Sichelzellenanämie: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Sichelzellenanämie (Hämoglobinopathie) ist eine chronische hämolytische Anämie, die vorwiegend bei Schwarzen in Amerika und Afrika auftritt und durch homozygote Vererbung von HbS verursacht wird. Sichelförmige rote Blutkörperchen verstopfen Kapillaren und verursachen Organischämie. Regelmäßig entwickeln sich Krisen, die von Schmerzen begleitet werden. Infektiöse Komplikationen, Knochenmarkaplasie und pulmonale Komplikationen (akutes respiratorisches Syndrom) können sich akut entwickeln und tödlich verlaufen. Am typischsten ist die normozytäre hämolytische Anämie. Zur Diagnose werden eine Hämoglobinelektrophorese und der Nachweis der Sichelform der roten Blutkörperchen in einem ungefärbten Blutstropfen benötigt. Die Krisentherapie besteht aus der Verschreibung von Schmerzmitteln und unterstützender Therapie. Manchmal ist eine Transfusionstherapie erforderlich. Impfungen gegen bakterielle Infektionen, die prophylaktische Gabe von Antibiotika und die intensive Behandlung infektiöser Komplikationen verlängern das Überleben der Patienten. Hydroxyharnstoff reduziert die Krisenhäufigkeit.

Bei Homozygoten (etwa 0,3 % der Menschen negroider Rasse) tritt die Krankheit in Form einer schweren hämolytischen Anämie auf, bei der heterozygoten Form (8 bis 13 % der Menschen negroider Rasse) manifestiert sich keine Anämie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenese

Im Hämoglobin S ist die Glutaminsäure an Position 6 der Beta-Kette durch Valin ersetzt. Die Löslichkeit von desoxygeniertem Hämoglobin S ist deutlich geringer als die von desoxygeniertem Hämoglobin A, was bei niedrigem pO ₂ zur Bildung eines halbfesten Gels und einer sichelförmigen Deformation der Erythrozyten führt. Deformierte, unelastische Erythrozyten haften am Gefäßendothel und verstopfen kleine Arteriolen und Kapillaren, was zu Ischämie führt. Venöse Erythrozytenaggregate begünstigen die Entstehung von Thrombosen. Da sichelförmige Erythrozyten eine erhöhte Fragilität aufweisen, führt eine mechanische Gefäßverletzung zur Hämolyse. Eine chronische kompensatorische Knochenmarkshyperplasie verursacht Knochendeformationen.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symptome Sichelzellenanämie

Akute Exazerbationen (Krisen) treten periodisch auf, oft ohne erkennbare Ursache. In einigen Fällen tragen erhöhte Körpertemperatur, Virusinfektionen und lokale Traumata zur Verschlimmerung der Krankheit bei. Die häufigste Form der Verschlimmerung der Krankheit ist eine durch Ischämie und Knocheninfarkt verursachte Schmerzkrise, die aber auch in Milz, Lunge und Nieren auftreten kann. Eine aplastische Krise tritt bei langsamer Knochenmarkserythropoese während einer akuten Infektion (insbesondere einer Virusinfektion) auf, in der eine akute Erythroblastopenie auftreten kann.

Die meisten Symptome treten bei Homozygoten auf und sind auf Anämie und Gefäßverschluss zurückzuführen, die zu Gewebeischämie und Infarkt führen. Die Anämie ist in der Regel schwer, variiert jedoch stark zwischen den Patienten. Leichte Gelbsucht und Blässe sind typisch.

Die Patienten können schlecht entwickelt sein und haben oft einen relativ kurzen Rumpf mit langen Gliedmaßen und einem turmförmigen Schädel. Eine Hepatosplenomegalie ist bei Kindern typisch, aber aufgrund häufiger Infarkte und nachfolgender fibrotischer Veränderungen (Autosplenektomie) ist die Milz bei Erwachsenen meist sehr klein. Kardiomegalie und systolische Auswurfgeräusche sind häufig, ebenso wie Cholelithiasis und chronische Beingeschwüre.

Schmerzkrisen verursachen starke Schmerzen in den Röhrenknochen (z. B. Tibia), Armen, Händen, Füßen (Hand-Fuß-Syndrom) und Gelenken. Typischerweise treten Hämarthrose und Nekrose des Femurkopfes auf. Starke Bauchschmerzen können mit oder ohne Übelkeit auftreten und gehen, wenn sie durch Sichelzellen verursacht werden, meist mit Rücken- oder Gelenkschmerzen einher. Bei Kindern kann sich die Anämie durch die akute Zerstörung der Sichelzellen in der Milz verschlimmern.

Das akute „thorakale“ Syndrom durch mikrovaskuläre Okklusion ist die häufigste Todesursache und tritt bei 10 % der Patienten auf. Das Syndrom kann in jedem Alter auftreten, ist aber am häufigsten bei Kindern. Es ist gekennzeichnet durch plötzliches Fieber, Brustschmerzen und das Auftreten von Lungeninfiltraten. Infiltrate treten in den Unterlappen auf, in einem Drittel der Fälle beidseitig, und können von einem Pleuraerguss begleitet sein. In der Folge können sich eine bakterielle Lungenentzündung und eine sich rasch entwickelnde Hypoxämie entwickeln. Wiederholte Episoden begünstigen die Entwicklung einer chronischen pulmonalen Hypertonie.

Priapismus ist eine schwerwiegende Komplikation, die zu erektiler Dysfunktion führen kann und häufiger bei jungen Männern auftritt. Er kann zu ischämischen Schlaganfällen und Schäden an den ZNS-Gefäßen führen.

Bei der heterozygoten Form (HbAS) treten Hämolyse, Schmerzkrisen oder thrombotische Komplikationen nicht auf, außer bei möglichen hypoxischen Zuständen (z. B. beim Bergsteigen). Rhabdomyolyse und plötzlicher Tod können bei intensiver körperlicher Anstrengung auftreten. Eine eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit (Hyposthenurie) ist eine typische Komplikation. Bei der Hälfte der Patienten kann eine einseitige Hämaturie (unbekannter Ursache und meist von der linken Niere ausgehend) auftreten. Eine papilläre Nierennekrose wird manchmal diagnostiziert, ist aber typischer für Homozygote.

Komplikationen und Konsequenzen

Zu den Spätkomplikationen zählen Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen. Zudem besteht eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, insbesondere Pneumokokken- und Salmonelleninfektionen (einschließlich Salmonellenosteomyelitis). Diese Infektionen treten besonders häufig im frühen Kindesalter auf und können tödlich verlaufen. Weitere Komplikationen sind avaskuläre Nekrose des Femurkopfes, eingeschränkte Nierenkonzentrationsfunktion, Nierenversagen und Lungenfibrose.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnose Sichelzellenanämie

Patienten mit einer Familienanamnese, aber ohne Anzeichen einer Erkrankung, werden mit einem Schnelltest im Röhrchen untersucht, der auf der unterschiedlichen Löslichkeit von HbS basiert.

Bei Patienten mit Symptomen oder Anzeichen der Erkrankung oder ihrer Komplikationen (z. B. Wachstumsverzögerung, akute unerklärliche Knochenschmerzen, aseptische Nekrose des Femurkopfes) und Schwarzen mit normozytärer Anämie (insbesondere bei Hämolyse) sind Laboruntersuchungen auf hämolytische Anämie, Hämoglobinelektrophorese und Untersuchung der roten Blutkörperchen auf Sichelbildung erforderlich. Die Erythrozytenzahl liegt üblicherweise bei etwa 2–3 Millionen/µl mit einer proportionalen Abnahme des Hämoglobins, Normozyten lassen sich normalerweise nachweisen (während Mikrozyten auf das Vorliegen einer α-Thalassämie hinweisen). Kernhaltige rote Blutkörperchen lassen sich häufig im Blut nachweisen, Retikulozytose > 10 %. Die Leukozytenzahl ist erhöht, oft mit einer Linksverschiebung während einer Krise oder bakteriellen Infektion. Die Thrombozytenzahl ist üblicherweise erhöht. Das Serumbilirubin ist ebenfalls häufig höher als normal (z. B. 34–68 µmol/l), und der Urin enthält Urobilinogen. Getrocknete, gefärbte Ausstriche können nur eine geringe Anzahl sichelförmiger Erythrozyten (halbmondförmig mit verlängerten oder spitzen Enden) enthalten. Das pathognomonische Kriterium für alle S-Hämoglobinopathien ist die Sichelbildung in einem ungefärbten Blutstropfen, der vor dem Austrocknen geschützt oder mit einem Konservierungsmittel (z. B. Natriummetabisulfit) behandelt wurde. Sichelbildung kann auch durch eine Abnahme der O ₂ -Spannung verursacht werden. Solche Bedingungen stellen sicher, dass der Blutstropfen unter einem Deckglas mit Ölgel versiegelt wird.

Knochenmarkuntersuchungen, sofern zur Differenzialdiagnose anderer Anämien erforderlich, zeigen eine Hyperplasie mit überwiegend normoblastischen Zellen in Krisen oder schweren Infektionen; eine Aplasie kann festgestellt werden. Die BSG ist niedrig, wenn sie zum Ausschluss anderer Erkrankungen (z. B. juvenile rheumatoide Arthritis mit Schmerzen in Händen und Füßen) gemessen wird. Ein Zufallsbefund im Knochenröntgen kann die Erkennung erweiterter diplopischer Räume in den Schädelknochen mit einer „Sonnenstrahl“-Struktur sein. In Röhrenknochen lassen sich häufig eine Ausdünnung der Kortikalis, ungleichmäßige Dichte und Knochenneubildungen im Markkanal feststellen.

Der homozygote Zustand wird von anderen Sichelhämoglobinopathien durch den Nachweis von ausschließlich HbS mit variablen Mengen an HbF in der Elektrophorese unterschieden. Die heterozygote Form wird durch den Nachweis von mehr HbA als HbS in der Elektrophorese bestimmt. HbS muss von anderen Hämoglobinen mit ähnlichem Elektrophoresemuster durch Identifizierung der pathognomonischen Erythrozytenmorphologie unterschieden werden. Die Diagnose ist wichtig für nachfolgende genetische Untersuchungen. Die Sensitivität der pränatalen Diagnostik kann durch die PCR-Technologie deutlich verbessert werden.

Bei Patienten mit Sichelzellanämie während einer Exazerbation mit Schmerzen, Fieber und Infektionszeichen sollte eine aplastische Krise in Betracht gezogen und Hämoglobin- und Retikulozytenzählungen durchgeführt werden. Bei Patienten mit Brustschmerzen und Atembeschwerden sollten ein akutes Thoraxsyndrom und eine Lungenembolie in Betracht gezogen werden; eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs und eine arterielle Sauerstoffsättigung sollten durchgeführt werden. Hypoxämie oder Infiltrate im Röntgenbild des Brustkorbs deuten auf ein akutes Thoraxsyndrom oder eine Lungenentzündung hin. Hypoxämie ohne Lungeninfiltrate sollte Anlass zur Erwägung einer Lungenembolie geben. Bei Patienten mit Fieber, Infektion oder akutem Thoraxsyndrom sollten Kulturen angelegt und andere geeignete diagnostische Untersuchungen durchgeführt werden. Ungeklärte Hämaturie, auch bei Patienten ohne Verdacht auf Sichelzellanämie, sollte als Hinweis auf eine Sichelzellanämie in Betracht gezogen werden.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Behandlung Sichelzellenanämie

Es gibt keine wirksamen Medikamente zur Behandlung der Sichelzellenanämie, und auch eine Splenektomie ist wirkungslos. Bei Komplikationen wird eine symptomatische Therapie eingesetzt. In Krisen werden Analgetika, ggf. Opioide, verschrieben. Kontinuierliche intravenöse Morphingabe ist eine wirksame und sichere Methode; gleichzeitig sollte Meperidin vermieden werden. Obwohl Dehydration zur Krankheitsentwicklung beiträgt und eine Krise auslösen kann, ist die Wirksamkeit einer Hyperhydratation ebenfalls unklar. Die Aufrechterhaltung eines normalen intravaskulären Volumens ist jedoch die wichtigste Säule der Therapie. In Krisen können Schmerzen und Fieber bis zu 5 Tage anhalten.

Indikationen für einen Krankenhausaufenthalt sind der Verdacht auf eine schwere (auch systemische) Infektion, eine aplastische Krise, ein akutes Thoraxsyndrom, anhaltende Schmerzen oder die Notwendigkeit von Bluttransfusionen. Patienten mit Verdacht auf eine schwere bakterielle Infektion oder ein akutes Thoraxsyndrom benötigen sofort Breitbandantibiotika.

Bei Sichelzellenanämie ist eine Transfusionstherapie angezeigt, ihre Wirksamkeit ist jedoch in den meisten Fällen gering. Eine langfristige Transfusionstherapie wird jedoch angewendet, um wiederkehrende zerebrale Thrombosen zu verhindern, insbesondere bei Kindern unter 18 Jahren. Transfusionen sind auch angezeigt, wenn der Hämoglobinwert unter 50 g/l liegt. Besondere Indikationen umfassen die Notwendigkeit, das Blutvolumen wiederherzustellen (z. B. akute Milzsequestrierung), aplastische Krisen, kardiopulmonales Syndrom (z. B. Herzleistungsversagen, Hypoxie mit PO2 _< 65 mmHg), vor Operationen, Priapismus und lebensbedrohliche Zustände, die durch eine Erhöhung der Sauerstoffversorgung des Gewebes verbessert werden können (z. B. Sepsis, schwere Infektionen, akutes Thoraxsyndrom, Schlaganfall, akute Organischämie). Bei unkomplizierten Schmerzkrisen ist die Transfusionstherapie wirkungslos, kann jedoch den Kreislauf unterbrechen, wenn der Beginn einer Schmerzkrise unmittelbar bevorsteht. Transfusionen können während der Schwangerschaft angezeigt sein.

Teilersatztransfusionen werden in der Regel konventionellen Transfusionen vorgezogen, wenn langfristige, mehrfache Transfusionen erforderlich sind. Teilersatztransfusionen minimieren die Eisenansammlung oder den Anstieg der Blutviskosität. Sie werden bei Erwachsenen wie folgt durchgeführt: 500 ml Blut durch Aderlass abtrennen, 300 ml physiologische Kochsalzlösung infundieren, weitere 500 ml durch Aderlass abtrennen und anschließend 4 bis 5 Einheiten Erythrozytenkonzentrat infundieren. Der Hämatokrit sollte unter 46 % und der HbS-Wert unter 60 % gehalten werden.

Zur Langzeitbehandlung sind Impfungen gegen Pneumokokken-, Haemophilus influenzae- und Meningokokken-Infektionen, eine frühzeitige Diagnose und Behandlung schwerer bakterieller Infektionen sowie eine prophylaktische Antibiotikagabe erforderlich, darunter eine Langzeitprophylaxe mit oralem Penicillin vom vierten Monat bis zum sechsten Lebensjahr, die die Sterblichkeit, insbesondere im Kindesalter, senkt.

Häufig wird Folsäure 1 mg/Tag oral verschrieben. Hydroxyharnstoff erhöht den fetalen Hämoglobinspiegel und reduziert dadurch die Sichelzellanämie, reduziert die Häufigkeit von Schmerzkrisen (um 50 %) und verringert die Häufigkeit des akuten Thoraxsyndroms sowie den Bedarf an Bluttransfusionen. Die Hydroxyharnstoffdosis variiert und wird angepasst, um den HbF-Spiegel zu erhöhen. Hydroxyharnstoff kann in Kombination mit Erythropoietin (z. B. 40.000–60.000 E pro Woche) wirksamer sein.

Eine Stammzelltransplantation kann einige wenige Patienten heilen, die Sterblichkeitsrate dieser Behandlungsmethode liegt jedoch bei 5–10 %, sodass sie bisher keine breite Anwendung gefunden hat. Eine Gentherapie könnte gute Aussichten haben.

Prognose

Die durchschnittliche Lebenserwartung homozygoter Patienten liegt konstant über 50 Jahren. Die häufigsten Todesursachen sind das akute Thoraxsyndrom, interkurrente Infektionen, Lungenembolien, Infarkte lebenswichtiger Organe und Nierenversagen.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]