Chernogubov-Ehlers-Danlos-Syndrom (hyperelastische Haut): Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Das Chernogubov-Ehlers-Danlos-Syndrom (Syn. hyperelastische Haut) ist eine heterogene Gruppe erblicher Bindegewebserkrankungen, die durch eine Reihe gemeinsamer klinischer Symptome und ähnlicher morphologischer Veränderungen gekennzeichnet sind. Die wichtigsten klinischen Manifestationen sind übermäßige Hautplastizität, erhöhte Gelenkbeweglichkeit, häufige Subluxationen, erhöhte Hautanfälligkeit, Gefäßbrüchigkeit mit der Entwicklung von Blutungen und Hämatomen bei geringsten Traumata.

Dieses Syndrom umfasst 10 Krankheitstypen, die sich in Vererbung, genetischem Defekt und klinischem Bild unterscheiden: I – klassisch schwer; II – leicht; III – benigne hypermobile Erkrankung; IV – ekchymotisch (Genlokus 2q31); V – X-chromosomal-rezessiv; VI okuläre Erkrankung (Genlokus 1p36.3-p36.2); VII – kongenitale multiple Arthrochalasis – Genlokus 7q22.10; VIII – mit Parodontose; IX – ausgeschlossen von der Klassifikation des Chernogubov-Ehlers-Danlos-Syndroms, bezeichnet als X-chromosomale Variante schlaffer Haut; X – Dysfibronektinämie; XI – familiäre Gelenkinstabilität. Bei einigen Formen der Krankheit wird ein primärer biochemischer Defekt vermutet oder identifiziert: bei Typ I – verminderte Fibroblastenaktivität, erhöhte Synthese von Proteoglykanen durch diese, mögliches Fehlen von Enzymen, die die normale Kollagensynthese steuern; bei Typ IV – unzureichende Produktion von Kollagen Typ III; Bei Typ VI besteht ein Lysylhydroxylase-Mangel; bei Typ VII eine pathologische Veränderung der Umwandlung von Typ-I-Prokollagen in Kollagen; bei Typ IX ein Lysylhydroxylase-Mangel aufgrund eines gestörten Kupferstoffwechsels; bei Typ X eine pathologische Funktion des Plasmafibronektins. Mögliche Störung des Hyaluronsäure-Proteoglykan-Verhältnisses mit deutlich erhöhtem Hyaluronsäuregehalt. Vermehrte Blutungen werden durch Veränderungen des Kollagens des Gefäßsystems und eine Funktionsstörung der Thrombozyten erklärt.

Pathomorphologie. Das histologische Bild aller Formen des Chernogubov-Ehlers-Danlos-Syndroms ist ähnlich. Das wichtigste histologische Zeichen ist eine Ausdünnung der Dermis. Gleichzeitig erscheinen die Kollagenfasern normal und verlieren ihre färbenden Eigenschaften nicht. Die Anzahl der elastischen Fasern ist relativ erhöht. Die Anzahl der Gefäße ist manchmal erhöht und ihre Lumen sind erweitert, umgeben von Fibroblasten- und Histiozytenclustern.

Das Typ-I-Syndrom – klassisch schwer – ist mit bis zu 43 % aller Fälle am häufigsten. Alle oben genannten Anzeichen der Krankheit sind deutlich ausgeprägt, besonders aber die Hyperelastizität der Haut. Die Dehnbarkeit der Haut ist im Vergleich zur Norm um 100 – 150 % erhöht. Der Erbgang ist autosomal-dominant, obwohl auch Fälle von rezessivem Erbgang beschrieben wurden. Eine erhöhte Gelenkbeweglichkeit ist generalisiert, oft entwickeln sich Deformitäten des Bewegungsapparats, charakteristisch ist Narbenbildung an der Verletzungsstelle, besonders auffällig an Stirn, Ellbogen, Knien und Knöcheln. Es wird eine starke Anfälligkeit der Haut mit Blutungsneigung und schlechter Wundheilung festgestellt. Subkutane tumorähnliche Elemente finden sich, hauptsächlich im Schienbeinbereich, molluskenartige Pseudotumoren und Krampfadern. Bei schwangeren Frauen mit dieser Krankheit kommt es häufig zu Frühgeburten infolge eines Blasensprungs.

Pathomorphologie. Die Dermis ist stark ausgedünnt (etwa um die Hälfte). Die Größe der Kollagenfaserbündel ist ungleichmäßig, ihre Orientierung ist aufgrund der lockeren Anordnung der Fasern in den Bündeln gestört, ihre Brechung im Durchlicht ist verringert. Rasterelektronenmikroskopie zeigte eine Störung ihrer Orientierung, filzartige Verflechtung, Verlust der Kompaktheit der Struktur und Verdickung. Die Transmissionsmikroskopie zeigte eine Zunahme des durchschnittlichen Durchmessers der Kollagenfasern, Ungleichmäßigkeit der Größe und Form der Fibrillen im Querschnitt sowie das Vorhandensein einzelner Riesenfibrillen, die manchmal in einzelne Mikrofibrillen aufgespalten sind. Die Fasern sind oft entlang der Achse verdreht, die normale Periodizität bleibt jedoch erhalten. Dystrophische Veränderungen der Fibroblasten äußern sich in einer Verringerung ihrer Größe, der Anzahl zytoplasmatischer Auswüchse, einer schlechten Entwicklung des endoplasmatischen Retikulums und einer Vakuolisierung des Zytoplasmas. Solche Veränderungen der Kollagenfasern führen zu einer übermäßigen Dehnbarkeit der Haut. Man geht davon aus, dass die Zerstörung der Fibrillenstruktur im Stadium ihrer Aggregation und der Bildung von Querverbindungen auftritt, was sowohl auf eine Störung der enzymatischen Regulierung der Fibrinsynthese als auch auf Veränderungen in der Zusammensetzung der Komponenten der Hauptsubstanz der Dermis zurückzuführen sein kann, die die Synthese modulieren.

Das Typ-II-Syndrom – der sogenannte milde Typ – ist durch die gleichen Symptome wie der schwere Typ gekennzeichnet, jedoch deutlich weniger ausgeprägt. Die Hautdehnbarkeit ist im Vergleich zur Norm nur um 30 % erhöht. Eine erhöhte Beweglichkeit ist nur in den Gelenken der Hände und Füße festzustellen, Narbenbildung und Blutungsneigung sind schwach ausgeprägt.

Pathomorphologie. Die Dicke der Dermis ist nahezu normal. Die Rasterelektronenmikroskopie zeigte eine Abnahme der Dicke der Kollagenfasern, und die Transmissionsmikroskopie zeigte das Vorhandensein einer signifikanten Anzahl von Kollagenfasern mit gebrochenen Enden. Obwohl ihre Struktur normal erscheint, wurden einzelne Fibrillen mit großem Durchmesser nachgewiesen.

Typ-III-Syndrom – benigne Hypermobilität, ebenfalls autosomal-dominant vererbt. Das wichtigste klinische Merkmal ist eine erhöhte Gelenkbeweglichkeit, die generalisiert ist („Schlangenmensch“), wodurch orthopädische Komplikationen und Skelettdeformitäten häufig auftreten. Die Hauthyperelastizität ist schwach ausgeprägt, Narbenbildung sowie erhöhte Gefäßbrüchigkeit sind minimal ausgeprägt.

Pathomorphologie. Das histologische Bild der Haut ist nahezu normal, die Elektronenmikroskopie zeigte Veränderungen ähnlich denen bei Typ I und II des Syndroms, jedoch in geringerem Maße - riesige Kollagenfasern fehlen und fibrillenartige Veränderungen werden selten gefunden.

Die vorgelegten Daten weisen auf die Ähnlichkeit der klinischen und morphologischen Parameter der ersten drei Typen des Chernogubov-Ehlers-Danlos-Syndroms hin, was uns erlaubt, der Meinung über ihre gemeinsame Natur zuzustimmen.

Das Typ-IV-Syndrom ist ekchymotisch und die seltenste und schwerwiegendste Form. Es ist erwiesen, dass dieser Typ genetisch heterogen ist; sowohl dominant als auch rezessiv vererbte Varianten wurden beschrieben. Die Hautmanifestationen sind bei allen Varianten ähnlich. Die Hauthyperelastizität kann minimal sein. Das Erscheinungsbild des Patienten ist charakteristisch: feine Gesichtszüge, große Augen, schmale Nase, frühzeitige Faltenbildung im Gesicht und an den Gliedmaßen (Akrogerie). Die Haut ist dünn und blass mit durchscheinenden subkutanen Gefäßen, weich und samtig im Griff, an den Händen deutlich atrophisch. Dünne, pigmentierte Narben sind im Bereich der Knochenvorsprünge sichtbar, was diesen Syndromtyp von anderen unterscheidet. Die übermäßige Gelenkbeweglichkeit ist auf die Finger beschränkt. Das wichtigste klinische Symptom dieses Typs ist eine Blutungsneigung. Patienten entwickeln leicht Ekchymosen, oft ausgedehnt bei kleinsten Verletzungen, und es bilden sich spontan Hämatome, insbesondere an den Gliedmaßen und den inneren Organen. In einigen Fällen werden Rupturen großer Gefäße, einschließlich der Aorta, beobachtet. Manchmal werden bei Patienten Hernien des Verdauungstrakts, ein Rektumprolaps oder spontane Rupturen von Hohlorganen festgestellt.

Ein komplizierter Verlauf ist typischer für die rezessive Variante des Syndroms, die dominante ist weniger schwerwiegend. Aufgrund möglicher Komplikationen wie Rupturen der Aorta und der Hohlorgane, die meist im dritten Lebensjahrzehnt auftreten und zum Tod führen, sind eine rechtzeitige genetische Beratung und pränatale Diagnostik dieser Erkrankung notwendig.

Pathomorphologie. Die Hautdicke ist beim Typ IV dieses Syndroms um 2/3 reduziert. Elektronenmikroskopische Untersuchungen ergaben, dass die Bündel der Kollagenfasern kleiner als normal und fragmentiert sind. Die Dicke der Kollagenfibrillen ist ungleichmäßig, oft kleiner als normal, mit einer großen Anzahl von Fibrillen mit einem Durchmesser von 60 nm. In der Hauptsubstanz der Dermis finden sich Ansammlungen feinkörniger und faseriger Substanzen, Proteoglykane. Das stark erweiterte endoplasmatische Retikulum der Fibroblasten enthält feinkörnige Substanzen. Bei Untersuchungen mittels elektrophoretischer und peptidanalytischer Methoden unter Verwendung von Kollagenspaltung mit Bromcyan wurde festgestellt, dass die Haut von Patienten mit Kollagen Typ III im Vergleich zur Norm deutlich geringere Mengen enthält. Haut- und Gelenkschäden sind hauptsächlich mit einer Abnahme des Gehalts an Kollagen Typ I verbunden, das bei ihnen normalerweise vorherrschend ist. Die Besonderheit des Tschernogubov-Ehlers-Danlos-Syndroms Typ IV ist mit einem Defekt des Kollagens Typ III verbunden, dessen Gehalt im Verhältnis zum Kollagen Typ I in den Gefäßen und Organen des Verdauungstrakts deutlich höher ist als in der Haut.

Typ-V-Syndrom – X-chromosomal-rezessiv, gekennzeichnet durch eine im Vergleich zu anderen Typen ausgeprägtere Hyperelastizität der Haut, während die Gelenkhypermobilität gering ist. Die Neigung zur Bildung von Ekchymosen und die Hautbrüchigkeit sind mäßig ausgeprägt.

Pathomorphologie. Elektronenmikroskopische Untersuchungen der Haut zeigten Ähnlichkeiten mit denen des Typ-I-Syndroms. Biochemisch wurde in einem Fall ein Defekt der Lysinoxidase festgestellt – eines Enzyms, das an der Aggregation von Kollagenmikrofibrillen und der Bildung von Querverbindungen beteiligt ist, die Mikrofibrillen und Kollagenfibrillen außerhalb der Zelle verbinden. In anderen Fällen wurde dieser Defekt nicht festgestellt.

Das Typ-VI-Syndrom betrifft die Augen und wird autosomal-rezessiv vererbt. Charakteristisch für diesen Typ sind Hyperelastizität der Haut, Blutungsneigung, Gelenkbeweglichkeit und Kleinwuchs der Patienten. Skelettdeformationen wie Klumpfuß, schwere Kyphoskoliose und Muskelschwäche treten meist auf. Ein Defekt im Bindegewebe der Augen führt zu Myopie, Keratokonus, Mikrokornea, Glaukom, Netzhautablösung, Brüchigkeit der Lederhaut und Hornhaut mit der Möglichkeit einer Ruptur. Es wurde eine unzureichende Hydroxylysinproduktion festgestellt, und es wird ein Defekt oder eine Mutation der Lysinhydroxylase vermutet, eines Enzyms, das Lysin in der intrazellulären Phase der Kollagenbiosynthese während der Bildung einer Tripelhelix aus Polypeptid-Pro-α-Ketten hydroxyliert. Eine gleichzeitige Abnahme des Verhältnisses der Kollagentypen III und I wurde beschrieben, was auf eine Heterogenität des Typ-VI-Syndroms hindeutet.

Typ-VII-Syndrom – angeborene multiple Arthrochalasis, autosomal-rezessiv und autosomal-dominant vererbt. Die wichtigste klinische Manifestation ist die Hypermobilität der Gelenke mit häufigen habituellen Luxationen, was das Syndrom dem Typ-III-Syndrom näher bringt. Prokollagen-Akkumulation findet sich in der Dermis. Es wurde ein Defekt der Prokollagenpeptidase festgestellt – eines Enzyms, das die terminalen Peptide von Protofibrillen spaltet, die von Fibroblasten während der Bildung von Mikrofibrillen sezerniert werden.

Typ-VIII-Syndrom – mit schwerer Parodontose, autosomal-dominant vererbt, obwohl es auch Hinweise auf einen autosomal-rezessiven Erbgang gibt. Die Haut ist brüchig, es kommt zu mäßiger Überbeweglichkeit der Gelenke, leichter Überdehnbarkeit und vermehrten Hautblutungen, Hautveränderungen vom Typ der Lipoidnekrobiose sowie schwerer Parodontose mit frühem Zahnverlust.

Das Typ-X-Syndrom wird autosomal-rezessiv vererbt. Klinisch zeigen sich eine moderate Hyperelastizität und erhöhte Beweglichkeit der Gelenke sowie eine streifenförmige Atrophie der Haut (Dehnungsstreifen). Es wurde eine Verletzung der Thrombozytenaggregation festgestellt, die mit einem quantitativen oder qualitativen Defekt des Fibronektins, möglicherweise seiner in den Thrombozyten enthaltenen α-Granula, einhergeht.

Das Typ-XI-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt und ist klinisch durch wiederkehrende Gelenkverrenkungen, vor allem Schulterverrenkungen, gekennzeichnet. Patellaverrenkungen sind häufig, angeborene Hüftverrenkungen werden seltener beobachtet. Hautsymptome sind schwach ausgeprägt. Der biochemische Defekt besteht in einer Funktionsstörung des Plasmafibronektins.

Histogenese. Die klinischen Manifestationen des Chernogubov-Ehlers-Danlos-Syndroms beruhen auf einer Störung der Kollagenfibrillenstruktur. Die Dehnbarkeit der Fasern ist mit der Bildung kovalenter Querverbindungen zwischen Mikrofibrillen verbunden und hängt zudem von der Größe und Integrität der Faserbündel ab. Morphologische Störungen äußern sich in der Spaltung einzelner Fibrillen, ungleichmäßigem Durchmesser und Veränderungen der Fibrillendichte in den Fasern. Ein Defekt in der Querverbindungsbildung liegt offenbar bei allen Formen des Syndroms vor. Ihre Bildung ist das letzte Stadium der Kollagenbiosynthese, und ein Defekt in einem beliebigen Biosyntheseglied kann zur Bildung defekter Fasern führen. Einige Defekte sind bereits bekannt – Lysinoxidasemangel bei Typ V, Lysinhydroxylasemangel bei Typ VI, Prokollagenpeptidasemangel bei Typ VII. Stoffwechselstörungen sind nicht immer mit Defekten der Kollagenbiosyntheseenzyme verbunden; sie können durch Faktoren des Mikromilieus verursacht werden, deren bestimmte Zusammensetzung eine normale Biosynthese gewährleistet.

Die Manifestationen des Syndroms sind sehr vielfältig, und es ist nicht immer möglich, den Syndromtyp klinisch zu bestimmen. Die klinische Variabilität ist offenbar mit der Kollagenheterogenität verbunden. So wurde beim Typ-IV-Syndrom eine unzureichende Produktion von Kollagen Typ III und beim Typ-IV-Syndrom morphologische Veränderungen des Kollagen Typ I festgestellt. Eine biochemische und morphologische Bestimmung anderer Kollagentypen (derzeit werden 7 verschiedene Typen unterschieden) beim Tscherno-Gubov-Ehlers-Danlos-Syndrom wurde nicht durchgeführt.