Frühzeitige Pubertät

Die vorzeitige Pubertät (PP) ist eine Entwicklungsstörung bei Mädchen, die sich in einem oder allen Anzeichen der Geschlechtsreife in einem Alter manifestiert, das 2,5 oder mehr Standardabweichungen (2,5 SD oder σ) unter dem durchschnittlichen Erkrankungsalter bei gesunden Kindern liegt. Derzeit gilt die Pubertät in den meisten Ländern der Welt als vorzeitig, wenn eines ihrer Anzeichen bei weißen Mädchen unter 7 Jahren und bei schwarzen Mädchen unter 6 Jahren auftritt.

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Epidemiologie

0,5 % der Mädchen in der Bevölkerung haben eine vorzeitige Pubertät. Von allen gynäkologischen Pathologien im Kindesalter macht die vorzeitige Pubertät 2,5–3,0 % aus. Bei 90 % der Mädchen ist die vollständige Form der vorzeitigen Pubertät durch eine Pathologie des zentralen Nervensystems (ZNS) verursacht, auch vor dem Hintergrund von raumfordernden Hirnläsionen (45 %). Das McCune-Albright-Braitsev-Syndrom wird bei 5 % festgestellt, östrogenproduzierende Eierstocktumore bei 2,6 % der Mädchen mit vorzeitiger Pubertät. Eine vorzeitige Thelarche tritt bei 1 % der Mädchen unter 3 Jahren auf und ist 2-3 mal häufiger als die echten Formen der vorzeitigen Pubertät. Die Häufigkeit einer angeborenen Nebennierenrindenhyperplasie mit 21-Hydroxylase-Mangel beträgt 0,3 % bei Kindern unter 8 Jahren.

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Ursachen vorzeitige Pubertät

Die GT-abhängige Pubertas praecox kann durch eine familiäre Veranlagung (idiopathische Variante), Tumoren oder andere pathologische Prozesse im Hypothalamus-Hypophysen-Bereich (zerebrale Variante) verursacht werden. Eine seltene Ursache der GT-abhängigen Pubertas praecox ist das hereditäre Russell-Silver-Syndrom, das mit einer mäßig überhöhten Produktion von Gonadotropinen seit der frühen Kindheit einhergeht.

Eine vorzeitige Pubarche kann durch eine übermäßige Sekretion von Nebennierenandrogenen bei nicht-klassischer angeborener Funktionsstörung der Nebennierenrinde, androgenproduzierenden Tumoren der Eierstöcke (Arenoblastom, Lipidzelltumor, Gonadoblastom, Dysgerminom, Teratom, Chorionkarzinom) oder der Nebennieren (Adenom, Androblastom) verursacht werden. Androgenproduzierende Tumoren der Nebennieren und Eierstöcke betreffen selten Mädchen.

Eine vorzeitige Thelarche und Menarche (äußerst selten) kann vor dem Hintergrund persistierender Follikelzysten, Granulosazelltumoren der Eierstöcke, angeborener und/oder unbehandelter Hypothyreose (Van-Wyck-Grombach-Syndrom), Tumoren, die Östrogene, humanes Choriongonadotropin und Gonadotropine produzieren, sowie bei exogener Gabe von Östrogenen und östrogenähnlichen Verbindungen in Form von Medikamenten oder mit Nahrungsmitteln auftreten. Eine GT-unabhängige isosexuelle Pubertas praecox tritt beim McCune-Albright-Braitzev-Syndrom auf, wenn sich eine vorzeitige Thelarche und Menarche infolge einer angeborenen Mutation des Rezeptorproteingens (GSα-Protein) entwickeln, die eine unkontrollierte Aktivierung der Östrogensynthese verursacht.

Bei Mädchen mit partieller vorzeitiger Pubertät ist eine spontane Regression sekundärer Geschlechtsmerkmale möglich, und die weitere Entwicklung des Kindes erfolgt altersgemäß. Andererseits kann der Hintergrundzustand, der das Auftreten eines sekundären Geschlechtsmerkmals verursacht hat, nach dem Rückkopplungsprinzip hypothalamische Strukturen aktivieren und zu einer vollständigen vorzeitigen Pubertät führen.

Formen

Es gibt keine offiziell anerkannte Klassifikation der Pubertas praecox. Derzeit wird zwischen gonadotropinabhängiger (zentraler oder echter) und gonadotropinunabhängiger (peripherer oder falscher) Pubertas praecox unterschieden. Gemäß ICD-10 wird die gonadotropinabhängige (GT-abhängige) Pubertas praecox als Pubertas praecox zentralen Ursprungs bezeichnet. Die GT-abhängige Pubertas praecox ist immer vollständig, da sie sich mit allen Anzeichen der Pubertät und einem beschleunigten Verschluss der Wachstumszonen bei Mädchen unter 8 Jahren manifestiert, während die physiologische Reifungsrate anderer Organe und Systeme erhalten bleibt.

Patienten mit GT-unabhängiger vorzeitiger Pubertät weisen je nach Krankheitsursache isosexuelle oder heterosexuelle Manifestationen auf. Die partielle GT-unabhängige vorzeitige Pubertät ist durch die vorzeitige Entwicklung eines der Pubertätszeichen gekennzeichnet - Brustdrüsen (vorzeitige Thelarche), Schambehaarung (vorzeitige Pubarche), Menstruation (vorzeitige Menarche), seltener - 2 Zeichen (Thelarche und Menarche).

Bei der vorzeitigen Thelarche handelt es sich um eine ein- oder beidseitige Vergrößerung der Brustdrüsen auf Ma2 nach Tanner, häufiger der linken Brustdrüse. In diesem Fall kommt es in der Regel nicht zur Pigmentierung des Brustwarzenhofs, es kommt nicht zu Genitalbehaarung und es treten keine Anzeichen einer Östrogenisierung der äußeren und inneren Geschlechtsorgane auf.

Vorzeitiger Schamhaarwuchs bei Mädchen im Alter von 6–8 Jahren, der nicht mit der Entwicklung anderer Pubertätsanzeichen einhergeht. Tritt bei Mädchen mit Virilisierung der äußeren Genitalien vorzeitiger Schamhaarwuchs auf, spricht man von einer heterosexuellen, GnRH-unabhängigen Pubertas praecox (GnRH-unabhängig).

Unter vorzeitiger Menarche versteht man das Auftreten zyklischer Gebärmutterblutungen bei Mädchen unter 10 Jahren ohne andere sekundäre Geschlechtsmerkmale.

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Diagnose vorzeitige Pubertät

Das Hauptziel der Diagnose einer vorzeitigen Pubertät ist:

• Bestimmung der Krankheitsform (vollständig, teilweise);
• Identifizierung der Art der Aktivierung der vorzeitigen Pubertät (GT-abhängig und GT-unabhängig);
• Bestimmung der Quelle der übermäßigen Sekretion von Gonadotropin- und Steroidhormonen.

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Anamnese und körperliche Untersuchung

Obligatorische Methoden für alle Mädchen mit Anzeichen einer vorzeitigen Pubertät:

• Erhebung der Anamnese;
• körperliche Untersuchung und Vergleich des körperlichen und sexuellen Reifegrades nach Tanner mit Altersstandards;
• Blutdruckmessung bei Mädchen mit heterosexueller Pubertas praecox;
• Klärung der psychischen Merkmale des Patienten.

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Labormethoden

Bestimmung der Spiegel von FSH, LH, Prolaktin, TSH, Estradiol, Testosteron, 17-Hydroxyprogesteron (17-OP), Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), Cortisol, freiem T4 und freiem T3. Eine einzelne Bestimmung der LH- und FSH-Spiegel ist für die Diagnose einer Pubertas praecox wenig aussagekräftig.

Durchführung von Tests, die die Produktion von Steroidhormonen stimulieren und unterdrücken

Ein Test mit einem synthetischen GnRH-Analogon wird in den Morgenstunden nach einer erholsamen Nacht durchgeführt. Da die Gonadotropinsekretion pulsiert, sollten die Ausgangswerte von LH und FSH zweimal bestimmt werden – 15 Minuten vor und unmittelbar vor der Verabreichung des Gonadotropin-Releasing-Hormons. Die Basalkonzentration wird als arithmetisches Mittel aus 2 Messungen berechnet. Ein Medikament mit einem GnRH-Analogon zur täglichen Einnahme (Triptorelin) wird einmal schnell intravenös in einer Dosis von 25–50 µg/m² ⁽ normalerweise 100 µg) verabreicht, gefolgt von einer venösen Blutentnahme zu Beginn sowie nach 15, 30, 45, 60 und 90 Minuten. Der Ausgangswert wird mit den drei höchsten stimulierten Werten verglichen. Der maximale Anstieg des LH-Spiegels wird normalerweise 30 Minuten nach der Medikamentenverabreichung bestimmt, der des FSH nach 60–90 Minuten. Ein Anstieg der LH- und FSH-Spiegel um mehr als das Zehnfache des Ausgangswerts oder auf für die Pubertät typische Werte, d. h. über 5–10 IE/l, weist auf die Entwicklung einer vollständigen GT-abhängigen Pubertas praecox hin. Ein Anstieg der FSH-Spiegel bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung minimaler LH-Konzentrationen als Reaktion auf einen Triptorelin-Test bei Patienten mit vorzeitiger Thelarche weist auf eine geringe Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer GT-abhängigen Pubertas praecox hin. Bei Kindern mit anderen partiellen Formen der Pubertas praecox entsprechen die LH- und FSH-Spiegel nach dem Test denen von Kindern unter 8 Jahren.

Bei Mädchen mit vorzeitiger Pubarche sollte ein kleiner Glukokortikoidtest durchgeführt werden, wenn erhöhte Werte von 17-OP und/oder DHEAS und Testosteron im venösen Blut festgestellt werden. Arzneimittel, die Glukokortikoidhormone (Dexamethason, Prednisolon) enthalten, sollten 2 Tage lang oral eingenommen werden. Die tägliche Dosis von Dexamethason sollte 40 µg/kg betragen, und die von Prednisolon bei Mädchen unter 5 Jahren – 10 mg/kg, 5-8 Jahre – 15 mg/kg. Bei der Durchführung des Tests sollte venöses Blut am Morgen vor der Einnahme des Arzneimittels und am Morgen des 3. Tages (nach dem 2. Tag der Einnahme) entnommen werden. Normalerweise sinken die Spiegel von 17-OP, DHEAS und Testosteron als Reaktion auf die Einnahme des Arzneimittels um 50 % oder mehr. Das Fehlen einer Dynamik der Hormonkonzentrationen deutet auf das Vorhandensein eines androgenproduzierenden Tumors hin.

Ein Test mit kurz- oder langwirksamem synthetischem ACTH (Tetracosactid) wird durchgeführt, wenn erhöhte Plasmaspiegel von 17-OP, DHEAS und niedrige oder normale Cortisolspiegel festgestellt werden, um die nicht-klassische Form von CAH auszuschließen. Der Test sollte in einem Krankenhaus durchgeführt werden, da nach Verabreichung des Arzneimittels ein starker Blutdruckanstieg und die Entwicklung von allergischen Reaktionen möglich sind. Tetracosactid [α-(1-24)-Corticotropin] wird in einer Dosis von 0,25–1 mg subkutan oder intravenös unmittelbar nach der venösen Blutentnahme um 8–9 Uhr morgens verabreicht. Bei der Verabreichung eines kurzwirksamen Arzneimittels wird die Probe nach 30 und 60 Minuten ausgewertet. Nach der Verabreichung von langwirksamem Tetracosactid wird die venöse Blutentnahme mindestens 9 Stunden später wiederholt. Bei der Auswertung der Testergebnisse sollten die anfänglichen und stimulierten Werte von 17-OP und Cortisol verglichen werden. Bei Patienten mit vorzeitiger Pubarche kann ein nicht-klassisches AGS vermutet werden, wenn der 17-OP-Ausgangswert um 20–30 % oder um mehr als 6 SD vom Ausgangswert ansteigt. Ein stimulierter 17-OP-Wert über 51 nmol/l ist der wichtigste Marker für ein nicht-klassisches AGS. Bei der Durchführung eines Tests mit retardiertem Tetracosactid kann der Diskriminationsindex im Vordergrund stehen:

D = [0,052×(17-OP2)] + [0,005×(K1)/(17-OP1)] – [0,018×(K2)/(17-OP2),

Dabei ist D der Diskriminationsindex; K1 und 17-OP1 die Ausgangswerte von Cortisol und 17-OP-Progesteron; K2 und 17-OP2 die Hormonspiegel 9 Stunden nach der Tetracosactid-Gabe. Die Diagnose eines nicht-klassischen 21-Hydroxylase-Mangels gilt bei einem Diskriminationsindex über 0,069 als bestätigt.

Instrumentelle Methoden

• Eine Ultraschalluntersuchung der inneren Geschlechtsorgane mit Beurteilung des Reifegrades von Gebärmutter und Eierstöcken, Brustdrüsen, Schilddrüse und Nebennieren.
• Röntgenaufnahme der linken Hand und des Handgelenks mit Bestimmung des Differenzierungsgrads des Skeletts (biologisches Alter) des Kindes. Vergleich des biologischen und chronologischen Alters.
• Elektroenzephalographische und echoenzephalographische Untersuchung zur Erkennung unspezifischer Veränderungen (Auftreten eines pathologischen Rhythmus, Reizung subkortikaler Strukturen, erhöhte Anfallsbereitschaft), die am häufigsten mit einer vorzeitigen Pubertät vor dem Hintergrund organischer und funktioneller Störungen des Zentralnervensystems einhergehen.
• Eine T2-gewichtete MRT des Gehirns ist bei allen Mädchen mit Brustentwicklung vor dem 8. Lebensjahr, Schambehaarung vor dem 6. Lebensjahr und Serumöstradiolspiegeln über 110 pmol/l angezeigt, um Hamartome und andere raumfordernde Läsionen des dritten Ventrikels und der Hypophyse auszuschließen. Eine retroperitoneale und adrenale MRT ist bei Mädchen mit vorzeitiger Pubarche angezeigt.
• Biochemische Untersuchung des Natrium-, Kalium- und Chlorgehalts im venösen Blut bei Patienten mit Anzeichen einer heterosexuellen Pubertas praecox.

Zusätzliche Methoden

• Zytogenetische Untersuchung (Bestimmung des Karyotyps).
• Molekulargenetische Tests zur Identifizierung spezifischer Defekte im Aktivatorgen des Steroidogenese-Enzyms (21-Hydroxylase), HLA-System bei Mädchen mit heterosexueller Pubertas praecox.
• Ophthalmologische Untersuchung, einschließlich Untersuchung des Augenhintergrunds, Bestimmung der Sehschärfe und des Gesichtsfelds bei Vorhandensein von für das McCune-Albright-Braitsev-Syndrom charakteristischen Anzeichen.

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Differenzialdiagnose

GT-abhängige vorzeitige Pubertät

• Idiopathische (sporadische oder familiäre) Variante der Erkrankung. Die Familienanamnese dieser Kinder weist auf eine frühe oder vorzeitige sexuelle Entwicklung bei Verwandten hin. Die Pubertät beginnt zeitnah zum physiologischen Zeitpunkt, es kommt zu einem frühen Wachstumsschub und zur Entwicklung der Brustdrüsen. Pubertäre Werte von LH, FSH, Estradiol oder pubertäre Reaktion auf die Stimulation des Gonadotropin-Releasing-Hormons ohne organische und funktionelle Pathologie des Zentralnervensystems.
• Die nicht-neoplastische Variante der Erkrankung tritt bei Patienten mit posttraumatischen (einschließlich Geburtstrauma), postinflammatorischen oder angeborenen Veränderungen des Zentralnervensystems in der Anamnese auf; Infektionen in der pränatalen Phase (Zytomegalie- und Herpesvirusinfektion, Toxoplasmose, Syphilis, Tuberkulose, Sarkoidose) sowie im Säuglings- und Kleinkindalter (Meningitis, Arachnoiditis, Enzephalitis, Abszesse oder granulomatöse postinflammatorische Prozesse). Der psychoneurologische Status zeigt Anzeichen eines organischen Psychosyndroms: erhöhte Erregbarkeit, emotionale Enthemmung. Die neurologische Untersuchung zeigt Symptome einer unspezifischen ZNS-Schädigung.
• Die Tumorvariante der Erkrankung entsteht durch das Wachstum eines hypothalamischen Hamartoms, Glioms, Ependymoms, einer Arachnoidal- oder parasitären Zyste des Bodens des dritten Ventrikels, eines Adenoms und einer Zyste der Hypophyse, eines Pinealoms und sehr selten - vor dem Hintergrund der Entwicklung eines Kraniopharyngeoms. Ein charakteristisches Merkmal der meisten Tumoren ist ihr gutartiges und langsames Wachstum in die Ventrikelhöhle mit begrenztem Kontakt mit der Wand des dritten Ventrikels in Form eines schmalen Stiels. Die Symptome, die während der Entwicklung von Tumoren auftreten, sind einheitlich und hängen von der Anheftungsstelle, der Größe und dem Grad der Störung des Abflusses der zerebrospinalen Flüssigkeit ab. Kleine Tumoren können sich neben einer vorzeitigen Pubertät klinisch nur in Kopfschmerzattacken mit großen, deutlichen Intervallen manifestieren. Bei Kindern kommt es auf dem Höhepunkt eines Kopfschmerzanfalls manchmal zu allgemeiner Schwäche, einer skurrilen Körperhaltung aufgrund von Dezerebrationssteifigkeit und gezwungenem Lachen (wenn der Tumor in der Nähe des Bereichs liegt, der das motorische Lachen reguliert). Noch seltener treten epileptiforme Anfälle mit vasomotorischen Störungen und sensorischen Reizungen auf (frostartiges Zittern in Form von kurzzeitigen Paroxysmen, starkes Schwitzen, Anstieg der Körpertemperatur von subfebril auf 38–39 °C; seltener Bewusstlosigkeit und tonische Krämpfe). Psychische Störungen sind Steifheit und Apathie, aber auch Anfälle motorischer Unruhe können auftreten.

Eine direkte Folge des hydrozephalen-hypertensiven Syndroms sind verschiedene Symptome von Sehverlust aufgrund von Brustwarzenschwellungen, Schäden am Chiasma opticum oder pathologischer Reizung der kranialen, vor allem der Oculomotoriusnerven (Anisokorie, Aufwärtsblickparese usw.). Multiple Gliome, einschließlich solcher, die von den Hypothalamuskernen ausgehen, können bei Patienten mit Neurofibromatose (Morbus Recklinghausen) vorzeitige Pubertät verursachen. Diese autosomal-dominant vererbte Krankheit ist durch eine multiple fokale Proliferation von Neuroglia-Clustern und fibrösen Gewebeelementen gekennzeichnet (die sich auf der Haut als glatte, kaffeebraune Flecken oder subkutane Plaques manifestieren). Befindet sich eines der zahlreichen Neurogliome in der Klitoris, kann der falsche Eindruck einer Maskulinisierung der äußeren Genitalien, d. h. einer heterosexuellen vorzeitigen Pubertät, entstehen. Charakteristische Merkmale sind Marmorierung der Achselhöhlen und multiple viszerale Läsionen. Knochendefekte (Zysten, Verkrümmungen) werden bereits im ersten Lebensjahr festgestellt. Hantelförmige Verdickungen der Spinalnervenwurzeln können starke Schmerzen verursachen, die die Bewegungen des Kindes einschränken. Krämpfe, Sehstörungen und geistige Behinderung sind möglich. Die vorzeitige Pubertät bei Kindern mit Neurofibromatose entwickelt sich in den ersten Lebensjahren als echte vollständige vorzeitige Pubertät.

Bei organischen Hirnerkrankungen treten die Symptome der Pubertas praecox normalerweise später oder gleichzeitig mit der Entwicklung neurologischer Symptome auf. Häufig fallen der Beginn des Brustwachstums und die Menarche zusammen. Die GT-abhängige Pubertas praecox geht mit dem Auftreten aller vollständig ausgebildeten sekundären Geschlechtsmerkmale (Ma4-5/P4-5 nach Tanner) einher und endet immer mit einer vorzeitigen Menarche. Das chronologische Alter des klinischen Debüts der Krankheit reicht von 8 Monaten bis 6,5 Jahren. Von allen Mädchen mit GT-abhängiger Pubertas praecox behält nur ein Drittel die Reihenfolge und Geschwindigkeit der Pubertät bei. In den ersten Krankheitsjahren wird das klinische Bild von östrogenabhängigen Pubertätssymptomen ohne androgenabhängige Anzeichen dominiert (isosexuelle Form). Mäßig reife Brustdrüsen (Ma2 nach Tanner) treten normalerweise bei Mädchen im Alter von 1–3 Jahren gleichzeitig auf beiden Seiten auf. Ein früher Beginn und eine schnelle Progression der sekundären Geschlechtsmerkmale sind charakteristisch für das hypothalamische Hamartom. Bei manchen Mädchen kann sich die Krankheit, die mit dem Auftreten von Brustdrüsen (vorzeitige Thelarche) begann, lange Zeit nicht mit anderen Anzeichen der Pubertät manifestieren. Die unvollständige Form der GT-abhängigen vorzeitigen Pubertät hält oft bis zur Adrenarche (6-8 Jahre) an, danach treten Pubarche und Menarche schnell (in 1-2 Jahren) auf. Die hormonelle Untersuchung zeigt einen Anstieg des Östrogenspiegels vor dem Hintergrund erhöhter initialer und Triptorelin-stimulierter Spiegel gonadotroper Hormone (LH, FSH). Bei der GT-abhängigen vorzeitigen Pubertät entspricht die Größe der Gebärmutter und der Eierstöcke (Volumen über 3 mm, multifollikuläre Strukturveränderungen – Auftreten von mehr als 6 Follikeln mit einem Durchmesser von mehr als 4 mm) denen bei Mädchen im Pubertätsalter. Bei menstruierenden Mädchen mit vorzeitiger Pubertät entsprechen das Volumen beider Eierstöcke und die Größe der Gebärmutter den Indikatoren für die Geschlechtsreife. Bei allen Patienten mit GT-abhängiger vorzeitiger Pubertät führt eine beschleunigte Entwicklung des Skelettsystems zu einer Vorverlagerung des Kalenderalters um 2 oder mehr Jahre entsprechend dem Knochenalter und einem anschließenden raschen Verschluss der Wachstumszonen. Zu Beginn der Pubertät sind diese Mädchen ihren Altersgenossen in der körperlichen Entwicklung deutlich voraus, haben aber bereits in der Adoleszenz aufgrund kurzer Gliedmaßen und eines breiten knöchernen Beckens, einer langen Wirbelsäule und eines schmalen Schultergürtels einen dysplastischen Körperbau. Eine Ausnahme bilden Mädchen mit GT-abhängiger vorzeitiger Pubertät beim Russell-Silver-Syndrom. Diese Erbkrankheit ist gekennzeichnet durch intrauterine Wachstumsverzögerung, gestörte Bildung der Schädelknochen (dreieckiges Gesicht) und des Skeletts (ausgeprägte Asymmetrie von Rumpf und Gliedmaßen mit Kleinwuchs) in der frühen Kindheit. Die Krankheit tritt mit einer mäßig übermäßigen Produktion von Gonadotropinen auf. Voll ausgetragene Neugeborene mit dieser Pathologie haben eine unzureichende Länge und ein unzureichendes Körpergewicht (normalerweise weniger als 2000 g) und bleiben in allen Lebensphasen im Wachstum hinter ihren Altersgenossen zurück. Jedoch,das Knochen- und Kalenderalter dieser Kinder stimmt überein. Die vollständige Form der vorzeitigen Pubertät entwickelt sich bei Mädchen mit Russell-Silver-Syndrom im Alter von 5-6 Jahren.

Bei Mädchen mit der Vollform der GT-abhängigen Pubertas praecox entspricht die geistige, emotionale und intellektuelle Entwicklung trotz äußerlichem Erwachsenenalter dem Kalenderalter.

Vollständige Formen können bei Mädchen mit GT-unabhängiger Pubertas praecox sowie nach Strahlen- und Chemotherapie oder nach der chirurgischen Behandlung intrakranieller Hirntumore auftreten.

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GT-unabhängige Pubertas praecox (isosexuell)

Vorzeitige Thelarche. Eine selektive Vergrößerung der Brustdrüsen wird am häufigsten bei Mädchen unter 3 und über 6 Jahren beobachtet. In der Regel fehlen Pigmentierung des Brustwarzenhofs, Genitalbehaarung und Anzeichen einer Östrogenisierung der äußeren und inneren Geschlechtsorgane. In der Anamnese von Mädchen mit vorzeitiger Thelarche finden sich in der Regel keine Daten zu makroskopischen Pathologien in der pränatalen und postnatalen Phase. Die körperliche Entwicklung entspricht dem Alter. Der Reifungsprozess des Skelettsystems dauert nicht länger als 1,5–2 Jahre und schreitet nicht weiter voran. In einigen Fällen kommt es bei Mädchen mit vorzeitiger Thelarche zu episodischen Ausbrüchen der FSH- und Estradiolsekretion vor dem Hintergrund präpubertärer LH-Spiegel. Bei Mädchen mit isolierter vorzeitiger Thelarche finden sich in 60–70 % der Fälle Follikel in den Eierstöcken, die manchmal einen Durchmesser von 0,5–1,5 cm erreichen. Im Hormonstatus von Kindern fehlen meist Abweichungen von den für ihr Alter üblichen LH- und FSH-Werten. Im GnRH-Test zeigt sich bei Mädchen mit vorzeitiger Thelarche im Vergleich zu gesunden Altersgenossen eine erhöhte FSH-Reaktion. Die LH-Reaktion ist präpubertärer Natur. Eine vorzeitige Thelarche geht nicht mit einer beschleunigten körperlichen Entwicklung einher. Normalerweise verkleinern sich die Brustdrüsen innerhalb eines Jahres selbstständig auf ihre normale Größe, in manchen Fällen bleiben sie jedoch bis zur Pubertät vergrößert. Eine Instabilität der gonadotropen Regulation kann bei 10 % der Patientinnen zu einer Progression der sexuellen Entwicklung führen.

Vorzeitige Menarche ist das Auftreten zyklischer menstruationsähnlicher Blutungen bei Mädchen unter 10 Jahren ohne weitere sekundäre Geschlechtsmerkmale. Die Ursachen für diesen Zustand sind nicht näher spezifiziert. Die Untersuchung der Anamnese (Einnahme hormoneller Medikamente, Aufnahme großer Mengen Phytoöstrogene mit der Nahrung) hilft bei der Diagnose. Größe und Knochenalter der Mädchen entsprechen dem Kalenderalter. Bei der Untersuchung wird häufig ein vorübergehender Anstieg des Östrogenspiegels während Perioden mit azyklischem blutigem Ausfluss aus dem Genitaltrakt festgestellt.

Vorzeitige Pubarche kommt häufiger bei Mädchen im Alter von 6–8 Jahren vor. Eine vorzeitige isolierte Pubarche bei Mädchen kann durch eine übermäßige Umwandlung von Testosteron (auch bei Normalwerten) in den aktiven Metaboliten Dihydrotestosteron im peripheren Blut verursacht werden. Dihydrotestosteron stört den natürlichen Entwicklungsrhythmus des Talgdrüsen-Haarfollikels und hält ihn in der Wachstumsphase. Die sexuelle und körperliche Entwicklung von Mädchen mit erhöhter 5α-Reduktase-Aktivität weicht nicht von den Altersnormen ab. Eine mäßige Vergrößerung der Klitoris ist möglich, deshalb wurde diese Form der vorzeitigen Pubarche lange Zeit als idiopathisch oder konstitutionell bezeichnet. Vorzeitiges Schamhaarwachstum kann durch eine erhöhte periphere Produktion von Testosteron vor dem Hintergrund einer vorzeitigen Erhöhung der Sekretion von Nebennierenandrogenen verursacht werden. Ein Marker für vorzeitige Pubarche ist ein Anstieg des DHEAS-Spiegels auf das Pubertätsniveau. Vorzeitige Pubarche wird als nicht fortschreitende Erkrankung eingestuft, die den normalen Pubertätsverlauf nicht beeinflusst. Knochenalter und -größe entsprechen fast immer dem Kalenderalter, und wenn sie diesem voraus sind, dann um nicht mehr als 2 Jahre. Mädchen zeigen keine Anzeichen eines östrogenen Einflusses: Drüsengewebe der Brustdrüsen und Größe der inneren Geschlechtsorgane entsprechen dem Alter. Hormonelle Parameter (Gonadotropine, Estradiol) entsprechen denen vorpubertärer Kinder, häufig ist der DHEAS-Spiegel im Blutserum auf pubertäre Werte erhöht. Bei der Untersuchung von Kindern mit vorzeitiger Pubarche werden sogenannte nicht-klassische (späte, postnatale, gelöschte oder pubertäre) Formen der CAH festgestellt. Vorzeitige Pubarche dient häufig als erster Marker für eine Reihe von Stoffwechselstörungen, die bei geschlechtsreifen Frauen zur Entwicklung eines metabolischen Syndroms führen.

Das Van-Wyck-Grombach-Syndrom entwickelt sich bei Kindern mit dekompensierter primärer Hypothyreose. Ein schwerer primärer Mangel an beiden Schilddrüsenhormonen (Thyroxin und Trijodthyronin) führt zu Wachstumsverzögerung, unproportionalem Körperbau und einer verzögerten Entwicklung des Gesichtsschädels (breiter, eingefallener Nasenrücken, Unterentwicklung des Unterkiefers, große Stirn, vergrößerte hintere Fontanelle). Die Anamnese des Patienten umfasst ein spätes Auftreten und einen verzögerten Zahnwechsel. Die frühen Krankheitssymptome sind unspezifisch, das Kind isst schlecht, weint selten, Gelbsucht hält in der Neugeborenenperiode länger an, Muskelhypotonie, Makroglossie, Nabelbruch, Verstopfung und Schläfrigkeit werden beobachtet. Im späteren Verlauf der Erkrankung entwickeln unbehandelte Patienten träge Sehnenreflexe und verminderte Muskelkraft, trockene Haut, Bradykardie, Hypotonie, eine tiefe, raue Stimme, eine verzögerte psychomotorische Entwicklung und ausgeprägte geistige Behinderungen bis hin zu Kretinismus, Fettleibigkeit und Myxödem. Das Knochenalter liegt zwei oder mehr Jahre über dem Kalenderalter, und es werden vorzeitige sekundäre Geschlechtsmerkmale festgestellt. Hormonuntersuchungen zeigen eine erhöhte Prolaktinsekretion, und in den Eierstöcken finden sich häufig polyzystische Veränderungen oder das Auftreten einzelner Follikelzysten. Sexuelles Haarwachstum tritt deutlich seltener auf, und die Pubertät ist vorzeitig abgeschlossen.

Die Pubertas praecox beim McCune-Albright-Brajtsev-Syndrom beginnt in der Regel mit Uterusblutungen, die früh (durchschnittlich mit 3 Jahren) und lange vor der Pubertas praecox auftreten. Die Patienten sind durch asymmetrische Pigmentflecken auf der Haut, die einer hellkaffeebraunen Landkarte ähneln, sowie durch multiple fibrozystische Dysplasie der Röhrenknochen und des Schädeldachs gekennzeichnet. Die Schilddrüsenfunktion ist bei diesem Syndrom häufig beeinträchtigt (Knotenstruma), Akromegalie und Hyperkortizismus sind deutlich seltener. Ein charakteristisches Merkmal des PPS vor dem Hintergrund des McCune-Albright-Brajtsev-Syndroms ist der wellenförmige Krankheitsverlauf mit einem vorübergehenden Anstieg des Östrogenspiegels im Blutserum auf pubertäre Werte bei niedrigen (präpubertären) Werten der gonadotropen Hormone (LH, FSH).

Östrogenproduzierende Tumoren (Granulosazelltumor, Luteom), Follikelzysten der Eierstöcke und Nebennieren. Im Kindesalter sind follikuläre Ovarialzysten am häufigsten. Der Durchmesser dieser Zysten variiert zwischen 2,5 und 7 cm, beträgt jedoch meist 3-4 cm. Vor dem Hintergrund einer Follikelzyste entwickeln sich klinische Symptome schnell. Mädchen entwickeln eine Pigmentierung der Warzenhöfe und Brustwarzen, ein beschleunigtes Wachstum der Brustdrüsen und der Gebärmutter, gefolgt vom Auftreten von blutigem Ausfluss aus dem Genitaltrakt ohne Entwicklung von Genitalbehaarung. Oft ist eine spürbare Beschleunigung der körperlichen Entwicklung zu beobachten. Follikelzysten können sich innerhalb von 1,5 bis 2 Monaten selbstständig zurückentwickeln. Bei spontaner Regression oder nach Entfernung der Zyste kommt es zu einer allmählichen Abnahme der Brustdrüsen und der Gebärmutter. Bei Rückfällen oder großen Zysten können Schwankungen der östrogenen Einflüsse jedoch eine Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Region mit der Entwicklung einer vollständigen Form der vorzeitigen Pubertät verursachen. Im Gegensatz zur vorzeitigen Pubertät, die vor dem Hintergrund der autonomen Entwicklung einer follikulären Ovarialzyste auftritt, erlaubt die Zystenentfernung im Falle einer echten vorzeitigen Pubertät nicht, die Aktivität des Fortpflanzungssystems auf das dem Kalenderalter entsprechende Niveau zurückzubringen. Granulosa-Stromazelltumoren, Stromahyperplasie und -hyperthekose, Teratoblastome mit Elementen hormonell aktiven Gewebes, Chorionepitheliome und Lipidzelltumoren der Eierstöcke sind bei Mädchen selten, aber sie sind die zweithäufigste Ursache der autonomen Östrogensekretion geworden, die das Auftreten von Anzeichen einer vorzeitigen Pubertät verursachen kann. In einigen Fällen können Östrogene von Gonadoblastomen in den strangartigen Gonaden, Zystadenomen und Zystadenokarzinomen der Eierstöcke abgesondert werden. Oft ist die Reihenfolge des Auftretens sekundärer Geschlechtsmerkmale verzerrt (vorzeitige Menarche geht der Thelarche mit rechtzeitiger Pubarche voraus). Uterusblutungen sind überwiegend azyklisch, sexuelles Haarwachstum fehlt (im Anfangsstadium) oder ist schwach ausgeprägt. Klinische und Laboruntersuchungen zeigen eine Vergrößerung der Gebärmutter bis zur Geschlechtsreife, eine einseitige Vergrößerung der Eierstöcke oder Nebennieren mit einem hohen Estradiolspiegel im peripheren Blutserum vor dem Hintergrund präpubertärer Gonadotropinwerte. Ein charakteristisches Merkmal der vorzeitigen Pubertät, die vor dem Hintergrund östrogenproduzierender Tumoren auftritt, ist das Fehlen oder ein geringer Anstieg des biologischen (Knochen-)Alters gegenüber dem Kalenderalter (nicht mehr als 2 Jahre).

GT-unabhängige vorzeitige Pubertät (heterosexuell)

Vorzeitige Pubertät im Rahmen einer kongenitalen Hyperplasie. Eine übermäßige Produktion von Androgenen, insbesondere Androstendion, führt bereits in der pränatalen Phase zur Virilisierung von Mädchen – von der Klitorishypertrophie (Stadium I nach Prader) bis zur Bildung eines Mikropenis (Stadium V nach Prader) mit einer Harnröhrenöffnung an der Spitze der Klitoris/des Penis. Mädchen entwickeln heterosexuelle Merkmale. Das Vorhandensein eines Urogenitalsinus, der den vertieften Scheidenvorhof bedeckt, eines hohen Perineums und einer Unterentwicklung der kleinen und großen Schamlippen kann dazu führen, dass das Kind bei der Geburt manchmal fälschlicherweise als männlich mit Hypospadie und Kryptorchismus registriert wird. Selbst bei ausgeprägter Maskulinisierung beträgt der Chromosomensatz bei Kindern mit kongenitaler Hyperplasie Chromosom 46 XX, und die Entwicklung von Gebärmutter und Eierstöcken erfolgt entsprechend dem genetischen Geschlecht. Im Alter von 3–5 Jahren gesellen sich zu den Anzeichen einer angeborenen Maskulinisierung Manifestationen einer heterosexuellen Pubertas praecox. Sexueller Haarwuchs und Akne treten im Gesicht und auf dem Rücken auf. Unter übermäßigem Einfluss androgener Steroide, hauptsächlich DHEAS, erleben Mädchen einen Wachstumsschub, der dem Ausmaß des pubertären Wachstumsschubs entspricht. Im Alter von 10 Jahren hören die Patientinnen jedoch aufgrund der vollständigen Verschmelzung der Epiphysenfugen auf zu wachsen. Ein Missverhältnis in der körperlichen Entwicklung äußert sich in Kleinwuchs aufgrund kurzer, massiver Gliedmaßen. Im Gegensatz zu Mädchen mit GT-abhängigem PPS, die ebenfalls Kleinwuchs aufweisen, zeigen Patientinnen mit Pubertas praecox vor dem Hintergrund eines CAH maskuline Merkmale des Körperbaus (breiter Schultergürtel und schmales, trichterförmiges Becken). Die anabole Wirkung von DHEAS und Androstendion führt zur Verdichtung des Fettgewebes und zur Muskelhypertrophie. Die Mädchen sehen aus wie „kleine Herkules“. Die fortschreitende Virilisierung geht mit Haarwuchs im Gesicht und an den Gliedmaßen sowie entlang der Mittellinie von Bauch und Rücken einher; die Stimme wird rau, der Ringknorpel vergrößert sich. Die Brustdrüsen sind nicht entwickelt, die inneren Genitalien bleiben stabil auf präpubertärer Größe. Im klinischen Bild überwiegen androgenabhängige Pubertätszeichen. Das Vorhandensein von Brüdern mit Pubertätsverfrühung oder Schwestern mit klinischen Manifestationen der Virilisierung in der Familie sowie Anzeichen einer Maskulinisierung der äußeren Genitalien ab der Neugeborenenperiode lassen ein CAH vermuten. Wird bei Mädchen mit heterosexueller Pubertätsverfrühung vorzeitiger Genitalbehaarung in Kombination mit anderen Virilisierungszeichen festgestellt, muss die Art des Enzymdefekts abgeklärt werden. Bei der klassischen Form der CAH mit 21-Hydroxylase-Mangel sind die Basalwerte von 17-OH und Nebennierenandrogenen, insbesondere Androstendion, erhöht, während die Testosteron- und DHEAS-Werte normal oder erhöht und die Cortisolwerte niedrig sind. Ein schwerer 21-Hydroxylase-Mangel führt zu einer signifikanten Einschränkung der Synthese von Desoxycortisol und Desoxycorticosteron.Dies wiederum führt zur Entwicklung klinischer Manifestationen eines Aldosteronmangels. Ein Mineralocorticoidmangel führt zur frühen Entwicklung der Salzverlustform des CAH, die auf einen erheblichen Mangel an 21-Hydroxylase zurückzuführen ist (Debré-Fiebiger-Syndrom).

Zur rechtzeitigen Erkennung dieser Form von CAH bei Mädchen mit heterosexueller GT-unabhängiger vorzeitiger Pubertät ist es notwendig, den Blutdruck zu messen und bei erhöhtem Blutdruck den Kalium-, Natrium- und Chlorgehalt im Blutplasma zu untersuchen. Eines der ersten klinischen Symptome nicht-klassischer Varianten von CAH ist eine beschleunigte Pubarche. Durch eine echographische Untersuchung kann eine beidseitige Vergrößerung der Nebennieren festgestellt werden, die bei der nicht-klassischen Form unbedeutend, bei der klassischen Variante erheblich und die Altersnormen überschreitend ist. Falls bei Patienten mit Verdacht auf eine nicht-klassische Variante von CAH Schwierigkeiten bei der Interpretation des basalen Steroidhormonspiegels (mäßiger Anstieg der 17-OP- und DHEAS-Spiegel im Blutserum) bestehen, wird ein Test mit synthetischem ACTH (Tetracosactid) durchgeführt. Eine eingehende genetische Untersuchung mit HLA-Typisierung ermöglicht es, das genetische Geschlecht des Kindes zu klären, die Diagnose von CAH zu bestätigen, die Zugehörigkeit des Mädchens zu hetero- oder homozygoten Trägern des Defekts zu identifizieren und das Risiko eines erneuten Auftretens der Krankheit bei den Nachkommen vorherzusagen.

Vorzeitige Pubertät aufgrund eines androgenproduzierenden Tumors des Eierstocks (Arenoblastom, Teratom) oder der Nebenniere. Charakteristisch für diese Form der vorzeitigen Pubertät ist die stetige Progression der Symptome einer Hyperandrogenämie (vorzeitige Adrenarche, Fettigkeit der Haut und Kopfhaut, multiple einfache Akne im Gesicht und Rücken; Baryphonie, ausgeprägter Schweißgeruch). Ein androgenproduzierender Tumor der Eierstöcke oder Nebennieren sollte primär bei Patientinnen mit vorzeitiger Pubertät ausgeschlossen werden, die eine rasche Vergrößerung der Klitoris ohne Virilisierungssymptome bei der Geburt aufweisen. Die Abfolge des Auftretens der sekundären Geschlechtsmerkmale ist gestört, die Menarche bleibt meist aus. Ultraschall und MRT des Retroperitonealraums und der Beckenorgane zeigen eine Vergrößerung eines der Eierstöcke oder der Nebenniere. Der erhaltene Tagesrhythmus der Steroidsekretion (Cortisol, 17-OP, Testosteron, DHEAS), bestimmt im Blutserum (um 8 Uhr und 23 Uhr), ermöglicht es uns, eine autonome Steroidproduktion durch die Nebennieren auszuschließen. Hormonelle Tests zeigen, dass der Spiegel androgener Steroide (Testosteron, Androstendion, 17-Hydroxyprogesteron, DHEAS) um ein Vielfaches höher ist als die Altersnorm.

Behandlung vorzeitige Pubertät

Das Ziel der Behandlung der HT-abhängigen Pubertas praecox ist:

• Rückbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale, Unterdrückung der Menstruationsfunktion bei Mädchen.
• Unterdrückung beschleunigter Knochenreifungsraten und Verbesserung der Wachstumsprognose.

Eine medikamentöse Therapie für GT-unabhängige Formen der vorzeitigen Pubertät, die durch Follikelzysten oder hormonproduzierende Tumoren der Eierstöcke oder Nebennieren verursacht werden, die länger als 3 Monate persistieren, sowie für intrakranielle Tumoren (mit Ausnahme des hypothalamischen Hamartoms), wurde nicht entwickelt. Die Haupttherapiemethode ist die chirurgische Behandlung.

Indikationen für einen Krankenhausaufenthalt

• Zur operativen Behandlung raumfordernder Hirnläsionen in einer neurochirurgischen Fachklinik.
• Zur chirurgischen Behandlung von Raumforderungen der Nebennieren, hormonell aktiven Läsionen der Eierstöcke und der Leber.
• Zur Durchführung eines Tetracosactid-Tests (ACTH).

Nichtmedikamentöse Behandlung

Es liegen keine Daten vor, die die Zweckmäßigkeit einer nichtmedikamentösen Therapie beim Nachweis von raumfordernden Läsionen des Zentralnervensystems (mit Ausnahme des hypothalamischen Hamartoms), hormonell aktiven Tumoren der Nebennieren, Eierstöcke sowie follikulären Ovarialzysten, die länger als 3 Monate bestehen, bestätigen.

Medikamentöse Behandlung

Die wichtigste pathogenetisch begründete Form der medikamentösen Therapie der GT-abhängigen Pubertas praecox ist die Verwendung langwirksamer GnRH-Analoga, die eine schnelle Desensibilisierung der Hypophysengonadotropine, eine Senkung des Gonadotropinspiegels und letztendlich eine Senkung des Sexualsteroidspiegels fördern. Die Therapie mit GnRH-Analoga wird bei Kindern mit GT-abhängiger Pubertas praecox mit schnellem Fortschreiten der klinischen Manifestationen der Krankheit (Beschleunigung des Knochenalters um mehr als 2 Jahre und Beschleunigung der Wachstumsrate um mehr als 2 SD) durchgeführt, mit dem Auftreten anderer Pubertätszeichen bei Kindern mit partiellen Formen der GT-unabhängigen Pubertas praecox, bei wiederholter Menstruation bei Mädchen unter 7 Jahren.

Der Einsatz von GnRH-Agonisten zur Verbesserung der endgültigen Wachstumsprognose ist bei einem Knochenalter von höchstens 11,5–12 Jahren ratsam. Der Effekt der Agonistentherapie nach der Verknöcherung der Wachstumszonen (12–12,5 Jahre) ist nicht nur schwach ausgeprägt, sondern kann auch ungünstig sein.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 30 kg wird die volle Dosis von 3,75 mg verwendet; bei Kindern unter 30 kg wird die halbe Dosis Triptorelin oder Buserelin verwendet. Das Medikament wird bis zu einem Alter von 8–9 Jahren alle 28 Tage intramuskulär verabreicht. Die transnasale Anwendung des kurzlebigen GnRH-Analogons Buserelin ist möglich. Die Tagesdosis beträgt 900 µg für Kinder mit einem Körpergewicht über 30 kg oder 450 µg für Kinder unter 30 kg (1 Injektion 3-mal täglich). Wenn die Symptome der vorzeitigen Pubertät nicht gelindert werden, kann die Tagesdosis je nach Körpergewicht des Kindes auf 1350 µg oder 900 µg (2 Injektionen 3-mal täglich) erhöht werden. Während der ersten 6 Monate der Therapie wird eine verlässliche positive Dynamik der klinischen Symptome der Krankheit beobachtet. Die Wirksamkeit der Therapie wird 3–4 Monate nach Beginn durch Wiederholung des Tests mit GnRH-Agonisten kontrolliert. Die Therapie ist reversibel. Der Gonadotropin- und Sexualhormonspiegel steigt 3–12 Monate nach der letzten Injektion auf die Ausgangswerte an, und die Menstruationsfunktion bei Mädchen stellt sich 0,5–2 Jahre nach Absetzen der Behandlung wieder ein. Bei längerer Anwendung sind Schäden an den Femurepiphysen selten.

Gestagene (Medroxyprogesteron, Cyproteron) werden verwendet, um Gebärmutterblutungen im Zusammenhang mit einer fortschreitenden GT-unabhängigen vorzeitigen Pubertät vorzubeugen. Die therapeutische Wirkung beruht auf der antiöstrogenen Wirkung auf das Endometrium mit schwacher Wirkung auf die Pubertätssymptome. Bei der Behandlung der echten Pubertät ist die Wirksamkeit gering. Medroxyprogesteron ^wird in einer Tagesdosis von 100–200 mg/m² 2-mal wöchentlich intramuskulär verabreicht. Bei längerer Anwendung können sich Symptome eines Hyperkortizismus entwickeln, der auf eine gewisse glukokortikoidartige Aktivität des Gestagens zurückzuführen ist. Die Tagesdosis von Cyproteron beträgt 70–150 mg/ ^m². Die langfristige Anwendung des Arzneimittels verzögert lediglich die Knochenreifung, ohne die endgültige Wachstumsprognose zu beeinflussen, kann jedoch aufgrund der Hemmung der Glukokortikoidsekretion in der Nebennierenrinde zu einer Schwächung der Stressresistenz führen.

Vorzeitige isolierte Thelarche

Es liegen keine Daten vor, die den Einsatz von Medikamenten bei vorzeitiger Thelarche unterstützen. Angesichts der Möglichkeit einer Brustvergrößerung nach der Impfung werden jährliche Kontrollen und ein vorübergehender Abbruch der Impfungen bei Mädchen mit vorzeitiger Thelarche empfohlen.

Bei isolierter Thelarche vor dem Hintergrund einer verminderten Schilddrüsenfunktion ist beim Van Wyck-Grombach-Syndrom eine pathogenetische Ersatztherapie mit Schilddrüsenhormonen angezeigt. Nach internationalem Standard wird die Tagesdosis unter Berücksichtigung der Körperoberfläche (KOF) berechnet, die nach folgender Formel berechnet wird: KOF = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × 10 ^-4,

Wobei M das Körpergewicht in kg ist; P die Größe in cm. Bei dieser Berechnung beträgt die Tagesdosis Levothyroxin-Natrium bei Kindern unter einem Jahr 15–20 µg/m² ^, über einem Jahr 10–15 µg/m² ^. Levothyroxin-Natrium wird kontinuierlich angewendet – morgens auf nüchternen Magen 30 Minuten vor den Mahlzeiten unter Kontrolle des TSH-Spiegels und des freien Thyroxins (T4) im Blutserum mindestens einmal alle 3–6 Monate. Kriterien für die Angemessenheit der Behandlung sind normale TSH- und T4-Spiegel, normale Wachstumsdynamik und Hemmung der Knochenalterung, Verschwinden von blutigem Ausfluss aus dem Genitaltrakt, umgekehrte Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale, keine Verstopfung, Wiederherstellung des Pulses und Normalisierung der geistigen Entwicklung.

Vorzeitige Pubertät

Es gibt keine Daten, die die Zweckmäßigkeit einer medikamentösen Behandlung bei vorzeitiger Pubarche belegen. Präventive Maßnahmen werden ergriffen, um ein gesundes Ernährungsstereotyp zu fördern und einer Gewichtszunahme vorzubeugen:

• Reduzierung der Menge an Lebensmitteln mit hohem Gehalt an raffinierten Kohlenhydraten und gesättigten Fetten in der Ernährung. Der Gesamtfettanteil in der täglichen Ernährung sollte 30 % nicht überschreiten;
• Bekämpfung von Bewegungsmangel und Aufrechterhaltung eines normalen Gewichts-Größen-Verhältnisses mithilfe regelmäßiger körperlicher Betätigung;
• Vermeiden Sie psychische und physische Belastungen in den Abendstunden, achten Sie darauf, dass die Nachtschlafdauer mindestens 8 Stunden beträgt.

McCune-Albright-Braitsev-Syndrom

Eine pathogenetische Therapie wurde nicht entwickelt. Bei häufigen und massiven Blutungen kann Cyproteron eingesetzt werden. Die Tagesdosis Cyproteronacetat beträgt 70–150 mg/m² ^. Cyproteronacetat hat eine antiproliferative Wirkung auf das Endometrium, was zum Ausbleiben der Menstruation führt, aber die Bildung von Eierstockzysten nicht verhindert. Bei wiederkehrenden follikulären Eierstockzysten wird Tamoxifen in einer Tagesdosis von 10–30 mg eingesetzt, das in der Lage ist, an Kernrezeptoren zu binden und den Östrogenspiegel bei Patientinnen mit McCune-Albright-Braitsev-Syndrom zu kontrollieren. Die Einnahme des Medikaments über mehr als 12 Monate trägt zur Entwicklung von Leukopenie, Thrombozytopenie, Hyperkalzämie, Veränderungen des Tonus kleiner Gefäße und in der Folge zur Entwicklung einer Retinopathie bei. Eine alternative medikamentöse Behandlung ist die Verwendung des Aromatasehemmers der ersten Generation, Testolacton. Der Wirkungsmechanismus des Arzneimittels beschränkt sich auf die Hemmung der Aromatase und infolgedessen auf eine Verringerung der Umwandlung von Androstendion in Östron und Testosteron in Östradiol. Das Medikament ist hochgiftig, daher ist seine Anwendung bei Kindern begrenzt.

GT-unabhängige vorzeitige Pubertät (heterosexuell)

Bei heterosexueller Pubertas praecox mit CAH ohne Anzeichen von Salzverlust ist es am wirksamsten, die Behandlung vor dem 7. Lebensjahr zu beginnen. Bei der Behandlung von Kindern mit CAH müssen lang wirksame Medikamente (Dexamethason) vermieden werden, und die Dosis des verwendeten Medikaments muss entsprechend der von Hydrocortison berechnet werden. Die anfänglichen Tagesdosen von Glukokortikoiden sollten doppelt so hoch sein wie die Cortisondosis, um eine vollständige Unterdrückung der ACTH-Produktion zu gewährleisten. Für Mädchen unter 2 Jahren beträgt die anfängliche Tagesdosis Prednisolon 7,5 mg/m² ^, im Alter von 2–6 Jahren 10–20 mg/ ^m² und über 6 Jahren 20 mg/m² ^. Die tägliche Erhaltungsdosis Prednisolon beträgt für Mädchen unter 6 Jahren 5 mg/m² ^, für Mädchen über 6 Jahre 5–7,5 mg/ ^m². Derzeit ist Hydrocortison das Mittel der Wahl zur Behandlung der virilen Form von CAH bei Mädchen über 1 Jahr. Es wird in einer Tagesdosis von 15 mg/m2 ⁱⁿ 2 Dosen für Mädchen unter 6 Jahren und 10 mg/m2 ^für Mädchen über 6 Jahren verschrieben. Zur maximalen Unterdrückung der ACTH-Sekretion sollten Glukokortikoide lebenslang nach den Mahlzeiten mit viel Flüssigkeit, 2/3 der Tagesdosis morgens und 1/3 der Dosis vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Die Dosis der Glukokortikoide wird erst nach Normalisierung der Laborparameter schrittweise reduziert. Die minimale wirksame Erhaltungsdosis von Glukokortikoiden wird durch den 17-OP-Spiegel und Cortisol im Blut überwacht, die um 8 Uhr morgens gemessen werden, und die von Mineralokortikoiden durch die Aktivität von Plasmarenin. Bei geschlossenen Wachstumszonen sollte Hydrocortison durch Prednisolon (4 mg/m² ⁾ oder Dexamethason (0,3 mg/m² ⁾ ersetzt werden. Es ist wichtig, die Angehörigen des Mädchens besonders darauf aufmerksam zu machen, dass bei Stress, akuter Erkrankung, Operation, Klimawandel, Überarbeitung, Vergiftung und anderen belastenden Situationen die doppelte Dosis des Medikaments eingenommen werden sollte. Den Angehörigen sollte angeboten werden, für das Mädchen ein Armband mit der Diagnose und der maximal wirksamen Dosis Hydrocortison zu kaufen, die in lebensbedrohlichen Fällen verabreicht werden sollte.

Bei heterosexueller Pubertas praecox vor dem Hintergrund einer kongenitalen Nebennierenhyperplasie mit Anzeichen von Salzverlust im Säuglingsalter und bei der salzverlustreichen Form der kongenitalen Hyperplasie der Nebennierenrinde wird die Anwendung von Fludrocortison empfohlen, dem einzigen synthetischen Glukokortikoid, das einen Mineralocorticoidmangel ersetzt. Die Therapie erfolgt unter Berücksichtigung der Plasmareninaktivität. Die anfängliche Tagesdosis des Arzneimittels beträgt 0,3 mg. Die gesamte Tagesdosis sollte in der ersten Tageshälfte eingenommen werden. Anschließend wird die Tagesdosis über mehrere Monate auf 0,05–0,1 mg reduziert. Die Erhaltungstagesdosis für Kinder unter 1 Jahr beträgt 0,1–0,2 mg, über 1 Jahr 0,05–0,1 mg. In mittelschweren bis schweren Fällen wird empfohlen, morgens eine Kombinationsdosis von 15–20 mg Hydrocortisontabletten zusammen mit 0,1 mg Fludrocortison und nachmittags nur 5–10 mg Hydrocortison zu verschreiben. Die tägliche Ernährung von Mädchen mit der salzverlustigen Form des AGS sollte 2–4 g Speisesalz enthalten.

Bei heterosexueller Pubertas praecox vor dem Hintergrund einer angeborenen Hyperplasie der Nebennierenrinde mit sekundärer Aktivierung des Hypothalamus-Hypophysen-Ovarialsystems sollten Glukokortikoide mit GnRH-Analoga kombiniert werden – Triptorelin oder Buserelin in einer Dosis von 3,75 mg intramuskulär einmal alle 28 Tage bis zum Alter von 8–9 Jahren.

Chirurgische Behandlung

Chirurgische Behandlungsmethoden werden bei Kindern mit vorzeitiger Pubertät angewendet, die sich vor dem Hintergrund hormonell aktiver Tumoren der Nebennieren, Eierstöcke und raumfordernder Läsionen des Zentralnervensystems entwickeln; die Entfernung des Neoplasmas führt jedoch nicht zu einer Regression der vorzeitigen Pubertät. Ein hypothalamisches Hamartom wird nur nach strenger neurochirurgischer Indikation entfernt. Östrogenproduzierende follikuläre Ovarialzysten, die länger als 3 Monate persistieren, unterliegen einer obligatorischen chirurgischen Entfernung. Eine chirurgische Behandlung wird angewendet, wenn bei Mädchen mit heterosexueller vorzeitiger Pubertät vor dem Hintergrund eines CAH die Struktur der äußeren Genitalien korrigiert werden muss. Eine penisförmige oder hypertrophierte Klitoris sollte unabhängig vom Alter des Kindes sofort nach der Diagnose entfernt werden. Es ist ratsamer, den Sinus urogenitalis nach dem Auftreten von Anzeichen einer Östrogenisierung der Genitalien – im Alter von 10–11 Jahren – zu präparieren. Die langfristige Einnahme von Glukokortikoiden und die natürliche östrogene Wirkung tragen zur Lockerung des Dammgewebes bei, was die Bildung des Scheideneingangs erheblich erleichtert.

Indikationen für die Konsultation anderer Spezialisten

• Konsultation eines Neurochirurgen bei Feststellung raumfordernder Läsionen des Zentralnervensystems, um über die Zweckmäßigkeit einer chirurgischen Behandlung zu entscheiden.
• Konsultation eines Endokrinologen zur Abklärung des Funktionszustandes der Schilddrüse bei Patienten mit klinischen Anzeichen einer Hypothyreose, Hyperthyreose, diffusen Schilddrüsenvergrößerung; außerdem bei allen Patienten mit McCune-Albright-Braitsev-Syndrom, um eine begleitende Pathologie des endokrinen Systems auszuschließen.
• Konsultation eines Neurologen zur Abklärung des neurologischen Status von Patienten mit zentralen Formen der Pubertas praecox, bei denen keine organische Pathologie des Zentralnervensystems vorliegt.
• Bei Verdacht auf eine maligne Raumforderung der Eierstöcke oder Nebennieren ist eine onkologische Abklärung erforderlich.

Weitere Betreuung des Patienten

Unabhängig von der Art der Medikamente ist die unabdingbare Voraussetzung für den erfolgreichen therapeutischen Effekt einer echten oder sekundären vollständigen GT-unabhängigen vorzeitigen Pubertät die Einhaltung des Grundsatzes der Kontinuität und Dauer der Therapie, da das Absetzen der Behandlung nach 3–4 Monaten das Verschwinden der gonadotropen Unterdrückung und die Wiederaufnahme der Pubertätsprozesse verursacht. Die Therapie sollte bis zu einem Alter von mindestens 8–9 Jahren durchgeführt werden. Nach Absetzen der Behandlung sollten Mädchen bis zum Ende der sexuellen Entwicklung bei einem Kindergynäkologen angemeldet werden. Alle Kinder, bei denen vorzeitige Pubertät diagnostiziert wurde, benötigen vor Beginn und während der gesamten physiologischen Pubertät eine dynamische Beobachtung (mindestens einmal alle 3–6 Monate). Das Knochenalter wird bei Mädchen mit jeder Form vorzeitiger Pubertät einmal jährlich bestimmt. Mädchen, die GnRH erhalten, sollten einmal alle 3–4 Monate beobachtet werden, bis die Pubertät vollständig abgeschlossen ist (Normalisierung der Wachstumsrate, Verringerung oder Beendigung der Brustdrüsenentwicklung, Unterdrückung der LH- und FSH-Synthese). Der GnRH-Test sollte erstmals nach 3-4 Monaten Therapie dynamisch durchgeführt werden, danach einmal jährlich.

Verhütung

Es gibt keine Belege dafür, dass es geeignete Maßnahmen zur Vorbeugung einer vorzeitigen Pubertät bei Mädchen gibt.

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Prognose

Bei vorzeitiger Pubertät können sich bösartige Tumore des Gehirns, der Eierstöcke und der Nebennieren bilden und zum Tod führen.

Bei Patienten mit jeglicher Form der Pubertas praecox wurde eine signifikante Verbesserung der Wachstumsprognose bei frühzeitigem Therapiebeginn beobachtet. Eine späte Diagnose und ein vorzeitiger Therapiebeginn verschlechtern die Wachstumsprognose bei Patienten mit GT-abhängiger Pubertas praecox signifikant und führen zur Transformation der Erkrankung in eine vollständige Form mit partiell GT-unabhängiger Pubertas praecox.

Patienten mit Neoplasien haben aufgrund des hohen Malignitätsanteils von Keimzelltumoren eine ungünstige Lebensprognose. Die Bestrahlung von Tumoren mit intrakranieller Lokalisation kann zur Entwicklung einer Hypophyseninsuffizienz mit nachfolgenden endokrinen Störungen führen, die geeignete Methoden der endokrinen Rehabilitation erfordern.

Nur in 10 % der Fälle entwickelt sich aus einer vorzeitigen Thelarche eine echte Pubertas praecox.

Es liegen keine verlässlichen Daten zur Fruchtbarkeit und reproduktiven Gesundheit bei Frauen mit vorzeitiger Pubertät in der Vorgeschichte vor.

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