Protein-S-Mangel

Protein-S-Mangel ist eine seltene Erkrankung, die durch eine verringerte Aktivität von Protein S gekennzeichnet ist, einer Plasma-Serinprotease mit komplexen Rollen bei Gerinnung, Entzündung und Apoptose.[ 1 ] Protein S ist ein gerinnungshemmendes Protein, das 1979 in Seattle, Washington, entdeckt und nach der Stadt benannt wurde. Protein S erleichtert die Wirkung von aktiviertem Protein C (APC) auf aktivierten Faktor 5 (F5a) und aktivierten Faktor 8 (F8a). Protein-S-Mangel zeigt typischerweise eine Unfähigkeit, die Blutgerinnung zu kontrollieren, was zu übermäßiger Blutgerinnselbildung (Thrombophilie) und venöser Thromboembolie (VTE) führt.[ 2 ] Protein-S-Mangel kann vererbt oder erworben sein. Ein erworbener Mangel ist in der Regel auf eine Lebererkrankung, ein nephrotisches Syndrom oder einen Vitamin-K-Mangel zurückzuführen. Hereditärer Protein-S-Mangel ist ein autosomal-dominantes Merkmal. Thrombosen werden sowohl bei heterozygotem als auch bei homozygotem genetischem Protein-S-Mangel beobachtet.

Epidemiologie

Der angeborene Protein-S-Mangel ist autosomal-dominant mit variabler Penetranz. Die jährliche Inzidenz einer Venenthrombose beträgt 1,90 %, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 29 Jahren. Ein Protein-S-Mangel kann auch im homozygoten Zustand auftreten, und diese Personen entwickeln Purpura fulminans. Purpura fulminans tritt in der Neugeborenenperiode auf und ist durch eine Thrombose kleiner Gefäße mit kutaner und subkutaner Nekrose gekennzeichnet. Die Inzidenz eines leichten angeborenen Protein-S-Mangels wird auf 1 von 500 Personen geschätzt. Ein schwerer Protein-S-Mangel ist selten, und seine Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung ist aufgrund der schwierigen Diagnose dieser Erkrankung unbekannt.

Protein-S-Mangel ist bei gesunden Personen ohne venöse Thromboembolien in der Anamnese selten. In einer Studie mit gesunden Blutspendern wurde die Prävalenz der familiären Form des Protein-S-Mangels mit 0,03 bis 0,13 % angegeben. [ 3 ] Bei der Untersuchung einer ausgewählten Gruppe von Patienten mit wiederkehrenden Thrombosen in der Anamnese oder einer für Thrombosen relevanten Familienanamnese stieg die Inzidenz des Protein-S-Mangels auf 3–5 %. [ 4 ], [ 5 ]

Studien, die die klinische Bedeutung des Zusammenhangs zwischen Protein-S-Spiegeln und dem Risiko einer venösen Thromboembolie belegen, legen eine Senkung des für die Diagnose erforderlichen Protein-S-Schwellenwerts nahe. Dies wiederum würde die Prävalenz der Erkrankung verändern. [ 6 ] Daten aus amerikanischen und europäischen Studien zeigten keine Unterschiede in der Prävalenz des Protein-S-Mangels. Allerdings ist die Prävalenz des Protein-S-Mangels in der japanischen Bevölkerung höher: Sie beträgt 12,7 % bei Patienten mit VTE und etwa 0,48–0,63 % in der Allgemeinbevölkerung. [ 7 ]

Protein-S-Mangel ist in der gesunden Bevölkerung selten. In einer Studie mit 3.788 Personen lag die Prävalenz eines familiären Protein-S-Mangels bei 0,03 bis 0,13 %. Bei Patienten mit Thrombosen oder rezidivierenden Thrombosen in der Familienanamnese steigt die Inzidenz eines Protein-S-Mangels auf 3 bis 5 %.

Ursachen des Protein-S-Mangels

Protein-S-Mangel kann angeboren oder erworben sein. Mutationen im PROS1-Gen verursachen einen angeborenen Protein-S-Mangel. [ 8 ] Die meisten PROS-Mutationen sind Punktmutationen, wie z. B. Transversionsmutationen, die ein vorzeitiges Stopcodon produzieren und somit zu einem verkürzten Protein-S-Molekül führen. [ 9 ], [ 10 ] Es wurden mehr als 200 PROS-Mutationen beschrieben, die zu drei verschiedenen Formen von Protein-S-Mangel führen können:

• Typ 1: Ein quantitativer Defekt, der durch niedrige Werte des Gesamtproteins S (TPS) und des freien Proteins S (FPS) sowie verringerte Werte der Protein-S-Aktivität gekennzeichnet ist.
• Typ 2 (auch als Typ 2b bekannt): verringerte S-Protein-Aktivität mit normalen Werten an TPS- und FPS-Antigenen.
• Typ 3 (auch als Typ 2a bekannt): ein quantitativer Defekt, der durch normale TPS-Werte, aber reduzierte FPS-Werte und Protein-S-Aktivität gekennzeichnet ist.

Protein-S-Mangel ist eine autosomal-dominante Erkrankung. Mutationen in einer Kopie bei heterozygoten Personen verursachen einen leichten Protein-S-Mangel, während Personen mit homozygoten Mutationen einen schweren Protein-S-Mangel haben.

Ursachen für erworbene Schwankungen des Protein-S-Spiegels können sein:

• Vitamin-K-Antagonisten-Therapie.
• Chronische Infektionen.
• Schwere Lebererkrankung.
• Systemischer Lupus erythematodes.
• Myeloproliferative Erkrankungen.
• Nephritisches Syndrom.
• Disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC). [ 11 ]
• Das VTE-Risiko ist auch bei Patienten, die orale Kontrazeptiva einnehmen, und bei schwangeren Frauen erhöht.[ 12 ],[ 13 ]

Pathogenese

Protein S ist ein nicht-enzymatischer Cofaktor von Protein C bei der Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa und verfügt über eine eigene, von Protein C unabhängige gerinnungshemmende Wirkung.

Protein S ist wie Protein C von Vitamin K abhängig und wird in der Leber synthetisiert. Im Blutkreislauf kommt es in zwei Formen vor: freies Protein S und an die Komplementkomponente C4 gebundenes Protein S. Normalerweise sind 60–70 % des Proteins S an die Komplementkomponente C4 gebunden, einen Regulator des klassischen Komplementsystems. Der Grad der Bindung von Protein S an die Komplementkomponente C4 bestimmt den Gehalt an freiem Protein S. Nur die freie Form von Protein S dient als Kofaktor für aktiviertes Protein C (APC).

Normalerweise beträgt der Protein-S-Spiegel im Plasma 80–120 %. Während der Schwangerschaft ist der Spiegel sowohl des freien als auch des gebundenen Proteins S reduziert und liegt in der postoperativen Phase bei 60–80 %, niedriger.

Protein-S-Mangel wird autosomal-dominant vererbt. Träger der Genmutation sind häufig heterozygot, homozygote Träger selten. Das Protein-S-Gen befindet sich auf Chromosom 3. Derzeit sind bis zu 70 Mutationen des Protein-S-Gens bekannt. Es gibt zwei Arten von hereditärem Protein-S-Mangel:

• Typ I – eine Abnahme des Spiegels des freien Proteins S, das mit der C4-Komponente des Komplements assoziiert ist, innerhalb normaler Grenzen;
• Typ II – verminderte Konzentrationen von freiem und gebundenem Protein S. Laut Forschern liegt die Häufigkeit von Fehlgeburten bei 16,5 %. Totgeburten kommen häufiger vor als frühe Fehlgeburten.

Ein heterozygoter Mangel an Plasmaprotein S prädisponiert für venöse Thromboembolien und ähnelt dem Protein-C-Mangel in Genetik, Prävalenz, Labordiagnostik, Behandlung und Prävention. Ein homozygoter Protein-S-Mangel kann eine neonatale Purpura fulminans verursachen, die klinisch nicht von einem homozygoten Protein-C-Mangel zu unterscheiden ist. Ein erworbener Protein-S- (und Protein-C-)Mangel tritt bei disseminierter intravaskulärer Gerinnung, Warfarin-Therapie und L-Asparaginase-Gabe auf. Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis des gesamten und freien Protein-S-Antigens. (Freies Protein S ist die Form, die nicht mit dem C4b-Protein assoziiert ist.)

Symptome des Protein-S-Mangels

Die Symptome bei Patienten mit heterozygotem Protein-S-Mangel und leicht verringerter Protein-S-Aktivität können in ihrer Schwere variieren. Fast die Hälfte aller Personen mit Protein-S-Mangel entwickeln Symptome vor dem 55. Lebensjahr.[ 14 ] Venöse thrombotische Ereignisse (VTE), darunter Parenchymthromben, tiefe Venenthrombosen (TVT), Lungenembolien (LE) und eine Prädisposition für DIC, sind häufige klinische Manifestationen, wobei einige Patienten auch eine zerebrale, Splanchnikus- oder Achselvenenthrombose erleiden. Bei manchen Frauen kann ein fetaler Verlust die einzige Manifestation eines Protein-S-Mangels sein. Ungefähr die Hälfte dieser wiederkehrenden VTE-Episoden tritt in Abwesenheit allgemeiner Risikofaktoren für Thrombosen auf. Die Variabilität des Risikos thrombotischer Ereignisse bei Trägern von Protein-S-Mutationen kann auf verschiedene funktionelle Folgen von PROS1-Mutationen, unvollständige Penetranz des Gens, Exposition gegenüber thrombotischen Risikofaktoren sowie Umwelt- oder andere genetische Einflüsse zurückzuführen sein. [ 15 ] Eine Familienanamnese mit Thrombosen weist auf eine hereditäre Thrombophilie hin. Eine Thrombose vor dem 55. Lebensjahr oder eine wiederkehrende Thrombose deutet auf eine vererbte thrombophile Erkrankung wie beispielsweise einen Protein-S-Mangel hin.

Ein schwerer Protein-S-Mangel, der auf angeborenen homozygoten Mutationen beruht, manifestiert sich bei Neugeborenen kurz nach der Geburt und weist ein charakteristisches Purpura-fulminans-Muster auf. Betroffene überleben ohne frühzeitige Diagnose und Behandlung selten das Kindesalter.

Diagnose des Protein-S-Mangels

Zur Diagnose eines Protein-S-Mangels werden funktionelle Tests eingesetzt, darunter Gerinnungstests und ein Enzymimmunoassay (ELISA), um die Protein-S-Aktivität zu bestimmen.[ 16 ]

S-Antigen-Protein

Protein-S-Antigen kann als Gesamtantigen oder als freies Protein-S-Antigen nachgewiesen werden. Die freie Form von Protein S ist funktionell aktiv. Sowohl freies als auch Gesamtprotein S können mittels ELISA gemessen werden.

Funktionelles Protein S

Funktionelle Tests für Protein S sind indirekt und beruhen auf der Verlängerung der Blutgerinnung durch die Bildung von aktiviertem Protein C (APC) und seiner Funktion im Test.

Viele Erkrankungen senken den Protein-S-Spiegel im Blut, sowohl in Antigen- als auch in Funktionstests. Dazu gehören:

• Vitamin-K-Mangel.
• Lebererkrankung.
• Der Antagonismus mit Warfarin reduziert den Protein-S-Spiegel.
• Akute Thrombose.
• Schwangerschaft.

Die Plasmaprotein-S-Spiegel variieren mit Alter, Geschlecht und genetischen oder erworbenen Faktoren wie Hormonstatus oder Fettstoffwechsel.[ 17 ] Die Gesamt- und freien Protein-S-Spiegel sind bei Frauen niedriger als bei Männern, obwohl die Gesamtprotein-S-Spiegel mit dem Alter ansteigen, was bei Frauen aufgrund hormoneller Störungen stärker ausgeprägt ist. Die freien Protein-S-Spiegel sind altersunabhängig. Besonders wichtig ist, dass bei Patienten mit Faktor-V-Leiden, einer Erkrankung, die die Protein-C-Funktion beeinträchtigt, fälschlicherweise niedrige funktionelle Protein-S-Spiegel beobachtet werden können. Es stehen mehrere neue kommerzielle Tests zur Verfügung, die nach Verdünnung des Testplasmas einen Protein-S-Mangel bei Faktor-V-Leiden genau nachweisen.[ 18 ],[ 19 ]

Der Protein-S-Mangel wird von der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) anhand des freien und gesamten Protein-S-Antigens und der funktionellen S-Protein-Aktivität in drei Phänotypen eingeteilt, wie im Abschnitt zur Ätiologie erläutert.

Typ-2-Mangel ist selten. Typ 1 und 3 kommen am häufigsten vor.

Gesamtprotein-S-Tests liefern hervorragende Ergebnisse, können aber Protein-S-Mangel Typ 2 und 3 nicht nachweisen. Freiprotein-S-Tests können eine nützliche Alternative sein, sind jedoch nicht reproduzierbar. Die Messung der APC-Kofaktoraktivität kann als indirekter Indikator für einen Protein-S-Mangel dienen, weist jedoch eine hohe Rate falsch-positiver Ergebnisse auf.

Eine Mutationsanalyse des PROS1-Gens kann bei der Diagnose eines Protein-S-Mangels wichtig sein, und das ISTH führt ein Register dokumentierter Mutationen.

Hämostaseanalyse (gemäß ISTH): Die Diagnose von PROS1-Mutationen erfolgt mittels DNA-Sequenzierung oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Amplifikation und -Analyse, gefolgt von einer Gelelektrophorese.

Behandlung des Protein-S-Mangels

Patienten mit Protein-C- und Protein-S-Mangel reagieren nicht auf Natriumheparin und Thrombozytenaggregationshemmer. Bei akuten thrombotischen Komplikationen ist jedoch der Einsatz von Natriumheparin und anschließend niedermolekularen Heparinen gerechtfertigt. Frisch gefrorenes Plasma in Kombination mit Natriumheparin dient als Quelle für die Proteine C und S. Warfarin wird außerhalb der Schwangerschaft über einen längeren Zeitraum bei Thrombophilie eingesetzt.

Ein Protein-S-Mangel wird bei akuter venöser Thromboembolie behandelt. Bei asymptomatischen Trägern ohne thrombotische Ereignisse kann eine Prophylaxe eingesetzt werden. Die Behandlung einer akuten Thrombose erfolgt analog zu allen akuten Episoden venöser Thromboembolien, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung und der hämodynamischen Stabilität. Die Behandlung einer VTE besteht aus einer Antikoagulanzientherapie wie Heparin (niedermolekulares Heparin oder unfraktioniertes), einem Vitamin-K-Antagonisten oder einem direkten oralen Antikoagulans (DOAK). Die initiale Heparintherapie kann intravenös unfraktioniertes Heparin oder subkutanes niedermolekulares Heparin (NMH) umfassen. Heparin sollte mindestens fünf Tage lang gegeben werden, gefolgt von einem Vitamin-K-Antagonisten oder einem direkten oralen Antikoagulans (DOAK). [ 20 ]

Patienten mit angeborenem Protein-S-Mangel erhalten in der Regel über einen längeren Zeitraum eine Antikoagulationstherapie, bis sich die Gerinnungsaktivität an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Tagen stabilisiert hat. Die prophylaktische Antikoagulation mit Warfarin wird für 3–6 Monate nach dem thrombotischen Ereignis fortgesetzt und sollte bei Patienten mit begleitenden Blutungsstörungen verlängert werden.[ 21 ] Eine lebenslange Therapie wird empfohlen, wenn die erste thrombotische Episode lebensbedrohlich ist oder an mehreren oder ungewöhnlichen Stellen auftritt (z. B. Hirnvenen, Mesenterialvenen). Eine lebenslange Antikoagulation wird nicht empfohlen, wenn das thrombotische Ereignis durch ein schwerwiegendes Ereignis (Trauma, Operation) ausgelöst wurde und die Thrombose nicht lebensbedrohlich ist oder mehrere oder ungewöhnliche Stellen betrifft.

Eine prophylaktische Behandlung sollte auch bei Patienten mit Protein-S-Mangel erfolgen, die Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse ausgesetzt sind, wie z. B. Flugreisen, Operationen, Schwangerschaft oder längere Immobilisierung. Während der Schwangerschaft sollten Patientinnen im ersten Trimester oder nach der 36. Schwangerschaftswoche mit niedermolekularem Heparin anstelle von Warfarin behandelt werden, um das Risiko fetaler und mütterlicher Blutungen zu verringern.[ 22 ]