Primäre Immundefizienz

Primäre Immunschwäche – angeborene Erkrankungen des Immunsystems, die mit genetischen Defekten einer oder mehrerer Komponenten des Immunsystems verbunden sind, nämlich der zellulären und humoralen Immunität, der Phagozytose und des Komplementsystems. Primäre Immunschwächezustände (IDS) umfassen nur Fälle anhaltender Beeinträchtigung der finalen Effektorfunktion des geschädigten Glieds, die durch Stabilität und reproduzierbare Laboreigenschaften gekennzeichnet sind.

Was ist eine primäre Immundefizienz?

Das klinische Bild primärer Immundefizienzzustände ist durch wiederholte und chronische Infektionskrankheiten gekennzeichnet, wobei einige Formen eine erhöhte Inzidenz von Allergien, Autoimmunerkrankungen und der Entwicklung einiger bösartiger Tumoren aufweisen. Manchmal kann eine primäre Immundefizienz lange Zeit asymptomatisch sein.

Epidemiologie

Genetische Defekte des Immunsystems sind selten, den gängigsten Schätzungen zufolge treten sie bei etwa 1 von 10.000 Geburten auf. Gleichzeitig ist die Prävalenz der verschiedenen Formen von PIDS nicht gleich. Eine Vorstellung von der Häufigkeit der verschiedenen Formen von PIDS kann man sich durch Durchsicht zahlreicher Register primärer Immundefekte verschaffen, die in unterschiedlichen Ländern und sogar Regionen geführt werden. Am weitesten verbreitet ist der humorale primäre Immundefekt, was sowohl mit der einfachen Diagnose als auch mit der besseren Überlebenschance solcher Patienten verbunden ist. Im Gegensatz dazu sterben in der Gruppe der schweren kombinierten Immundefekte die meisten Patienten in den ersten Lebensmonaten, oft ohne lebend eine Diagnose zu erhalten. Primäre Immundefekte mit anderen schweren Defekten weisen oft helle extraimmune klinische und Labormarker auf, die die Diagnose erleichtern, kombinierte Immundefekte mit Ataxie-Teleangiektasie, Wiskott-Aldrich-Syndrom, chronischer mukokutaner Candidose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Ursachen primäre Immundefizienz

Bislang wurden über 140 molekulargenetische Defekte entschlüsselt, die zu anhaltenden Immunschwächen führen. Defekte Gene wurden kartiert, die damit verbundenen abnormalen Produkte identifiziert und die betroffenen Zellen verschiedener Formen primärer Immundefekte identifiziert.

Aufgrund der eingeschränkten Verfügbarkeit molekulargenetischer Diagnostikmöglichkeiten bei primären Immundefekten überwiegt im klinischen Alltag der phänotypische Ansatz auf Basis externer immunologischer und klinischer Parameter verschiedener Formen des IDS.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symptome primäre Immundefizienz

Trotz der ausgeprägten Heterogenität sowohl der klinischen als auch der immunologischen Manifestationen ist es möglich, gemeinsame Merkmale zu identifizieren, die für alle Formen der primären Immunschwäche charakteristisch sind.

Bei der primären Immunschwäche ist vor allem eine geringe Infektanfälligkeit charakteristisch, während andere Ausprägungen der Immunschwäche, wie eine erhöhte Häufigkeit von Allergien und Autoimmunmanifestationen sowie eine Neigung zu Neoplasien, relativ gering und äußerst ungleichmäßig ausgeprägt sind.

Allergische Läsionen sind beim Wiskott-Aldrich-Syndrom und beim Hyper-IgE-Syndrom obligatorisch und kommen bei selektivem Mangel (Neurodermitis, Asthma bronchiale) häufiger vor – sie treten bei 40 % auf und verlaufen normal. Im Durchschnitt zeigen sich allergische Manifestationen bei 17 % der Patienten. Für das Verständnis der Natur allergischer Reaktionen ist es sehr wichtig zu beachten, dass bei den meisten der schwersten Formen der primären Immundefizienz (ID) allergische Läsionen fehlen und gleichzeitig die Fähigkeit zur IgE-Produktion verloren geht und sich Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ entwickeln; pseudoallergische (paraallergische) Reaktionen (Toxikodermie, Exanthem bei Arzneimittel- und Nahrungsmittelunverträglichkeit) sind bei allen Formen der ID möglich, auch bei den schwersten.

Autoimmunerkrankungen treten bei 6 % der Patienten auf, was deutlich häufiger ist als bei der normalen pädiatrischen Bevölkerung, ihre Häufigkeit ist jedoch sehr unterschiedlich. Rheumatoide Arthritis, Sklerodermie-ähnliches Syndrom, hämolytische Anämie und Autoimmunendokrinopathien treten häufiger bei einigen primären Immundefekten auf, wie z. B. chronischer mukokutaner Candidose, variablem Immundefekt und selektivem IgA-Mangel. Pseudoautoimmunerkrankungen (reaktive Arthritis, infektiöse Zytopenie, Virushepatitis) können bei jeder Form von primärem Immundefekt auftreten.

Gleiches gilt für maligne Erkrankungen, die nur bei einigen Formen primärer Immundefekte gehäuft auftreten. Bei den malignen Neoplasien handelt es sich fast ausschließlich um Ataxie-Teleangiektasie, Wiskott-Aldrich-Syndrom und variable Immundefekte.

Infektionen, die mit einer primären Immunschwäche einhergehen, weisen eine Reihe von Besonderheiten auf. Sie sind gekennzeichnet durch:

• chronischer oder rezidivierender Verlauf, Tendenz zur Progression;
• Polytopie (mehrere Läsionen verschiedener Organe und Gewebe);
• Polyätiologie (Anfälligkeit für viele Krankheitserreger gleichzeitig);
• unvollständige Reinigung des Körpers von Krankheitserregern oder unvollständige Wirkung der Behandlung (Fehlen eines normalen Gesundheits-Krankheits-Gesundheits-Zyklus).

Formen

Phänotypische Einteilung des primären Immundefekts:

• Antikörpermangelsyndrome (humorale primäre Immundefizienz):
• überwiegend zelluläre (lymphoide) Immundefekte;
• schwere kombinierte Immundefizienzsyndrome (SCID),
• Phagozytose-Defekte;
• Komplementmangel;
• Primäre Immundefizienz-Erkrankung (PID) in Verbindung mit anderen schwerwiegenden Defekten (andere klar definierte PID).

[ 14 ]

Diagnose primäre Immundefizienz

Bei der primären Immunschwäche gibt es einen charakteristischen Satz klinischer und anamnestischer Anzeichen, die den Verdacht auf die eine oder andere Form der primären Immunschwäche zulassen.

T-Zell-prädominante primäre Immunschwäche

• Früher Beginn, verzögerte körperliche Entwicklung.
• Orale Candidose.
• Hautausschläge, dünner werdendes Haar.
• Länger anhaltender Durchfall.
• Opportunistische Infektionen: Pneurnocystis carinii, CMV, Epstein-Barr-Virusinfektion (lymphoproliferatives Syndrom), systemische BCG-Infektion nach Impfung, schwere Candidiasis.
• Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD).
• Knochenanomalien: Adenosindeaminasemangel, Zwergwuchs aufgrund kurzer Gliedmaßen.
• Hepatosplenomegalie (Omenn-Syndrom)
• Bösartige Neubildungen

Vorherrschende primäre B-Zell-Immunschwäche

• Ausbruch der Erkrankung nach dem Verschwinden mütterlicher Antikörper aus dem Kreislauf.
• Wiederkehrende Infektionen der Atemwege: verursacht durch grampositive oder gramnegative Bakterien, Mykoplasmen; Mittelohrentzündung, Mastoiditis, chronische Sinusitis, Bronchopneumonie und Lobärpneumonie, Bronchiektasien, Lungeninfiltrate, Granulome (variable Immundefizienz); Lungenentzündung verursacht durch Pneumocystis carinii (X-chromosomales Hyper-IgM-Syndrom).
• Läsionen des Verdauungssystems: Malabsorptionssyndrome, Erkrankungen durch Giardia Cryptosporidia (X-chromosomales Hyper-IgM-Syndrom), Campylobacter; Cholangitis (X-chromosomales Hyper-IgM-Syndrom, Splenomegalie (CVID, X-chromosomales Hyper-IgM-Syndrom); noduläre lymphatische Hyperplasie, Ileitis, Colitis (CVID).
• Erkrankungen des Bewegungsapparates: Arthritis (bakteriell, mykoplasmisch, nicht infektiös), Dermatomyositis oder Fasziitis durch Enteroviren (X-chromosomale Agammaglobulinämie).
• ZNS-Läsionen: Enterovirus-induzierte Moningoenzephalitis.
• Andere Anzeichen: Lymphadenopathie der abdominalen und thorakalen Lymphknoten (CVID); Neutropenie.

Defekte der Phagozytose

• Früher Ausbruch der Krankheit.
• Erkrankungen, die durch grampositive und gramnegative Bakterien sowie Katalase-positive Organismen verursacht werden (chronische Granulomatose).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Hautläsionen (seborrhoische Dermatitis, Impetigo) Entzündung von lockerem Gewebe ohne Eiter (Leukozytenadhäsionsdefekt).
• Späte Nabelschnurablösung (Leukozytenadhäsionsdefekt).
• Lymphknoten (eitrige Lymphadenitis) (Hyper-IgE-Sycrom)
• Erkrankungen der Atemwege: Lungenentzündung, Abszesse, Pneumatozele (Hyper-IgE-Syndrom).
• Orale Läsionen (Parodontitis, Geschwüre, Abszesse)
• Magen-Darm-Erkrankungen: Morbus Crohn, Magen-Antrum-Obstruktion, Leberabszesse.
• Knochenläsion: Osteomyelitis.
• Erkrankungen der Harnwege: Blasenverschluss.

Komplementdefekte

• Die Krankheit kann in jedem Alter beginnen.
• Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen im Zusammenhang mit einem Mangel an C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (Streptokokken, Neisseria-Infektionskrankheiten); C5-C9 (Neisseria-Infektionskrankheiten), Faktor D (wiederkehrende Infektionskrankheiten); Faktor B, Faktor I, Properdin (Neisseria-Infektionskrankheiten).
• Rheumatoide Erkrankungen (meistens mit Mangel an Frühkomponenten).
• Systemischer Lupus erythematodes, diskoider Lupus, Dermatomyositis, Sklerodermie, Vaskulitis, membranoproliferative Glomerulonephritis in Verbindung mit einem Mangel an: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 und C7 (selten) (systemischer Lupus erythematodes); C3, Faktor F (Glomerulonephritis).
• C1-Esterase-Inhibitor-Mangel (Angioödem, systemischer Lupus erythematodes).

Laborforschung

Die Labordiagnostik primärer Immundefekte erfordert den kombinierten Einsatz sowohl weit verbreiteter Methoden zur Beurteilung der Immunität als auch komplexer, teurer Studien, die im Allgemeinen nur spezialisierten medizinischen Forschungszentren zur Verfügung stehen.

In den frühen 80er Jahren des letzten Jahrhunderts identifizierten LV Kovalchuk und AN Cheredeev Screening-Tests zur Beurteilung des Immunsystems und schlugen vor, sie als Level-1-Tests zu bezeichnen. Dazu gehören:

• klinischer Bluttest:
• Untersuchung der Serumkonzentration der Immunglobuline M, G, A; HIV-Infektionstest (später im Zusammenhang mit der Entwicklung der HIV-Pandemie hinzugefügt).

Die Bedeutung der Bestimmung der Serumkonzentrationen von IgM, IgG und IgA (gesamt) bei der Diagnose einer Erkrankung wie einem primären Immundefekt kann kaum überschätzt werden. Diese Studien machen bis zu 70 % der Fälle aus, in denen sie für die Diagnosestellung richtungsweisend waren. Gleichzeitig ist der Informationsgehalt der Bestimmung der IgG-Subklassen relativ gering. Ein vollständiger Verlust einzelner Subklassen kommt fast nie vor, jedoch wurde bei einer Reihe von klinischen Zuständen, auch solchen, die weit vom Symptomkomplex der Immundefizienzzustände entfernt sind, eine relative Abnahme ihres Anteils festgestellt. Eine eingehende Beurteilung der B-Zell-Immunität kann die Bestimmung der Antikörperreaktion auf eine Impfung (Diphtherie-Tetanus- oder Pneumokokken-Impfstoff), die Bestimmung der IgG-Synthese in vitro in einer Kultur peripherer Lymphozyten nach Stimulation mit Mitogenen und in Gegenwart von Anti-CD40 und Lymphokinen sowie die Untersuchung der proliferativen Reaktion von B-Zellen in vitro auf Anti-CD40 und Interleukin-4 erfordern.

Das derzeit verwendete erweiterte Programm zur Immunbewertung umfasst die zytofluorometrische Bestimmung von CD-Antigenen peripherer Blutlymphozyten bei Patienten mit primärer Immunschwäche:

• T-Zellen (CD3)
• T-Helferzellen (CD4)
• T-Killer (CD8)
• NK-Zellen (CD16/CD56)
• B-Lymphozyten (CD19,20);
• Gedächtnis-T-Zellen (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Behandlung primäre Immundefizienz

Primäre Immundefizienz wird am häufigsten bei Kindern festgestellt, meist in der frühen Kindheit. Einige Formen der primären Immundefizienz (z. B. selektiver IgA-Mangel) werden bei einem erheblichen Teil der Patienten gut kompensiert, sodass sie bei Erwachsenen sowohl vor dem Hintergrund klinischer Manifestationen als auch als Zufallsbefund erstmals nachgewiesen werden können. Leider ist die primäre Immundefizienz äußerst gefährlich, schlecht therapierbar und daher von erheblicher Bedeutung. In einigen Nosologien überlebt der überwiegende Teil solcher Patienten nicht bis zum Erwachsenenalter und bleibt hauptsächlich Kinderärzten bekannt (schwere kombinierte Immundefizienz, Ataxie-Teleangiektasie, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Hyper-IgE-Syndrom usw.). Dennoch führen die erzielten Behandlungserfolge und teilweise auch andere individuelle Faktoren dazu, dass immer mehr Patienten auch mit schweren Formen der primären Immundefizienz das Erwachsenenalter erreichen.

Primäre Immundefekte werden durch Isolierung (Separierung) der Patienten von Infektionsquellen behandelt. Der erforderliche Grad der Isolierung variiert je nach Form des primären Immundefekts von einer abakteriellen (gnotobiologischen) Blockade bis hin zu einer Allgemeinstation. Während der Kompensation des Immundefekts und außerhalb der Exazerbation infektiöser Manifestationen sind bei den meisten Formen des primären Immundefekts keine strengen restriktiven Maßnahmen erforderlich: Kinder sollten zur Schule gehen und mit Gleichaltrigen an Spielen, einschließlich Sport, teilnehmen. Gleichzeitig ist es sehr wichtig, sie als Nichtraucher zu erziehen und sie nicht dem Passivrauchen und insbesondere nicht dem Drogenkonsum auszusetzen. Haut- und Schleimhauthygiene sowie der breite Einsatz physikalischer Methoden zur Infektionshemmung sind äußerst wichtig.

Patienten mit primärer Immundefizienz mit allen Formen eines schweren totalen Antikörpermangels und einer ausgeprägten zellulären Immundefizienz können aufgrund des Risikos der Entwicklung impfstoffbedingter Infektionen nicht mit Lebendimpfstoffen gegen Poliomyelitis, Masern, Mumps, Röteln, Windpocken und Tuberkulose geimpft werden. Paralytische Poliomyelitis, chronische Enzephalitis und verlängerte Ausscheidung des Poliovirus wurden wiederholt bei versehentlicher Verabreichung von Lebendimpfstoffen an solche Patienten beschrieben. Im häuslichen Umfeld solcher Patienten sollte ebenfalls nur inaktivierter Polioimpfstoff verwendet werden. Beobachtungen an HIV-infizierten Kindern haben gezeigt, dass die Verwendung von Lebendimpfstoffen bei einem CD4-Zellspiegel über 200 pro µl sicher ist. Kinder mit primärer Immundefizienz sind jedoch nicht zu einer Antikörperreaktion fähig, sodass Impfversuche wirkungslos sind. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen ist bei selektivem IgA-Mangel, mukokutaner Candidose bei Patienten mit primärer Immunschwäche mit erhaltener zellulärer Immunität gegen andere Antigene, mit Defekten in der Phagozytose (außer beim BCG-Impfstoff) und im Komplementsystem sicher. Patienten mit ausreichender Antikörperreaktion (z. B. mit Mangel an IgG-Subklassen, Ataxie-Teleangiektasie) können inaktivierte Impfstoffe verschrieben werden.

Die allgemeinen Grundsätze der antimikrobiellen Therapie bei Patienten mit primärer Immunschwäche sind: frühzeitige Verschreibung von Breitbandantibiotika oder kombinierten Sulfonamiden bei Infektionsgefahr; frühzeitiger Wechsel des Medikaments bei Unwirksamkeit, aber langfristige Anwendung (bis zu 3-4 Wochen oder länger), wenn ein bestimmtes Medikament eine positive Wirkung hat; breite parenterale, intravenöse und intraläsionale Verabreichung von Medikamenten; gleichzeitige Verschreibung von Antimykotika und, falls angezeigt, antimykobakteriellen, antiviralen und antiprotozoischen Mitteln. Die Dauer der antimikrobiellen Therapie bei Patienten mit primärer Immunschwäche kann, abhängig von den klinischen Manifestationen und der Verträglichkeit der Behandlung, langfristig, lebenslang sein; periodisch gegen Rückfälle oder episodisch. Die antivirale Therapie wird bei vielen Immunschwächen erfolgreich eingesetzt. Bei Influenza werden Amantadin, Rimantadin oder Neuraminidasehemmer, Zanamivir und Oseltamivir eingesetzt. Bei schweren Episoden von Herpes simplex, Windpocken und Gürtelrose wird Aciclovir verschrieben; bei Parainfluenza und respiratorischer Synzytialinfektion Ribavirin. Die lokale Gabe von Cidofovir kann zur Behandlung einer schweren Molluscum-contagiosum-Infektion eingesetzt werden. Die vorbeugende Gabe von Antibiotika wird auch vor zahnärztlichen und chirurgischen Eingriffen empfohlen. Die langfristige prophylaktische Gabe von Antibiotika wird bei Immunschwächesyndromen mit rascher Entwicklung infektiöser Komplikationen bei Komplementdefekten, bei splenektomierten Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom, schweren Phagozytendefekten und bei Patienten mit Antikörpermangel gegen sich entwickelnde Infektionen trotz Immunglobulinersatztherapie angewendet. Das am häufigsten verschriebene Schema ist Amoxicillin oder Dicloxacillin in einer Dosierung von 0,5–1,0 g pro Tag; ein weiteres recht wirksames Schema basiert auf der Einnahme von Azithromycin in einer Tagesdosis von 5 mg/kg, jedoch nicht mehr als 250 mg, verabreicht auf einmal an den ersten drei aufeinanderfolgenden Tagen alle zwei Wochen. Bei schweren primären oder sekundären T-Zell-Immundefekten wird eine Prophylaxe der Pneumocystis-Pneumonie (verursacht durch Pneumocystis carinii oder jiraveci) empfohlen, wenn der CD4-Lymphozytenspiegel bei Kindern über 5 Jahren unter 200 Zellen/µl, zwischen 2 und 5 Jahren unter 500 Zellen/µl, zwischen 1 und 2 Jahren unter 750 Zellen/µl und bei Kindern unter 1 Jahr unter 1500 Zellen/µl fällt. Die Prävention erfolgt mit Trimethoprimsulfamethoxazol in einer Dosierung von 160 mg/m² Trimethoprim bzw. 750 mg/m² Sulfamethoxazol pro Tag. Die Tagesdosis wird in zwei Dosen aufgeteilt und an den ersten drei Tagen jeder Woche verabreicht.

Die Korrektur einer Immunschwäche (Immunkorrektur) kann nur durch spezielle Behandlungsmethoden erreicht werden. Immunkorrekturmethoden lassen sich in drei Gruppen einteilen:

1. Immunrekonstruktion – das heißt die Wiederherstellung der Immunität, in der Regel durch Transplantation lebender pluripotenter hämatopoetischer Stammzellen
2. Substitutionstherapie – Ergänzung fehlender Immunfaktoren.
3. Bei der immunmodulatorischen Therapie handelt es sich um eine Beeinflussung des beeinträchtigten Immunstatus des Körpers durch Regulierungsmechanismen mithilfe von Immunmodulatoren. Dabei handelt es sich um Arzneimittel, die das Immunsystem als Ganzes oder seine einzelnen Komponenten stimulieren oder unterdrücken können.

Methoden der Immunrekonstruktion basieren hauptsächlich auf der Transplantation von Knochenmark oder Stammzellen aus Nabelschnurblut.

Das Ziel einer Knochenmarktransplantation bei Patienten mit primären Immundefekten besteht darin, dem Empfänger normale hämatopoetische Zellen zur Verfügung zu stellen, die in der Lage sind, den genetischen Defekt des Immunsystems zu korrigieren.

Seit den ersten Knochenmarktransplantationen bei Patienten mit primärer Immundefizienz im Jahr 1968 wurden weltweit mehr als 800 solcher Transplantationen allein bei Patienten mit SCID durchgeführt; etwa 80 % der Empfänger von HLA-identischem unfraktioniertem Knochenmark und 55 % der Empfänger von haploidentischem, T-Zell-depletiertem Knochenmark haben überlebt. Neben SCID erhielten auch 45 Patienten mit Omein-Syndrom eine Knochenmarktransplantation; 75 % der Patienten, die HLA-identisches Knochenmark von Geschwisterspendern erhielten, überlebten, und 41 % der Patienten, die HLA-identisches Knochenmark erhielten, überlebten. 40 von 56 Patienten mit X-chromosomalem Hyper-IgM-Syndrom (CD40-Ligandenmangel), die eine Knochenmarktransplantation erhielten, überlebten ebenfalls.

Die häufigste Option der Substitutionstherapie bei Patienten mit primärer Immundefizienz ist die Verwendung allogener Immunglobuline. Ursprünglich wurden Immunglobuline zur intramuskulären Verabreichung entwickelt, in den letzten Jahren hat sich die Verwendung von Immunglobulinen zur intravenösen Verabreichung durchgesetzt. Diese Medikamente enthalten keine Ballastproteine, sind hochkonzentriert, wodurch der gewünschte IgG-Spiegel beim Patienten einfach und schnell erreicht werden kann, sind relativ schmerzfrei, sicher bei hämorrhagischem Syndrom, haben eine normale IgG-Halbwertszeit und verursachen selten Nebenwirkungen. Ein wesentlicher Nachteil sind die hohen Kosten und die komplexe Technologie zur Herstellung dieser Medikamente. Im Ausland haben sich Methoden der langsamen subkutanen Infusion von 10-16%igem Immunglobulin, die ursprünglich zur intramuskulären Verabreichung entwickelt wurden, durchgesetzt; solche Medikamente sollten kein Thiomersal enthalten. Primäre Immundefizienz, bei der eine Immunglobulintherapie indiziert ist, ist unten aufgeführt.

Primäre Immundefekte, bei denen eine Immunglobulintherapie angezeigt ist

• Antikörpermangelsyndrome
• X-chromosomale und autosomal-rezessive Ammaglobulinämie.
• CVID, einschließlich Mangel an ICOS, Baff-Rezeptoren, CD19, TACI.
• Hyper-IgM-Syndrom (X-chromosomale und autosomal-rezessive Formen).
• Vorübergehende infantile Hypogammaglobulinämie.
• Mangel an IgG-Subklassen mit oder ohne Mangel an IgA.
• Antikörpermangel bei normalen Immunglobulinspiegeln
• Kombinierte primäre Immundefizienz