Organellen von Tumorzellen schädigt und deren Absterben verursacht.

Bei der photodynamischen Krebstherapie kommt es neben der direkten phototoxischen Wirkung auf die Tumorzellen auch zu einer Unterbrechung der Blutversorgung des Tumorgewebes aufgrund einer Schädigung des Endothels der Blutgefäße im Bereich der Lichteinwirkung, zu Zytokinreaktionen durch Stimulation der Produktion des Tumornekrosefaktors sowie zur Aktivierung von Makrophagen, Leukozyten und Lymphozyten.

Die photodynamische Krebstherapie hat gegenüber herkömmlichen Behandlungsmethoden Vorteile durch die selektive Zerstörung bösartiger Tumore, die Möglichkeit, mehrere Behandlungszyklen durchzuführen, das Fehlen toxischer Reaktionen, immunsuppressiver Effekte, lokaler und systemischer Komplikationen und die Möglichkeit, die Behandlung ambulant durchzuführen.

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Wie wird die photodynamische Therapie bei Krebs durchgeführt?

Die photodynamische Krebstherapie wird unter Verwendung von Sensibilisatoren durchgeführt, die neben einer hohen Effizienz auch andere Eigenschaften aufweisen: einen geeigneten Spektralbereich und einen hohen Absorptionskoeffizienten des Sensibilisators, fluoreszierende Eigenschaften, Photostabilität gegenüber den Auswirkungen von Strahlung, die zur Durchführung einer solchen Behandlungsmethode wie der photodynamischen Krebstherapie verwendet wird.

Die Wahl des Spektralbereichs hängt von der Tiefe der therapeutischen Wirkung auf das Neoplasma ab. Die größte Wirkungstiefe erzielen Sensibilisatoren mit einer Wellenlänge des spektralen Maximums über 770 nm. Die Fluoreszenzeigenschaften des Sensibilisators spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Behandlungsstrategien, der Beurteilung der Bioverteilung des Arzneimittels und der Überwachung der Ergebnisse.

Die Hauptanforderungen an Photosensibilisatoren lassen sich wie folgt formulieren:

• hohe Selektivität für Krebszellen und schwache Retention in normalem Gewebe;
• geringe Toxizität und leichte Ausscheidung aus dem Körper;
• schwache Ansammlung in der Haut;
• Stabilität während der Lagerung und Verabreichung in den Körper;
• gute Lumineszenz für eine zuverlässige Tumordiagnostik;
• hohe Quantenausbeute des Triplettzustands mit einer Energie von mindestens 94 kJ/mol;
• intensives Absorptionsmaximum im Bereich von 660 - 900 nm.

Photosensibilisatoren der ersten Generation aus der Hämatoporphyrin-Klasse (Photofrin-1, Photofrin-2, Photohem usw.) sind die am häufigsten eingesetzten Medikamente für die PDT in der Onkologie. In der medizinischen Praxis werden Hämatoporphyrin-Derivate, die in den USA und Kanada Photofrin, in Deutschland Photosan, in China NrD und in Russland Photohem genannt werden, weltweit häufig eingesetzt.

Die photodynamische Krebstherapie ist mit diesen Medikamenten bei folgenden nosologischen Formen wirksam: obstruktive maligne Neubildungen der Speiseröhre, Blasentumore, frühe Stadien von Lungentumoren, Barrett-Ösophagus. Zufriedenstellende Ergebnisse wurden bei der Behandlung von frühen Stadien maligner Neubildungen im Kopf-Hals-Bereich, insbesondere des Kehlkopfes, der Mund- und Nasenhöhle sowie des Nasopharynx, berichtet. Photofrin hat jedoch auch eine Reihe von Nachteilen: ineffektive Umwandlung von Lichtenergie in zytotoxische Produkte; unzureichende Selektivität der Akkumulation in Tumoren; Licht der erforderlichen Wellenlänge dringt nicht sehr tief in das Gewebe ein (maximal 1 cm); üblicherweise wird eine kutane Photosensibilisierung beobachtet, die mehrere Wochen anhalten kann.

In Russland wurde der erste heimische Sensibilisator, Photohem, entwickelt, der zwischen 1992 und 1995 klinischen Tests unterzogen und 1996 für die medizinische Verwendung zugelassen wurde.

Versuche, die bei der Verwendung von Photofrin auftretenden Probleme zu umgehen, führten zur Entwicklung und Untersuchung von Photosensibilisatoren der zweiten und dritten Generation.

Zu den Vertretern der zweiten Generation von Photosensibilisatoren zählen Phthalocyanine – synthetische Porphyrine mit einem Absorptionsband im Bereich von 670–700 nm. Sie können mit vielen Metallen, vor allem mit Aluminium und Zink, Chelatverbindungen bilden, und diese diamagnetischen Metalle verstärken die Phototoxizität.

Aufgrund des sehr hohen Extinktionskoeffizienten im roten Spektrum scheinen Phthalocyanine vielversprechende Photosensibilisatoren zu sein. Wesentliche Nachteile bei ihrer Verwendung sind jedoch eine lange Dauer der Hautphototoxizität (bis zu 6 - 9 Monate), die Notwendigkeit einer strikten Einhaltung des Lichtregimes, das Vorhandensein einer gewissen Toxizität sowie langfristige Komplikationen nach der Behandlung.

1994 begannen klinische Studien mit dem Medikament Photosens-Aluminium-Sulfophthalocyanin, das von einem Autorenteam unter der Leitung des korrespondierenden Mitglieds der Russischen Akademie der Wissenschaften (RAS), G. N. Worozhtsov, entwickelt wurde. Dies war der erste Einsatz von Phthalocyaninen in der photodynamischen Krebstherapie.

Vertreter der zweiten Generation von Sensibilisatoren sind ebenfalls Chlorine und chlorinähnliche Sensibilisatoren. Strukturell ist Chlorin ein Porphyrin, besitzt jedoch eine Doppelbindung weniger. Dies führt im Vergleich zu Porphyrinen zu einer deutlich stärkeren Absorption bei Wellenlängen, die weiter ins Rote verschoben sind, was gewissermaßen die Eindringtiefe des Lichts ins Gewebe erhöht.

Die photodynamische Krebstherapie wird mit verschiedenen Chlorinen durchgeführt. Zu ihren Derivaten gehört der neue Sensibilisator Photolon. Er enthält einen Komplex aus Trinatriumsalzen von Chlorin E-6 und seinen Derivaten mit niedermolekularem medizinischem Polyvinylpyrrolidon. Photolon reichert sich selektiv in bösartigen Tumoren an und erzeugt bei lokaler Einwirkung von monochromatischem Licht mit einer Wellenlänge von 666–670 nm eine photosensibilisierende Wirkung, die zu Tumorgewebeschäden führt.

Photolon ist auch ein äußerst informatives Diagnosewerkzeug für die Spektrofluoreszenzforschung.

Bacteriochlorophyllidserin ist ein Sensibilisator der dritten Generation und einer der wenigen bekannten wasserlöslichen Sensibilisatoren mit einer Betriebswellenlänge über 770 nm. Bacteriochlorophyllidserin liefert eine ausreichend hohe Quantenausbeute an Singulett-Sauerstoff und eine akzeptable Fluoreszenzquantenausbeute im nahen Infrarotbereich. Mit dieser Substanz wurde eine erfolgreiche photodynamische Behandlung von Melanomen und einigen anderen Neoplasien an Versuchstieren durchgeführt.

Welche Komplikationen können bei der photodynamischen Therapie bei Krebs auftreten?

Die photodynamische Therapie von Krebs wird oft durch Photodermatosen kompliziert. Ihre Entwicklung wird durch die Ansammlung des Photosensibilisators (zusätzlich zum Tumor) in der Haut verursacht, was unter dem Einfluss von Tageslicht zu einer pathologischen Reaktion führt. Daher müssen Patienten nach der PDT das Lichtregime einhalten (Schutzbrille, Kleidung, die offene Körperteile schützt). Die Dauer des Lichtregimes hängt von der Art des Photosensibilisators ab. Bei Verwendung eines Photosensibilisators der ersten Generation (Hämatoporphyrinderivate) kann dieser Zeitraum bis zu einem Monat betragen, bei Verwendung eines Photosensibilisators der zweiten Generation von Phthalocyaninen bis zu sechs Monaten, Chloren bis zu mehreren Tagen.

Neben Haut und Schleimhäuten kann sich der Sensibilisator auch in Organen mit hoher Stoffwechselaktivität, insbesondere in Nieren und Leber, anreichern und so die Funktionsfähigkeit dieser Organe beeinträchtigen. Dieses Problem lässt sich durch die lokale (intra-gewebebezogene) Einbringung des Sensibilisators in das Tumorgewebe lösen. Dies verhindert die Anreicherung des Arzneimittels in Organen mit hoher Stoffwechselaktivität, ermöglicht eine Erhöhung der Photosensibilisatorkonzentration und entlastet die Patienten von der Lichttherapie. Durch die lokale Verabreichung des Photosensibilisators werden der Medikamentenverbrauch und die Behandlungskosten reduziert.

Bewerbungsaussichten

Derzeit wird die photodynamische Krebstherapie in der onkologischen Praxis häufig eingesetzt. In der wissenschaftlichen Literatur gibt es Berichte über die Anwendung der photodynamischen Krebstherapie bei Morbus Barrett und anderen präkanzerösen Prozessen der Magen-Darm-Schleimhaut. Endoskopischen Untersuchungen zufolge konnten bei allen Patienten mit Epitheldysplasie der Speiseröhrenschleimhaut und Barrett-Krankheit nach PDT keine bleibenden Veränderungen der Schleimhaut und des darunterliegenden Gewebes festgestellt werden. Bei allen Patienten, die PDT erhielten, kam es zu einer vollständigen Tumorablation, wobei das Tumorwachstum auf die Magenschleimhaut beschränkt blieb. Gleichzeitig ermöglichte die effektive Behandlung oberflächlicher Tumoren mittels PDT eine Optimierung der Lasertechnologie zur palliativen Behandlung obstruktiver Prozesse in Speiseröhre, Gallenwegen und bei kolorektalen Erkrankungen sowie zur anschließenden Stent-Implantation bei dieser Patientenkategorie.

Die wissenschaftliche Literatur beschreibt positive Ergebnisse nach PDT mit dem neuen Photosensibilisator Photoditazin. Bei Lungentumoren kann die photodynamische Krebstherapie die Methode der Wahl bei beidseitiger Bronchialschädigung sein, wenn ein chirurgischer Eingriff an der gegenüberliegenden Lunge nicht möglich ist. Derzeit werden Studien zum Einsatz der PDT bei bösartigen Neubildungen der Haut, der Weichteile, des Magen-Darm-Trakts, Metastasen bösartiger Neubildungen der Brustdrüse usw. durchgeführt. Die intraoperative Anwendung der PDT bei Neubildungen der Bauchhöhle hat ermutigende Ergebnisse erzielt.

Da bei der PDT in Kombination mit Hyperthermie, Hyperglykämie, Biotherapie oder Chemotherapie eine Zunahme der Apoptose transformierter Zellen festgestellt wurde, erscheint eine breitere Anwendung solcher kombinierter Ansätze in der klinischen Onkologie gerechtfertigt.

Die photodynamische Krebstherapie kann die Methode der Wahl bei der Behandlung von Patienten mit schweren Begleiterkrankungen, funktioneller Nichtresektabilität von Tumoren mit mehreren Läsionen, Ineffektivität der Behandlung mit herkömmlichen Methoden und palliativen Eingriffen sein.

Die Verbesserung der Lasermedizintechnik durch die Entwicklung neuer Photosensibilisatoren und Mittel zum Transport von Lichtströmen sowie die Optimierung der Methoden werden die Ergebnisse der PDT von Tumoren verschiedener Lokalisation verbessern.