Restenose

Restenose ist die Entwicklung einer wiederkehrenden Verengung von 50 % oder mehr an der Stelle einer perkutanen Koronarintervention. Restenose geht in der Regel mit wiederkehrender Angina pectoris einher, die oft wiederholte Eingriffe erfordert. Mit der Weiterentwicklung der PCI hat die Häufigkeit von Restenosen abgenommen, und auch ihre Natur hat sich verändert.

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Restenose nach transluminaler Ballon-Koronarangioplastie (TBCA)

Nach einer TBCA liegt die Restenoserate in den ersten 6 Monaten bei 30–40 %. Der Hauptmechanismus der Entwicklung ist ein lokales negatives Remodeling des Gefäßes, das im Wesentlichen ein elastischer Kollaps des Arterienlumens ist, das während des Verfahrens durch den Ballon erweitert wurde. Lokale Thrombusbildung und Neointimalwachstum spielen ebenfalls eine relative Rolle. Es gibt klinische (Typ-2-Diabetes mellitus, akutes Koronarsyndrom (ACS), Restenose in der Anamnese), angiografische (LAD-Läsion, kleiner Gefäßdurchmesser, chronischer totaler Verschluss (CTO), lange Läsion, degenerierte venöse Bypässe) und prozedurale (große Reststenose, geringe Vergrößerung des Gefäßdurchmessers infolge der Balloninflation) Risikofaktoren für eine Restenose nach einer TBCA. Im Falle einer Restenose wird üblicherweise ein erneuter Eingriff durchgeführt. Der Erfolg einer wiederholten TBCA an der Restenosestelle ist mit dem des ersten Verfahrens vergleichbar. Mit jeder weiteren TBCA wegen Restenose steigt das Risiko einer erneuten Restenose jedoch signifikant. Nach dem 3. Versuch erreicht sie 50–53 %. Zudem ist die sich bei jeder wiederholten TBCA entwickelnde Restenose ausgeprägter als bei der ersten. Risikofaktoren für eine Restenose nach der zweiten TBCA sind das frühe Auftreten der ersten Restenose (60–90 Tage nach dem Eingriff), LAD-Schäden, Mehrgefäßschäden, Typ-2-Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, instabile Angina pectoris und mehrfache Balloninflation während des ersten Eingriffs. Angesichts der hohen Restenosehäufigkeit und des Mechanismus ihrer Entstehung wurden Koronarstents in die klinische Praxis eingeführt, die theoretisch das negative Gefäßremodeling nach TBCA hätten verhindern sollen.

Die ersten Studien, die die Wirksamkeit von Stents nachwiesen, waren die 1993 veröffentlichten STRESS- und BENESTENT-Studien. BENESTENT umfasste 516 Patienten mit neu diagnostizierter Stenose in Koronararterien mit einem Durchmesser von über 3 mm, die nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen aufgeteilt wurden: konventionelle TBCA (n = 257) und TBCA mit Stentimplantation (n = 259). Nach 3 Jahren lag die Restenoserate während der Angiographie in der Gruppe mit konventioneller TBCA bei 32 % und in der Gruppe mit Stent bei 22 %. Die relative Verringerung der Restenoserate betrug 31 % (p < 0,01). In der Gruppe mit Stent war auch weniger eine erneute Myokardrevaskularisierung erforderlich (10 vs. 20,6 % in der Gruppe mit konventioneller TBCA; p < 0,01), was mit einer niedrigeren Angina-Rezidivrate in der Gruppe mit Stent einherging.

Laut der STRESS-Studie (n = 407) war auch die Restenoserate in der Stent-Gruppe (n ~ 205) niedriger als in der konventionellen PTCA-Gruppe (n = 202) – 31,6 % vs. 42,1 % (p < 0,01). Der Vorteil des Einsatzes von Stents gegenüber der konventionellen Angioplastie im Falle einer Restenose an der PTCA-Stelle wurde in der REST-Studie nachgewiesen, in der 383 Patienten mit Restenose randomisiert entweder einer Stent-Implantation oder einer wiederholten perkutanen transluminalen Koronarangioplastie zugeteilt wurden. Die angiographisch nachweisbare wiederholte Restenose war in der Stent-Gruppe 18 % seltener (18 vs. 5,32 %; p < 0,03). Auch eine wiederholte Myokardrevaskularisierung, ein Indikator für eine klinisch signifikante Restenose, war in der Gruppe der Patienten mit Stent-Implantation signifikant seltener erforderlich (10 vs. 27 %; p < 0,001). So konnten nicht nur bei nativen Arterien, sondern auch bei Eingriffen bei Restenosen, die sich nach TBCA entwickelten, bessere Ergebnisse durch den Einsatz von Stents nachgewiesen werden.

Restenose nach Bare-Stent-Implantation (BSI)

Obwohl ungedeckte Koronarstents die Restenoserate im Vergleich zur TBCA um 30–40 % senken, entwickeln 17–32 % der Patienten auch nach der Stentimplantation eine In-Stent-Restenose, die eine erneute Revaskularisierung erforderlich macht. Der Entstehungsmechanismus einer In-Stent-Stenose (ISS) unterscheidet sich von dem der TBCA. Nach der Stentimplantation ist die Neointimabildung der Hauptfaktor für die Restenose, nicht ein negatives Remodeling wie bei der TBCA, das an der Stentimplantationsstelle praktisch nicht auftritt. Die Neointima entsteht durch Migration und Proliferation glatter Muskelzellen, die extrazelluläre Matrix produzieren, die zusammen mit anderen Zellen die Neointima bildet. Darüber hinaus ist die Thrombuspersistenz an der Stentimplantationsstelle auch bei Patienten mit Diabetes von Bedeutung.

Die Hauptklassifikation der In-Stent-Stenose (ISS) ist die von Mehran vorgeschlagene Klassifikation, die je nach Ausmaß und Schwere der Läsion vier Typen umfasst: Typ I ISS – lokal (< 10 mm Länge), Typ II – diffus (> 10 mm Länge), Typ III – proliferativ (> 10 mm und über den Stent hinausreichend) und Typ IV – ISS, die zum Verschluss führt. Der erste Typ wird je nach Position im Stent in Untertypen unterteilt: 1a – an der Biegung oder zwischen Stents, 1b – marginal, 1c – innerhalb des Stents, 1d – multifokal.

Risikofaktoren für die Entwicklung eines VRS sind Eingriffe an venösen Bypässen, chronische Verschlüsse, ostiale Läsionen, kleiner Gefäßdurchmesser, das Vorhandensein einer Reststenose, Stents für VRS, kleiner Gefäßdurchmesser nach dem Eingriff, LAD-Läsion, lange Stentlänge, Diabetes mellitus und die Implantation mehrerer Stents in einer Läsion. Es gibt Hinweise auf den Einfluss genetischer Faktoren, insbesondere des Polymorphismus des Glykoprotein-IIIa-Gens und Mutationen des Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Gens – des Gens, das Interleukin-1 kodiert. Im Falle der Entwicklung einer marginalen Stent-Restenose ist der Hauptrisikofaktor eine ausgeprägte atherosklerotische Läsion im gestenteten Segment.

Restenosen treten vorwiegend in den ersten 6–8 Monaten nach einer perkutanen Koronarintervention auf. Bei den meisten Patienten treten klinische Symptome etwa zur gleichen Zeit auf. Ein VRS äußert sich in der Regel in rezidivierender Angina pectoris. Eine instabile Angina pectoris tritt seltener auf (11–41 % der Fälle). Ein akuter Myokardinfarkt (AMI) tritt bei 1–6 % der Patienten auf. Die häufigste Ursache für Angina pectoris im Zeitraum von 1–6 Monaten nach einer Stentimplantation ist daher die Entwicklung eines VRS, das in der Regel eine wiederholte Revaskularisierung erfordert. Es gibt verschiedene Behandlungsmethoden für ein VRS. Eine konventionelle TBCA kann durchgeführt werden, die zu einer weiteren Stentexpansion führt (56 % Beitrag zur endgültigen Vergrößerung des Gefäßdurchmessers) und die Neointima durch die Stentzellen drückt (44 % Beitrag zur endgültigen Durchmesservergrößerung). In den meisten Fällen bleibt jedoch an der Interventionsstelle eine residuale Restenose (durchschnittlich 18 %) bestehen. Darüber hinaus ist nach TBCA in 11 % der Fälle eine erneute Revaskularisierung erforderlich, häufiger bei Patienten mit Mehrgefäßerkrankung, niedriger LVEF, Eingriffen an venösen Bypass-Transplantaten oder frühem Auftreten des ersten VRS. Das Risiko für ein wiederholtes VRS nach TBCA hängt auch von der Art der Läsion ab und reicht von 10 % bei lokaler Restenose bis zu 80 % bei intrastentiellem Verschluss. Die Implantation des LES an der Stelle des VRS reduziert das Rezidivrisiko im Vergleich zu TBCA allein nicht.

Die zweite Behandlungsmethode für VRS ist die Brachytherapie. Dabei wird eine radioaktive Quelle in das Lumen der Koronararterie eingeführt, um die Proliferation glatter Muskelzellen zu verhindern und so das Risiko einer Restenose zu verringern. Die hohen Gerätekosten, die technische Komplexität des Verfahrens und die erhöhte Inzidenz später Stentthrombosen (LT) haben die Brachytherapie jedoch fast vollständig aus der klinischen Anwendung ausgeschlossen.

Ein revolutionärer Moment in der Behandlung von VRS war die Einführung von Medikamenten-freisetzenden Stents. Im Vergleich zu LES in nativen Arterien reduzieren sie das VRS-Risiko um 70 – 80 %. Die ersten Daten zur Wirksamkeit von DES bei Patienten mit bereits entwickeltem VRS wurden im Patientenregister TAXUS III gewonnen, in dem bei Verwendung von SPG1 bei solchen Patienten die Häufigkeit eines VRS-Rezidivs nach 6 Monaten nur 16 % betrug, was niedriger ist als in den zuvor erwähnten Studien mit TBCA. Im TRUE-Register, das Patienten nach SES-Implantation wegen LES-Restenose umfasste, war nach 9 Monaten bei weniger als 5 % der Patienten eine erneute Revaskularisierung erforderlich, hauptsächlich mit Diabetes mellitus und ACS. Die TROPICAL-Studie verglich die Häufigkeit wiederholter Restenosen bei Patienten nach DES-Implantation an der Restenosestelle mit den Daten der Studien GAMMA I und GAMMA II, in denen Brachytherapie als Behandlungsmethode verwendet wurde. Nach 6 Monaten war die Inzidenz wiederkehrender Restenosen in der SPS-Gruppe signifikant niedriger (9,7 gegenüber 40,3 %; p < 0,0001). Es ist wichtig zu beachten, dass die Inzidenz von Stentthrombosen und Myokardinfarkten in der SPS-Gruppe ebenfalls niedriger war (TS 0,6 gegenüber 3,9 %; p = 0,08; MI – 1,8 gegenüber 9,4 %; p = 0,004). Der Vorteil von SPS gegenüber der Brachytherapie wurde in der randomisierten SISR-Studie bestätigt, in der 384 Patienten mit entwickeltem VRS im NSC zufällig entweder der Brachytherapie- oder der SPS-Implantationsgruppe zugeteilt wurden. Nach 9 Monaten war der Bedarf an erneuter Revaskularisierung nach der Brachytherapie (19,2 %) höher als in der SPS-Implantationsgruppe (8,5 %), was ein häufigeres Wiederauftreten von Restenosen widerspiegelt. Nach drei Jahren blieb der Vorteil der SPS hinsichtlich der Verringerung der Notwendigkeit einer erneuten Revaskularisierung aufgrund wiederkehrender Stent-Restenosen bestehen (19 vs. 28,4 %). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Thrombosehäufigkeit zwischen den Gruppen.

Die Hauptfaktoren für die Entwicklung wiederkehrender VRS bei Patienten mit LES im Falle einer SPS-Implantation sind ein kleiner Gefäßdurchmesser (< 2,5 mm), eine diffuse Restenose und das Vorliegen eines chronischen Nierenversagens, das eine Hämodialyse erfordert. In der randomisierten Studie TAXUS V ISR zeigte SPS ebenfalls eine hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von VRS und reduzierte die Rate wiederkehrender Restenosen im Vergleich zur Brachytherapie um 54 %.

Es wurden auch randomisierte Studien durchgeführt, in denen die Wirksamkeit von TBCA bei VRS- und DES-Implantation verglichen wurde. In der randomisierten RIBS-II-Studie traten nach 9 Monaten erneute Restenosen nach DES-Implantation um 72 % seltener auf als nach TBCA, wodurch die Notwendigkeit erneuter Revaskularisierungen von 30 auf 11 % sank. In der ISAR DESIRE-Studie wurde die Wirksamkeit von TBCA bei VRS mit der Implantation von SPP oder SPS verglichen. Nach 6 Monaten zeigte sich, dass beide DES erneute Restenosen wirksamer verhinderten als TBCA (die Häufigkeit betrug 44,6 % bei TBCA, 14,3 % in der SPS-Gruppe und 21,7 % in der SPS-Gruppe), wodurch die Notwendigkeit erneuter Revaskularisierungen sank. Im direkten Vergleich von SPP und SPS zeigte sich, dass SPS die Notwendigkeit erneuter Revaskularisierungen signifikant wirksamer verringerte als SPP (8 vs. 19 %). Somit verringert die DES-Implantation die Häufigkeit wiederkehrender LES-VRS im Vergleich zu TBCA und Brachytherapie, was die Anzahl wiederholter PCIs verringert und ihre Implantation daher bei solchen Patienten zum Verfahren der Wahl macht.

Restenose nach Implantation eines medikamentenfreisetzenden Stents (DES)

Trotz der 70–80 %igen Abnahme der Inzidenz von In-Stent-Stenosen bei DES im Vergleich zu LES konnten sie die Entwicklung dieser iatrogenen Folge der Stent-Implantation nicht vollständig ausschließen. Die Gesamtinzidenz liegt im Durchschnitt weiterhin unter 10 %. Neben der quantitativen Abnahme der Restenose-Inzidenz veränderten sie auch die Art der auftretenden Restenose signifikant. Daher ist die Restenose nach der DES-Implantation in der Regel fokal. Klinisch manifestiert sie sich, wie im Fall von LES, am häufigsten als Rückfall einer stabilen Angina pectoris (77 %), seltener (8 %) asymptomatisch. In 5 % der Fälle manifestiert sie sich als instabile Angina pectoris, und in 10 % ist ihr erstes Symptom ein Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt. Die Hauptfaktoren für die Entwicklung einer DES-Restenose sind Typ-2-Diabetes mellitus, ein kleiner Gefäßdurchmesser und das Ausmaß der Läsion. Es gibt keine klaren Empfehlungen für die Behandlung solcher Patienten. Alternativ können die Reimplantation eines DES (des gleichen oder eines anderen Typs), eine TBCA oder eine Brachytherapie eingesetzt werden. Die durchschnittliche Re-Restenoserate bei einem zweiten DES liegt bei 24 % und ist unabhängig davon, ob ein DES des gleichen oder eines anderen Typs implantiert wird.