Sepsis - Ursachen und Pathogenese

Ursachen einer Sepsis

Als Haupterreger bei Patienten mit Sepsis gelten hochvirulente gramnegative und anaerobe Bakterien, seltener auch grampositive Bakterien.

Die am häufigsten isolierten Bakterien bei Sepsis sind E. coli, S. aureus, S. pneumoniae und obligate Anaerobier.

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Pathogenese der Sepsis

Mit der Einführung der 1991 von R. Bon und Co-Autoren auf der Konsensuskonferenz vorgeschlagenen Begriffe und Konzepte in die klinische Praxis begann eine neue Etappe in der Erforschung der Sepsis, ihrer Pathogenese, ihrer Diagnose- und Behandlungsprinzipien. Es wurde ein einheitlicher Satz von Begriffen und Konzepten definiert, der sich auf klinische Symptome konzentriert. Auf dieser Grundlage haben sich mittlerweile recht konkrete Vorstellungen über die Pathogenese generalisierter Entzündungsreaktionen entwickelt. Die Leitbegriffe sind „Entzündung“, „Infektion“, „Sepsis“ geworden.

Die Entwicklung eines systemischen Entzündungsreaktionssyndroms ist mit einer Störung (einem Durchbruch) der lokalen Entzündungsgrenzfunktion und dem Eintritt entzündungsfördernder Zytokine und Entzündungsmediatoren in den systemischen Blutkreislauf verbunden. Das diesen Mechanismen entsprechende klinische Bild ist recht typisch (Temperaturreaktion, Leukozytose (Leukopenie oder Linksverschiebung der Leukozytenformel), Tachykardie und Tachypnoe). Diese Symptome ähneln bei den meisten Patienten denen, die dem hyperergen Typ der Sepsis innewohnen. Auf Grundlage experimenteller Ergebnisse entwickelte Behandlungsschemata liefern in der präklinischen Testphase in der Regel sehr gute Ergebnisse. Gleichzeitig findet man zahlreiche Veröffentlichungen zu Misserfolgen scheinbar hervorragender Medikamente (z. B. monoklonale Anti-Zytokin-Antikörper) in der klinischen Testphase. All dies führt zu dem Schluss, dass eine hypererge Reaktion nicht die einzige Möglichkeit ist, eine systemische Entzündung hervorzurufen.

Mittlerweile sind zahlreiche Mediatorengruppen bekannt, die den Entzündungsprozess stimulieren und vor Entzündungen schützen. Tabelle 23-2 stellt einige davon vor.

Die Hypothese von R. Bon et al. (1997) zu den Entwicklungsmustern des septischen Prozesses, die derzeit als die führende akzeptiert wird, basiert auf den Ergebnissen von Studien, die bestätigen, dass die Aktivierung von Chemoattraktanten und entzündungsfördernden Zytokinen als Entzündungsauslöser die Freisetzung von Gegenmitteln – entzündungshemmenden Zytokinen – stimuliert, deren Hauptfunktion darin besteht, die Schwere der Entzündungsreaktion zu verringern.

Dieser Prozess, der unmittelbar auf die Aktivierung von Entzündungsinduktoren folgt, wird als „antiinflammatorische Kompensationsreaktion“ bezeichnet, in der Originaltranskription als „kompensatorisches antiinflammatorisches Reaktionssyndrom (CARS)“. In Bezug auf den Schweregrad kann die antiinflammatorische Kompensationsreaktion nicht nur das Niveau der proinflammatorischen Reaktion erreichen, sondern auch überschreiten. Leider ist es fast unmöglich, offensichtliche klinische Anzeichen eines bestimmten Aktivitätsgrades dieser Systeme zu erkennen. Dies ist in den frühen Stadien des Prozesses aufgrund der anhaltenden neurohumoralen Folgen der „Explosion proinflammatorischer Mediatoren“ mit typischen Anzeichen einer systemischen Entzündungsreaktion des Körpers besonders schwierig. Es wird vorgeschlagen, diesen Zustand als Syndrom der gemischten Antagonistenreaktion zu bezeichnen, in der Originaltranskription als „gemischtes Antagonisten-Reaktionssyndrom (MARS)“.

Das Fehlen offensichtlicher klinischer Anzeichen ist das Argument von Skeptikern, wenn sie die Frage aufwerfen, ob es ratsam ist, eine solche Reaktion überhaupt zu isolieren. Die durchgeführten Studien zur Aktivitätsdynamik einiger proinflammatorischer und entzündungshemmender Zytokine auf der Oberfläche von im peripheren Blut zirkulierenden Monozyten ermöglichten es jedoch, einen starken Anstieg der IL-4-Aktivität bei reduzierter Aktivität von Interferon-γ und IL-2 festzustellen. Es wurde gezeigt, dass wichtige Kriterien der entzündungshemmenden Kompensationsreaktion, die einer Laborbestimmung zugänglich sind, sein können: eine Abnahme des HLA-DR-Expressionsniveaus auf der Oberfläche von Monozyten auf 30 % und darunter sowie eine Abnahme der Fähigkeit von Makrophagen, die proinflammatorischen Zytokine TNF-α und IL-6 zu synthetisieren.

Darauf aufbauend werden derzeit folgende Diagnosekriterien vorgeschlagen:

• beim entzündungshemmenden kompensatorischen Reaktionssyndrom – eine Abnahme des HLA-DR-Expressionsniveaus auf der Oberfläche von Monozyten auf 30 % und darunter sowie eine Abnahme der Fähigkeit zur Synthese der proinflammatorischen Zytokine TNF-a und IL-6;
• beim gemischten antagonistischen Reaktionssyndrom – klinische Anzeichen einer systemischen Entzündungsreaktion bei Patienten mit immunologischen Kriterien für ein antiinflammatorisches kompensatorisches Reaktionssyndrom.

Es ist bekannt, dass bei der Bestimmung frei zirkulierender Zytokine die Fehlerwahrscheinlichkeit so groß ist (ohne Berücksichtigung von Zytokinen auf der Zelloberfläche), dass dieses Kriterium nicht als diagnostisches Kriterium für das Syndrom der entzündungshemmenden Kompensationsreaktion verwendet werden kann.

Bei der Beurteilung des klinischen Verlaufs des septischen Prozesses lassen sich vier Patientengruppen unterscheiden:

1. Bei Patienten mit schweren Verletzungen, Verbrennungen und eitrigen Erkrankungen, die keine klinischen Anzeichen eines systemischen Entzündungsreaktionssyndroms aufweisen, bestimmt die Schwere der zugrunde liegenden Pathologie den Krankheitsverlauf und die Prognose.
2. Bei Patienten mit Sepsis oder schweren Erkrankungen (Trauma), die ein mittelschweres systemisches Entzündungsreaktionssyndrom entwickeln, kommt es zu Funktionsstörungen eines oder zweier Organe, die sich bei entsprechender Therapie relativ schnell erholen.
3. Patienten, bei denen sich rasch eine schwere Form des systemischen Entzündungsreaktionssyndroms entwickelt, d. h. eine schwere Sepsis oder ein septischer Schock. Die Sterblichkeit in dieser Patientengruppe ist am höchsten.
4. Patienten, deren Entzündungsreaktion auf den Primärschaden nicht so ausgeprägt ist, bei denen das Organversagen jedoch innerhalb weniger Tage nach Auftreten der Infektionszeichen fortschreitet (eine solche Dynamik des Entzündungsprozesses, die die Form von zwei Peaks (Two-Hit) aufweist, wird als „Zwei-Höcker-Kurve“ bezeichnet). Die Sterblichkeit in dieser Patientengruppe ist ebenfalls recht hoch.

Jeder Arzt, der Erfahrung mit Patienten mit schweren Formen chirurgischer Infektionen hat, kann diese Vorstellung von Sepsistypen für gerechtfertigt halten. Jede dieser Varianten des Infektionsprozesses ist in der klinischen Praxis weit verbreitet. Können jedoch solch signifikante Unterschiede im klinischen Verlauf der Sepsis durch die Aktivität proinflammatorischer Mediatoren erklärt werden? Die Antwort auf diese Frage liefert die von R. Bon et al. vorgeschlagene Hypothese zur Pathogenese des septischen Prozesses. Demnach werden fünf Phasen der Sepsis unterschieden:

1. Lokale Reaktion auf Schäden oder Infektionen. Primäre mechanische Schäden führen zur Aktivierung proinflammatorischer Mediatoren, die sich durch ihre vielfältigen, sich überlagernden Wechselwirkungen unterscheiden. Die wichtigste biologische Bedeutung einer solchen Reaktion besteht darin, das Ausmaß der Läsion und ihre lokale Begrenzung objektiv zu bestimmen und die Voraussetzungen für einen späteren günstigen Ausgang zu schaffen.

Die biologische Bedeutung der entzündungshemmenden Reaktion, die sich kurz nach Beginn der kompensatorischen Aktivierung entwickelt, besteht darin, Mechanismen zur Begrenzung der Entzündung bereitzustellen, sodass die Entzündungsreaktion konstruktiv statt destruktiv ist. Zu den entzündungshemmenden Mediatoren gehören IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, der lösliche TNF-α-Rezeptor, IL-1-Rezeptorantagonisten und andere Substanzen. Sie reduzieren die Expression des monozytären Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse II, stoppen die Antigen-präsentierende Aktivität und verringern die Fähigkeit der Zellen, proinflammatorische Zytokine zu produzieren.

2. Primäre systemische Reaktion. Bei schweren Primärschäden gelangen entzündungsfördernde und später entzündungshemmende Mediatoren in den systemischen Kreislauf. Die biologische Bedeutung des Eintritts entzündungsfördernder Mediatoren in den systemischen Blutkreislauf besteht darin, die körpereigenen Abwehrsysteme nicht lokal, sondern systemisch zu mobilisieren. Es ist zu beachten, dass dieser Prozess Teil der normalen Entzündungsreaktion des Körpers ist. Entzündungsfördernde Mediatoren gewährleisten die Beteiligung von polymorphkernigen Leukozyten, T- und B-Lymphozyten, Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren an der Entzündungskaskade, um geschädigte Bereiche zu lokalisieren. Die kompensatorische entzündungshemmende Reaktion reduziert die Schwere der Entzündungsreaktion relativ schnell. Organerkrankungen, die während dieser Zeit aufgrund des Eintritts entzündungsfördernder Mediatoren in den systemischen Blutkreislauf auftreten, sind in der Regel vorübergehend und klingen schnell ab.
3. Massive systemische Entzündung. Eine verminderte Effizienz der proinflammatorischen Reaktion führt zu einer ausgeprägten systemischen Reaktion, die sich klinisch in Symptomen eines systemischen Entzündungsreaktionssyndroms manifestiert. Folgende pathophysiologische Veränderungen können diesen Manifestationen zugrunde liegen:
   • fortschreitende endotheliale Dysfunktion, die zu einer erhöhten mikrovaskulären Permeabilität führt;
   • Stase und Aggregation von Blutplättchen, was zu einer Blockade des Mikrozirkulationsbetts, einer Umverteilung des Blutflusses und, nach Ischämie, zu Postperfusionsstörungen führt;
   • Aktivierung des Gerinnungssystems;
   • Starke Gefäßerweiterung, Flüssigkeitstranssudation in den Interzellularraum, begleitet von einer Umverteilung des Blutflusses und der Entwicklung eines Schocks. Die erste Folge davon ist eine Organfunktionsstörung, die sich zum Organversagen entwickelt.
4. Übermäßige Immunsuppression. Eine übermäßige Aktivierung des entzündungshemmenden Systems ist keine Seltenheit. In einheimischen Publikationen wird sie als Hypoergie oder Anergie bezeichnet. In der ausländischen Literatur wird dieser Zustand als Immunparalyse oder „Fenster zur Immunschwäche“ bezeichnet. R. Bon und Co-Autoren schlugen vor, diesen Zustand als Syndrom der entzündungshemmenden Kompensationsreaktion zu bezeichnen und ihn damit weiter zu fassen als Immunparalyse. Das Überwiegen entzündungshemmender Zytokine verhindert die Entwicklung einer übermäßigen, pathologischen Entzündung sowie den normalen Entzündungsprozess, der für den Abschluss des Wundheilungsprozesses notwendig ist. Diese Reaktion des Körpers ist die Ursache für langfristig nicht heilende Wunden mit einer großen Anzahl pathologischer Granulationen. In diesem Fall scheint der Prozess der reparativen Regeneration gestoppt zu sein.

Die durchgeführte Studie zur Expression von HLA-DR auf der Oberfläche von Monozyten bei Patienten mit schweren Verbrennungen zeigte, dass in der Patientengruppe, deren HLA-DR-Expression unter 30 % lag und die mit Interferon-γ behandelt wurde, ermutigende Ergebnisse erzielt wurden: Der Zustand der Patienten verbesserte sich deutlich, und immunologische Tests zeigten eine Wiederherstellung der HLA-DR-Expression und der Fähigkeit der Monozyten, TNF-α und IL-6 zu exprimieren. Die erhaltenen Daten deuten auf eine Wiederherstellung des immunologischen Gleichgewichts zwischen dem Syndrom der systemischen Entzündungsreaktion und dem Syndrom der entzündungshemmenden Kompensationsreaktion hin.

5. Immunologische Dissonanz. Das Endstadium des Multiorganversagens wird als „immunologische Dissonanzphase“ bezeichnet. In dieser Phase können sowohl eine fortschreitende Entzündung als auch deren Gegenteil – ein tiefes Syndrom der entzündungshemmenden Kompensationsreaktion – auftreten.

Das Fehlen eines stabilen Gleichgewichts ist das charakteristischste Merkmal dieser Phase. Innerhalb von nur 24 Stunden ist ein relativ schneller Wechsel der Leitsyndrome (entzündliche und kompensatorische) zu beobachten, was auf die Erschöpfung der für die Gleichstellung dieser Systeme verantwortlichen Mechanismen hindeutet. Dies führt zweifellos zu einem Ungleichgewicht nicht nur der entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Mechanismen, sondern auch der damit verbundenen Funktionen der Organe und Systeme des Körpers.

Laut den Autoren der oben genannten Hypothese kann das Gleichgewicht zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Systemen in einem von drei Fällen gestört sein:

• wenn eine Infektion, ein schweres Trauma, Blutungen usw. so stark sind, dass dies für eine massive Generalisierung des Prozesses, ein systemisches Entzündungsreaktionssyndrom oder ein Multiorganversagen völlig ausreicht;
• wenn Patienten aufgrund einer früheren schweren Erkrankung oder Verletzung bereits auf die Entwicklung eines systemischen Entzündungsreaktionssyndroms und eines Multiorganversagens „vorbereitet“ sind;
• wenn der Vorzustand (Hintergrundzustand) des Patienten eng mit dem pathologischen Zytokinspiegel zusammenhängt.

Gleichzeitig bedeutet die „Bereitschaft“ zur Entwicklung eines systemischen Entzündungsreaktionssyndroms oder eines Multiorganversagens, dass der Patient zum Zeitpunkt der Verletzung, Blutung, akuten Pankreatitis usw. bereits eine erhebliche pathologische Komponente in seiner „Anamnese“ aufweist und daher nicht als zunächst gesunder Patient angesehen werden kann.

Um die Diskussion moderner Konzepte zur Pathogenese der Sepsis zusammenzufassen, ist es notwendig, auf die grundlegenden Konzepte des Problems zurückzukommen, um die oft mehrdeutigen Interpretationen zu vermeiden und die Rolle und Stellung jedes einzelnen Konzepts im theoretischen Konzept generalisierter Infektionsformen und in der klinischen Praxis ihrer Behandlung klarer zu definieren.

Zunächst geht es um die systemische Entzündungsreaktion. In Publikationen wird sie als systemische Entzündungsreaktion oder systemisches Entzündungsreaktionssyndrom bezeichnet. Je nach Verwendungszweck und Diskussionskontext haben diese Bezeichnungen unterschiedliche Bedeutungen. Das systemische Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) ist eine Screening-Kategorie, die es ermöglicht, aus einer Population eine Gruppe von Personen auszuwählen, die drei oder vier bekannte Symptome aufweisen, die als definierende Kriterien gelten (SIRSIII bzw. SIRSIV). Es ist ein Fehler, die Screening-Kriterien durch verschiedene Labor-, Funktions- oder andere Indikatoren zu ergänzen. Ebenso falsch ist es, die beiden von R. Bon et al. vorgeschlagenen Konzepte – das systemische Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) und das kompensatorische antiinflammatorische Reaktionssyndrom (CARS) – gegenüberzustellen. Letzteres hat einen umfangreicheren und komplexeren semantischen Inhalt. Als natürliches „Gegengewicht“ kontrolliert diese Reaktion die übermäßige Ausprägung der systemischen Entzündungsreaktion und ist im Grunde ebenso multifaktoriell wie letztere. Es lässt sich nicht kurz und klar als Syndrom beschreiben und sollte daher nicht als Alternative zum systemischen Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) verwendet werden. Das kompensatorische antiinflammatorische Reaktionssyndrom (CARS) manifestiert sich indirekt durch die Beziehung zu den multifaktoriellen Mechanismen der systemischen Entzündungsreaktion und durch eine der isolierten Phasen (Formen) der allgemeinen Entzündungsreaktion des Körpers auf eine Infektion.

Nach dem Konzept der Autoren hängt die Pathogenese klinischer Manifestationen vom Verhältnis der Kaskade proinflammatorischer (für die systemische Entzündungsreaktion) und entzündungshemmender Mediatoren (für die entzündungshemmende Kompensationsreaktion) ab. Die Form der klinischen Manifestation dieser multifaktoriellen Interaktion ist der Ausprägungsgrad des Multiorganversagens, der anhand einer der international vereinbarten Skalen (APACHE, SOFA usw.) bestimmt wird. Dementsprechend werden drei Abstufungen des Sepsis-Schweregrads unterschieden: Sepsis, schwere Sepsis, septischer Schock.

Somit erfüllt jede der zur Systematisierung moderner Vorstellungen über Sepsis vorgeschlagenen Bezeichnungen einen spezifischen Zweck im Gesamtkonzept.