Behandlungsstandards für ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle

1995 wurden die Ergebnisse der NINDS-Studie zum Gewebeplasminogenaktivator veröffentlicht. Dies war ein Meilenstein in der Schlaganfallbehandlung, da sie den ersten eindeutigen Beweis dafür lieferte, dass Hirnschäden durch einen Schlaganfall durch therapeutische Interventionen begrenzt werden können. Dies machte den Schlaganfall zu einem echten neurologischen Notfall. Derzeit ist die Gabe eines Gewebeplasminogenaktivators, gefolgt von der Langzeitgabe eines antithrombotischen Wirkstoffs, die einzige bewährte Behandlungsmethode für Schlaganfälle. Eine Reihe von Wirkstoffen mit mutmaßlicher neuroprotektiver Wirkung befinden sich jedoch derzeit in klinischen Studien der Phasen II und III. Es ist möglich, dass, wie bei der Herzischämie, bald eine Kombination aus Reperfusion und Zytoprotektion in der Schlaganfallbehandlung eingesetzt wird.

Früher galt es als allgemein anerkannt, dass sich ischämische Hirnschäden rasch entwickelten, da das neurologische Defizit kurz nach Symptombeginn seinen maximalen Schweregrad erreichte. Man ging davon aus, dass selbst die Rettung des gefährdeten Hirngewebes keinen Einfluss auf das Endergebnis hätte, da sich das funktionelle Defizit nicht ändern würde. Zudem gab es keine Informationen über die Zeitspanne bis zum Auftreten irreversibler Hirnschäden, da es keine Möglichkeit gab, in diesen Prozess einzugreifen. Die Analyse klinischer Daten führte zu der Annahme, dass Hirnschäden rasch auftreten und zum Zeitpunkt des Symptombeginns ihren maximalen Schweregrad erreichen.

Diese Schlussfolgerung wurde teilweise durch Daten aus Untersuchungen zur zerebralen Durchblutung bei Herzstillstand gestützt. In diesem Fall lässt sich der zeitliche Rahmen der zerebralen Ischämie leicht abschätzen. Bei Stillstand der Herzaktivität sinkt die zerebrale Durchblutung rasch auf Null, und die zerebrale Reperfusion entspricht eindeutig dem Zeitpunkt der Wiederherstellung des arteriellen Drucks. Das Gehirn kann einen Blutstillstand maximal 10 Minuten tolerieren, danach kommt es zu irreversiblen Schäden in den empfindlichsten Hirnarealen. Weniger empfindliche Hirnareale können eine globale Ischämie nur wenige Minuten länger überleben. Daher kommt es zu massiven Schäden an der Großhirnrinde, wenn der Patient mehr als 15 Minuten nach einem Herzstillstand wiederbelebt wird. Andere Organe sind gegenüber Ischämie kaum resistenter als das Gehirn. Nieren, Leber und Herz werden bei einem Herzstillstand in der Regel so stark geschädigt, dass dies für die Entwicklung massiver Hirnschäden ausreicht. Das plötzliche Auftreten von Schlaganfallsymptomen hat zu der Annahme geführt, dass Hirnschäden schnell irreversibel werden. Dies führte bis vor kurzem zu der Schlussfolgerung, dass die Behandlung eines Schlaganfalls in der akuten Phase wahrscheinlich keine Wirkung hat.

Ischämische Penumbra

Glücklicherweise unterbricht der für einen ischämischen Schlaganfall verantwortliche Arterienverschluss nicht die Blutversorgung aller betroffenen Hirnareale, da die Durchblutung nur in einigen Bereichen auf das Niveau eines Herzstillstands abfällt. In dieser zentralen Ischämiezone entwickeln sich wahrscheinlich innerhalb von Minuten irreversible Schäden, die zumindest derzeit nicht behandelbar sind. Der Großteil des betroffenen Hirngewebes ist jedoch mittleren Ischämiegraden ausgesetzt, da die Durchblutung mit zunehmender Entfernung von der zentralen Zone bis hin zum Bereich normaler Durchblutung durch ein anderes Gefäß ansteigt. Es gibt eine Durchblutungsschwelle, oberhalb derer Hirngewebe unbegrenzt überleben kann; lediglich ein vorübergehender Funktionsverlust ist möglich, ein Infarkt tritt jedoch nie auf. Die Grenze der Infarktzone bei einem Hirnarterienverschluss wird durch die Durchblutungsschwellenlinie definiert, die das überlebende Gewebe von dem trennt, das anschließend nekrotisiert.

Eine verminderte Durchblutung führt zu einem sofortigen Funktionsverlust, was den schnellen Beginn der Symptome erklärt, die rasch ihren Höhepunkt erreichen. Obwohl die Symptome rasch auftreten, dauert es einige Zeit, bis sich ein vollwertiger Infarkt entwickelt. Experimentelle Modelle der zerebralen Ischämie haben gezeigt, dass eine leichte Ischämie 3–6 Stunden aufrechterhalten werden muss, damit ein Infarkt ausgelöst wird. Wenn sich nach 6 Stunden leicht verminderter zerebraler Durchblutung noch kein Infarkt entwickelt hat, wird er sich auch nicht weiter entwickeln. Der Bereich mittlerer Durchblutungsminderung, in dem sich innerhalb weniger Stunden ein Infarkt entwickeln kann, wird als ischämische Penumbra bezeichnet. Sie ist das primäre Ziel der akuten Schlaganfalltherapie. Dass die ischämische Penumbra eine Hirnregion ist, die nach dem Auftreten von Schlaganfallsymptomen gerettet werden kann, lässt sich bei Patienten nur schwer nachweisen, ihre Existenz folgt jedoch aus Ergebnissen, die in experimentellen Ischämiemodellen erhalten wurden. Bis vor Kurzem gab es keine Methoden, mit denen die zerebrale Durchblutung oder der Funktionsstatus des menschlichen Gehirns während einer ischämischen Episode untersucht werden konnten. Derzeit werden die Möglichkeiten neuer Magnetresonanztechniken – diffusionsgewichtete und Perfusions-MRT – bei der Unterscheidung zwischen reversiblen und irreversiblen ischämischen Hirnläsionen untersucht.

Schlaganfallgruppe und das Konzept des "Hirninfarkts"

Angesichts der organisatorischen Schwierigkeiten, die mit der Einlieferung eines Patienten in ein Krankenhaus und der Mobilisierung von Ärzten für die Durchführung von Notfalldiagnostik und -therapie verbunden sind, sollten in medizinischen Einrichtungen spezielle, auf die Behandlung von Schlaganfällen spezialisierte Gruppen eingerichtet werden. Der Begriff „Hirninfarkt“ wird als Alternative zum Begriff „Schlaganfall“ vorgeschlagen, um zu betonen, dass eine zerebrale Ischämie derzeit ebenso gut behandelbar ist wie ein Herzinfarkt.

Da die Notfalltherapie nach einem Schlaganfall zum Standard der Behandlung wird, sollten Krankenhäuser ein System zur sofortigen Untersuchung von Patienten mit Anzeichen einer zerebralen Ischämie einrichten, genau wie bei einer kardialen Ischämie. Wie bei einer akuten kardialen Ischämie sollten Patienten mit akuter zerebraler Ischämie nur in Krankenhäusern stationiert werden, in denen eine schnelle Untersuchung und Behandlung möglich ist.

Die einzige derzeit verfügbare spezifische Akuttherapie für ischämischen Schlaganfall ist tPA, die innerhalb von drei Stunden nach Symptombeginn verabreicht werden sollte. Vor der tPA-Gabe sollte eine CT des Kopfes durchgeführt werden, um eine intrazerebrale Blutung auszuschließen. Daher gehören zu den Mindestanforderungen für die Schlaganfallbehandlung die Möglichkeit einer schnellen neurologischen Untersuchung, CT und tPA.

Therapeutische Strategien zur Schlaganfallbehandlung

Die Prinzipien der Notfallbehandlung eines Schlaganfalls sind dieselben wie bei der Behandlung einer kardialen Ischämie. Bei einer kardialen Ischämie werden verschiedene Strategien angewendet, um die Schädigung des Herzmuskels zu minimieren. Die erste Strategie, die Reperfusion, ist von zentraler Bedeutung. Der Blutfluss muss so schnell wie möglich wiederhergestellt werden, um weitere Schäden zu verhindern. Zu diesem Zweck wird in der Akutphase üblicherweise eine Thrombolyse durchgeführt, um die Durchblutung wiederherzustellen. Diese wird dann oft durch eine strukturelle Wiederherstellung der Arterien ergänzt, entweder durch eine Ballonangioplastie oder einen Koronararterien-Bypass. Eine zytoprotektive Therapie wird ebenfalls eingesetzt, um die Ischämieresistenz des Herzmuskels zu erhöhen und so ein längeres Überleben bei niedriger Durchblutung zu ermöglichen. Somit reduziert die pharmakologische Intervention die Belastung des Herzens und ermöglicht es dem ischämischen Gewebe, eine Phase niedriger Durchblutung zu überstehen. Zusätzlich werden Patienten mit kardialer Ischämie Medikamente verschrieben, um nachfolgende ischämische Episoden zu verhindern. Zu diesem Zweck werden Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer eingesetzt, um die Thrombusbildung zu verhindern.

Reperfusion und Thrombolysetherapie

Da die Durchblutung bei Patienten mit symptomatischer zerebraler Ischämie nicht schnell und zuverlässig gemessen werden kann, ist über den spontanen Verlauf der Ischämie wenig bekannt. Vorhandene Daten deuten darauf hin, dass bei zerebraler Ischämie häufig eine spontane Reperfusion auftritt. Eine solche Reperfusion scheint jedoch erst dann zu erfolgen, wenn die Möglichkeit zur Volumenbegrenzung des geschädigten Gewebes verloren gegangen ist.

Erste Erfahrungen mit der Thrombolysetherapie bei kardialer Ischämie wurden mit der intraarteriellen Gabe thrombusauflösender Enzyme oder deren Aktivatoren wie Urokinase, Streptokinase oder tPA gesammelt. Nachdem der praktische Nutzen der intraarteriellen Therapie nachgewiesen war, wurden die Möglichkeiten einer intravenösen Thrombolyse unter Koronarangiographie-Kontrolle untersucht.

Erste Studien zur Thrombolyse bei Schlaganfällen umfassten auch die intraarterielle Gabe von Thrombolytika. Die Ergebnisse waren oft dramatisch: Nach der Auflösung des Thrombus und der raschen Beseitigung des großen Gefäßverschlusses erholten sich bei vielen Patienten die neurologischen Funktionen deutlich. Studien zeigten jedoch, dass Blutungen die häufigste Komplikation der Thrombolysetherapie sind. Diese treten besonders häufig auf, wenn der Thrombus erst viele Stunden nach Beginn der Ischämie lysiert werden sollte.

Die tPA-Studie der National Institutes of Health (USA) belegte die Wirksamkeit der intravenösen Thrombolyse bei Schlaganfällen. Eine Verbesserung des Schlaganfallverlaufs wurde nach drei Monaten anhand von vier Bewertungsskalen festgestellt. Die tPA-Studie war gut konzipiert und bestätigte die Notwendigkeit, die Zeit zwischen Symptombeginn und Behandlung zu minimieren. Eines der Ziele der Studie war die Erprobung eines klinischen Protokolls, das in jedem Krankenhaus eingesetzt werden kann, in dem schnelle neurologische Untersuchungen und CT-Scans durchgeführt werden können. Da der Zweck der Studie darin bestand, die Wirksamkeit von tPA im klinischen Routinealltag zu evaluieren, wurde keine Angiographie durchgeführt. Daher beruhten die Annahme eines Gefäßverschlusses und die Beurteilung der Behandlungswirksamkeit ausschließlich auf klinischen Daten. Es war nicht Zweck der Studie, festzustellen, ob das Medikament tatsächlich eine Reperfusion bewirkt.

Die häufigste Komplikation der Thrombolysetherapie sind Hirnblutungen. Die Inzidenz intrazerebraler Blutungen in der tPA-Studie betrug 6,4 %. Diese Rate war deutlich niedriger als in der Europäischen Streptokinase-Studie (21 %), die keinen therapeutischen Effekt der Thrombolyse nachweisen konnte. Obwohl die tPA-Gabe einige tödliche Fälle intrazerebraler Blutungen verursachte, gab es nach drei Monaten keinen signifikanten Unterschied in der Mortalitätsrate zwischen der Behandlungs- und der Kontrollgruppe.

Behandlungsprotokoll mit Gewebeplasminogenaktivator (tPA)

Einschlusskriterien

• Verdacht auf akuten ischämischen Schlaganfall
• Möglichkeit der tPA-Gabe innerhalb von 3 Stunden nach Auftreten der ersten Symptome
• Keine aktuellen Veränderungen im CT (ausgenommen leichte frühe Anzeichen einer Ischämie)

Ausschlusskriterien

• Intrazerebrale Blutung oder Verdacht auf spontane Subarachnoidalblutung
• Schnelle Besserung deutet auf TIA hin
• Minimale Symptomschwere (Score der National Institutes of Health Stroke Scale, USA – weniger als 5 Punkte)
• Schlaganfall oder schwere Kopfverletzung in den letzten 3 Monaten
• Eine Vorgeschichte intrazerebraler Blutungen, die das Risiko des Patienten für nachfolgende Blutungen erhöhen können
• Größere Operation in den letzten 14 Tagen
• Magen-Darm- oder Urogenitaltraktblutungen in den letzten 3 Wochen
• Unkomprimierte arterielle Punktion in den letzten 7 Tagen
• Lumbalpunktion in den letzten 7 Tagen
• Systolischer Druck >185 mmHg oder diastolischer Druck >110 mmHg oder Notwendigkeit einer aktiven antihypertensiven Therapie (z. B. mit Nitroprussid)
• Einnahme von Warfarin oder Heparin in den letzten 48 Stunden (die Einnahme von Aspirin oder Ticlopidin ist erlaubt)
• Koagulopathie (mit einer Erhöhung der partiellen Thromboplastin- und Prothrombinzeit oder einer Verringerung der Thrombozytenzahl – unter 100.000 in 1 μl)
• Möglichkeit einer Schwangerschaft (gebärfähige Frauen müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben)
• Verdacht auf Perikarditis
• Anzeichen einer fortgeschrittenen Lebererkrankung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium
• Epileptischer Anfall zu Beginn eines Schlaganfalls
• Koma bei Aufnahme
• Symptomatische Hypoglykämie

Empfehlungen für die klinische Anwendung von tPA entsprechen dem Studienprotokoll. Die Dosis sollte 0,9 mg/kg betragen und 90 mg nicht überschreiten. Besonders wichtig ist die Anforderung, dass zwischen dem Auftreten der Symptome (der Zeitpunkt sollte klar definiert sein) und der Verabreichung des Arzneimittels nicht mehr als 3 Stunden vergehen dürfen. Das Arzneimittel ist nicht für Patienten mit leichten oder schnell zurückgehenden Symptomen indiziert. Eine Kontraindikation für die Verwendung von tPA ist der Nachweis einer intrazerebralen Blutung im CT. An der klinischen Studie nahmen keine Patienten mit einem systolischen Druck über 185 mmHg oder einem diastolischen Druck über 110 mmHg teil. In einigen Fällen wurden milde blutdrucksenkende Mittel verwendet, um sicherzustellen, dass der Blutdruck die Einschlusskriterien erfüllte. Obwohl diese Anforderung des Protokolls befolgt werden sollte, ist Vorsicht geboten, um einen übermäßigen Blutdruckabfall zu vermeiden.

Vorsicht ist auch bei der Verabreichung von tPA an Patienten mit frühen hypodensen Läsionen im CT geboten. Obwohl solche Patienten nicht von der tPA-Studie ausgeschlossen waren, zeigten die Ergebnisse, dass die Inzidenz hypodenser Läsionen bei Patienten mit symptomatischer intrakranieller Blutung 9 % betrug (4 Patienten erhielten tPA, 2 Placebo), verglichen mit 4 % in der Gesamtgruppe. Da frühe hypodense Läsionen im CT auf einen Fehler bei der Bestimmung des Symptombeginns hinweisen können und die Anzahl solcher Patienten gering ist, ist es wahrscheinlich am besten, dieser Patientengruppe tPA vorzuenthalten.

Aufgrund der Ergebnisse der tPA-Studie lehnen einige Experten den Einsatz dieses Medikaments ab und verweisen auf ein relativ hohes Komplikationsrisiko. Selbst unter Berücksichtigung dieser Einschränkungen ist jedoch festzustellen, dass der Einsatz des Medikaments insgesamt zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Schlaganfallverlaufs führte. Es ist wahrscheinlich, dass sich die Anwendung des Medikaments mit zunehmender Erfahrung ausweiten wird. Derzeit wird versucht, das Protokoll zu optimieren, um hämorrhagische Komplikationen zu minimieren und die Wirksamkeit der Kombination von tPA mit anderen Medikamenten, insbesondere neuroprotektiven Wirkstoffen, zu ermitteln.

Gewebeplasminogenaktivator und Reperfusion

Das zerebrale Gefäßsystem wurde während der tPA-Studie nicht untersucht. Die Studie war in zwei Teile gegliedert. Der erste Teil endete mit der Untersuchung des Patienten 24 Stunden nach der tPA-Gabe, zu einem Zeitpunkt, als der Behandlungseffekt noch nicht mithilfe klinischer Skalen nachgewiesen werden konnte. Der therapeutische Effekt wurde im zweiten Teil der Studie, 3 Monate nach der Verabreichung des Medikaments, deutlicher. Einige Studien mit intraarteriellem tPA umfassten die Identifizierung verschlossener Arterien, wodurch die Durchgängigkeit der Arterien mit klinischen Manifestationen korreliert werden konnte. Da die Wiederherstellung des Blutflusses in einigen Fällen mit einer dramatischen Regression der Symptome einhergeht, kann angenommen werden, dass die Wirkung von tPA möglicherweise nicht nur mit einer direkten Wirkung auf die verschlossene Arterie verbunden ist, sondern auch mit seiner Wirkung auf primäre Kollateralen, die aufgrund eines geringen Blutflusses einem sekundären Verschluss unterliegen. Andererseits besteht kein Zweifel daran, dass tPA die Reperfusion des betroffenen Gehirnbereichs fördert, da eine Verzögerung der Verabreichung des Arzneimittels mit der Entwicklung von Blutungen verbunden ist, die auf eine Reperfusion hinweisen.

Andere Strategien zur Förderung der Reperfusion

In einem Modell des reversiblen Verschlusses der mittleren Hirnarterie bei Ratten reduzierte die Blockierung der Leukozytenadhäsion die Größe der ischämischen Läsion. Nach der Ischämie erhöhten Endothelzellen in der betroffenen Hirnregion die Expression des Leukozytenadhäsionsmoleküls ICAM-1. Da die Größe der ischämischen Zone im experimentellen Modell durch die Verabreichung monoklonaler Antikörper gegen ICAM-1 während der Reperfusion reduziert wurde, kann angenommen werden, dass die endotheliale Reaktion auf die Ischämie die Erholung während der Reperfusion verlangsamt. Daher könnte die Perfusionserholung durch die Hemmung der Leukozytenadhäsion vollständiger sein.

Ein weiterer Faktor, der den zerebralen Blutfluss während der Reperfusion reduzieren kann, ist die Thrombose kleiner Kollateralgefäße. Möglicherweise ist die Auflösung dieser Thromben ein wichtiger Bestandteil der tPA-Wirkung. Antithrombotika wie Aspirin oder Heparin können in diesen Fällen ebenfalls hilfreich sein.

Andere Strategien können zur Verbesserung der Durchblutung nach Ischämie eingesetzt werden, deren Wirksamkeit sowohl an Tiermodellen als auch an Patienten untersucht wurde. Von diesen wurden Hypertonie und Hämodilution am intensivsten untersucht. Das Potenzial zur Induktion von Hypertonie ist bei traumatischen Hirnverletzungen, bei denen erhöhter intrakranieller Druck die zerebrale Durchblutung einschränkt, gut untersucht. Hypertonie wird häufig zur Behandlung von Subarachnoidalblutungen eingesetzt, bei denen zerebrale Vasospasmen die Durchblutung reduzieren und zu sekundären ischämischen Hirnverletzungen führen können.

Endotheliales Stickstoffmonoxid spielt auch eine wichtige Rolle bei der Reperfusion des Hirngewebes. Stickstoffmonoxid wird in verschiedenen Geweben, einschließlich des Endothels, produziert, wo es als intra- und interzellulärer Mediator fungiert. Stickstoffmonoxid, ein starker Vasodilatator, hält normalerweise den arteriellen Blutfluss aufrecht, kann aber auch ein Mediator ischämischer neuronaler Schäden sein. Die Auswirkungen auf den Stickstoffmonoxidspiegel in experimentellen Modellen zerebraler Ischämie führten zu widersprüchlichen Ergebnissen, da das Ergebnis von der Beziehung zwischen seinem Einfluss auf die zerebrale Durchblutung und seiner neurotoxischen Wirkung abhängt.

Im klinischen Umfeld ist es in der akuten Phase eines Schlaganfalls nicht immer notwendig, eine strikte Blutdruckkontrolle innerhalb eines engen Bereichs anzustreben, mit Ausnahme der bereits erwähnten Situation, wenn Patienten tPA erhalten. Obwohl Bluthochdruck langfristig einen Risikofaktor für Schlaganfall darstellt, kann er in der akuten Phase eines Schlaganfalls die Durchblutung verbessern. Erst wenn der Blutdruck bedenklich ansteigt, wird ein Eingriff notwendig. Antihypertensiva werden in der akuten Phase eines Schlaganfalls häufig abgesetzt, dies ist jedoch bei Patienten, die Betablocker einnehmen, kontraindiziert, da deren Absetzen eine Myokardischämie hervorrufen kann. Daher werden Wirkstoffe bevorzugt, die die Symptome eines arteriellen Verschlusses lindern. Die pharmakodynamischen Wirkungen solcher Medikamente sollten die Kontraktionsreaktion der Blutgefäße, den zerebralen Blutfluss und die rheologischen Eigenschaften des Blutes beeinflussen.

Halidor (Bencyclan) erhöht bei intravenöser Verabreichung zuverlässig den zerebralen Blutfluss im ischämischen Bereich, ohne den „Diebstahl“-Effekt zu verursachen. In diesem Zusammenhang sind die Daten erwähnenswert, wonach Bencyclan sklerotisch veränderte Gefäße entspannen kann. Während einer Ischämie steigt die Wahrscheinlichkeit einer Unterdrückung der Bewegungsfähigkeit der Erythrozyten. Die Anwendung von Bencyclan verursacht zwei pathogenetische Effekte: Unterdrückung der osmotischen Plasmolyse und der Viskosität des Erythrozytenzytosols sowie Beseitigung der inhomogenen Verteilung von Membranproteinen.

Die Häufigkeit erneuter Verschlüsse stenosierter Gefäße nach Katheterisierung und Deobliteration nach Dotter kann durch den Einsatz von Bencyclan signifikant reduziert werden. In einer Doppelblindstudie stellte Zeitler (1976) fest, dass Bencyclan in einer Dosis von 600 mg pro Tag oral die Häufigkeit erneuter Thrombosen von Gefäßen mit Wiederherstellung der Durchgängigkeit im gleichen Maße wie ASS reduziert.

Einzelne Komponenten der Vollblutviskosität – Thrombozytenaggregation und -elastizität sowie Gerinnungsfähigkeit – verändern sich mit einer bestimmten pharmakologischen Wirkung. Die Korrelationsanalyse ergab einen linearen Zusammenhang zwischen der Bencyclan-Konzentration und einer Abnahme der spontanen Thrombozytenaggregation. Das Medikament reduziert die Aufnahme von Adenosin durch Thrombozyten und hemmt gleichzeitig die Serotonin-induzierte Reaktion der Thrombozytenfreisetzung. Dies betrifft vor allem das Beta-Thromboglobulin-Protein (P-TG). Nach neuesten Daten sollte der Beta-TG-Gehalt mit AG korrelieren. Bei der Anwendung von Bencyclan sank der Beta-TG-Spiegel im Blutplasma signifikant.

Bencyclane blockiert Ca-Kanäle, verringert die intrazelluläre Konzentration von Ca ²⁺, aktiviert die NO-Synthase und erhöht die NO-Produktion. Gleichzeitig hemmt es die Phosphodiesterase und blockiert selektiv 5-HT-Serotoninrezeptoren in Erythrozyten und Blutplättchen, was zur Ansammlung von zyklischem AMP führt, was indirekt die Verringerung der Leukozytenadhäsion beeinflusst und so die Wiederherstellung des Blutflusses in Mikrogefäßen ermöglicht.

Somit wird die Anwendung von Galidor bei Schlaganfallpatienten verständlich. Die empfohlene Dosierung des Arzneimittels sollte mindestens 400 mg pro Tag betragen. Die Anwendungsdauer des Arzneimittels hängt vom Schweregrad der Gefäßerkrankung ab und beträgt 3 Wochen bis 3 Monate, mit anschließenden Wiederholungskursen nach sechs Monaten.

Gleichzeitig sollte man nicht vergessen, dass die Anwendung von Bencyclan bei Patienten mit schwerer Herzerkrankung zu einer Zunahme von Tachyarrhythmien führen kann. Es ist jedoch erwiesen, dass bei 90 % der Patienten bei der Anwendung von Bencyclan keine Nebenwirkungen und Komplikationen auftreten.

Kontraindikationen für die Verschreibung des Arzneimittels sind Tachyarrhythmie, Nieren- oder Leberinsuffizienz und ein Alter unter 18 Jahren.

Halidor ist mit Arzneimitteln anderer pharmakologischer Gruppen kompatibel. In Kombination mit Herzglykosiden und Diuretika ist jedoch aufgrund der möglichen Entwicklung einer Hypokaliämie eine Überwachung des Kaliumspiegels im Blutserum erforderlich. In Kombination mit diesen Arzneimitteln und Arzneimitteln, die das Myokard dämpfen, wird die Halidor-Dosis auf 200 mg pro Tag reduziert.

Prävention wiederkehrender ischämischer Episoden

Studien haben durchgängig ein hohes Risiko für eine ischämische Vergrößerung im Laufe der Zeit oder für erneute Schlaganfälle in anderen Hirnarealen gezeigt. Dies steht im Einklang mit der Annahme, dass die meisten ischämischen Schlaganfälle embolischer Natur sind und die Embolie im Herzen oder in atheromatösen Plaques in großen Gefäßen entsteht. Daher wird angenommen, dass eine frühzeitige Behandlung mit antithrombotischen Wirkstoffen das Risiko wiederkehrender ischämischer Ereignisse senkt. Die Wirksamkeit dieses Ansatzes ist jedoch nicht belegt, da die meisten veröffentlichten Studien die Häufigkeit eines späten Rezidivs bei Patienten untersuchten, die Wochen oder Monate nach dem Schlaganfall aufgenommen wurden. Derzeit laufen mehrere klinische Studien, um die Wirksamkeit einer frühen antithrombotischen Therapie zur Verhinderung einer ischämischen Vergrößerung und nachfolgender ischämischer Ereignisse zu untersuchen.

An der Bildung und Vergrößerung eines Thrombus sind Thrombozyten und Thrombin beteiligt. Obwohl in einem bestimmten Kontext das eine oder das andere wichtiger sein kann, tragen wahrscheinlich beide zu einem frühen Schlaganfallrezidiv bei. Die meisten veröffentlichten Studien untersuchten die Wirksamkeit von Thrombozytenaggregationshemmern und basierten auf der Langzeitanwendung von Aspirin oder Ticlopidin zur Schlaganfallrezidivprophylaxe bei Patienten ohne eindeutige Schlaganfallursache. Solche Studien müssen umfangreich sein, da das Schlaganfallrisiko selbst in dieser Bevölkerungsgruppe relativ gering ist. In den letzten Jahren untersuchten mehrere Studien die Wirksamkeit von Medikamenten in der Übergangsphase nach einem Schlaganfall, wenn das Risiko eines Schlaganfallrezidivs besonders hoch ist.

Aspirin

Aspirin (Acetylsalicylsäure) hemmt die Cyclooxygenase irreversibel, indem es den funktionell wichtigen Serinrest des Enzyms acetyliert. Cyclooxygenase fördert die Umwandlung von Arachidonsäure in viele Eicosanoide, darunter Prostaglandine und Thromboxane. Obwohl Aspirin auch andere Wirkungen haben kann, ist die Hemmung der Cyclooxygenase entscheidend für die Thromboseprävention. Da Thrombozyten keinen Zellkern besitzen, können sie nach Hemmung der bestehenden Cyclooxygenase durch Aspirin kein neues Enzym synthetisieren. Daher muss das Medikament zu diesem Zweck nur einmal täglich eingenommen werden. Seine Halbwertszeit beträgt zwar nicht mehr als drei Stunden, seine Wirkungsdauer entspricht jedoch der Lebensdauer des Thrombozyten.

Aspirin ist das am häufigsten eingesetzte Medikament zur Senkung des Risikos eines erneuten Schlaganfalls. Mindestens vier große klinische Studien haben die Wirksamkeit von Aspirin bei Patienten nach einer TIA oder einem Schlaganfall nachgewiesen. Eine Einschränkung dieser Studien besteht darin, dass die Wirksamkeitsbewertung des Medikaments in der Regel nicht nur wiederkehrende Schlaganfälle, sondern auch andere Ereignisse wie Todesfälle berücksichtigte. Daher erschwert die präventive Wirkung von Aspirin auf Herzischämie die Interpretation der Ergebnisse einiger dieser Studien zu wiederkehrenden Schlaganfällen. Dennoch wird Aspirin allen Patienten empfohlen, die keine anderen Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien einnehmen.

Obwohl die Belege für die Fähigkeit von Aspirin, das Risiko eines erneuten Schlaganfalls zu senken, eindeutig sind, ist es wichtig, den Kontext dieser Studien zu verstehen. Das Risiko eines erneuten Schlaganfalls ist im Allgemeinen gering und liegt bei 5–10 % pro Jahr. Mit Aspirin reduziert sich dieses Risiko um etwa 25 %. Die für solche Studien erforderliche hohe Patientenzahl wird manchmal fälschlicherweise als Zeichen für die geringe Wirksamkeit von Aspirin interpretiert. Auch bei hohem Schlaganfallrisiko sollten große Patientengruppen untersucht werden, da die Wahrscheinlichkeit solcher Ereignisse gering ist. Andererseits besteht manchmal die irrige Annahme, dass Thrombozytenaggregationshemmer Schlaganfälle vollständig verhindern. Diese Medikamente senken jedoch nur das Schlaganfallrisiko, und die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Schlaganfalls wird um weniger als die Hälfte reduziert. Daher sollten Schlaganfallpatienten über das anhaltende Schlaganfallrisiko und die relative Wirksamkeit von Aspirin informiert werden. Patienten mit hohem Schlaganfallrisiko sollten über aktuelle Behandlungsmöglichkeiten im Falle eines erneuten Schlaganfalls informiert werden. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die Gabe von Aspirin in der akuten Phase eines Schlaganfalls (innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn) die Sterblichkeit und die Zahl früher erneuter Schlaganfälle verringert, jedoch keinen signifikanten Effekt auf die Anzahl der verbleibenden Defekte hat.

Die optimale Aspirindosis zur Sekundärprävention von Schlaganfällen wird kontrovers diskutiert. Klinische Daten deuten darauf hin, dass 75 mg Aspirin pro Tag das Schlaganfallrisiko wirksam senken und das Sterberisiko durch Herzinfarkt verringern können. Experimentelle Labordaten zeigen, dass niedrige Aspirindosen die Cyclooxygenase vollständig hemmen können. Da gastrointestinale Nebenwirkungen dosisabhängig sind, erscheinen niedrigere Dosen vorzuziehen. Es bleibt jedoch die Frage, ob höhere Dosen einen zusätzlichen Schutz bieten, der das Risiko von Nebenwirkungen überwiegt. In den letzten Jahren herrschte unter Experten Einigkeit darüber, dass niedrige Aspirindosen bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wirksam sind, über den Einsatz von Aspirin zur Behandlung von Schlaganfällen besteht jedoch kein solcher Konsens.

Die zur Senkung des Schlaganfallrisikos erforderliche Aspirindosis ist umstritten, da keine Studien vorliegen, die diese Frage endgültig geklärt haben. Es hat sich gezeigt, dass höhere Aspirindosen bei manchen Patienten wirksam sein können, die gegen die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung niedriger Aspirindosen resistent sind. Möglicherweise ist die Hemmung der Cyclooxygenase-Aktivität nicht der einzige Wirkmechanismus von Aspirin bei zerebrovaskulären Erkrankungen, da Aspirin auch eine Reihe anderer Proteine acetyliert. Da niedrige Aspirindosen Todesfälle durch koronare Herzkrankheit wirksam verhindern können und keine Daten vorliegen, die bestätigen, dass sich der Mechanismus eines zerebralen Gefäßverschlusses vom des Herzens unterscheidet, ist es wahrscheinlich, dass niedrige Aspirindosen bei Schlaganfallpatienten durchaus wirksam sind.

Derzeit wird niedrig dosiertes Aspirin (75 mg/Tag) verschrieben, um das Risiko von Gefäßerkrankungen in der Allgemeinbevölkerung zu senken. Bei Patienten mit höherem Risiko werden mittlere Dosen (325 mg/Tag) verschrieben. Bei signifikanten Nebenwirkungen kann die Dosis reduziert werden. Hoch dosiertes Aspirin (1300 mg/Tag) ist nur dann angezeigt, wenn unter der Standardtherapie zerebrovaskuläre Ereignisse auftreten.

Die häufigste Nebenwirkung von Aspirin sind Magen-Darm-Beschwerden, die bei 2–10 % der Patienten unter Standarddosierung von Schmerzmitteln auftreten. Dieser Prozentsatz steigt deutlich an (bis zu 30–90 %), wenn Aspirin an Personen mit Magengeschwüren oder Gastritis in der Vorgeschichte verschrieben wird. Gastrointestinale Nebenwirkungen umfassen Sodbrennen, Übelkeit und Magenbeschwerden. Diese Effekte sind dosisabhängig und erklären sich (zumindest teilweise) durch die lokale Reizwirkung des Arzneimittels auf die Magen-Darm-Schleimhaut. Im Allgemeinen werden magensaftresistente Arzneimittel von den meisten Patienten besser vertragen, auch von Patienten mit Magengeschwüren oder Gastritis in der Vorgeschichte. Um Nebenwirkungen vorzubeugen, wird außerdem empfohlen, Aspirin zusammen mit einer Mahlzeit oder zusammen mit Antazida einzunehmen.

Aspirin sollte bei Patienten mit aktiven gastrointestinalen Erkrankungen (wie Gastritis oder Geschwüren) oder mit einer Vorgeschichte dieser Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten werden regelmäßige Kontrollen, niedrig dosiertes Aspirin und Tests auf okkulte gastrointestinale Blutungen empfohlen. Vorsicht ist auch geboten bei der Verschreibung von Aspirin an Patienten, die Alkohol konsumieren oder Kortikosteroide einnehmen. Die einzige absolute Kontraindikation für Aspirin ist eine seltene Überempfindlichkeit gegen Salicylate.

Magenreizungen durch langfristige Aspirin-Einnahme können zu versteckten, schmerzlosen Magen-Darm-Blutungen führen. Bei erheblichem Blutverlust kann sich eine Eisenmangelanämie entwickeln.

Die meisten Fälle von Aspirinvergiftung werden durch Dosen verursacht, die deutlich höher sind als die zur Schlaganfallprävention eingesetzten. Die ersten Symptome einer akuten oder chronischen Vergiftung sind häufig Tinnitus und Hörverlust. Diese Symptome klingen in der Regel ab, wenn die Aspirindosis reduziert wird. Eine akute Aspirinüberdosis führt zu einer metabolischen Azidose, die Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Übelkeit und Hyperventilation umfasst. Eine Aspirinüberdosis kann aufgrund von Multiorganversagen tödlich sein.

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Ticlopidin

Das Medikament blockiert die Thrombozytenaggregation durch Hemmung des Adenosindiphosphat-Stoffwechselwegs. Wie bei Aspirin ist die Wirkung von Ticlopidin irreversibel.

Die Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) verglich die Wirksamkeit von Aspirin und Ticlopidin bei der Vorbeugung wiederkehrender Schlaganfälle. Die Ergebnisse zeigten, dass Ticlopidin Aspirin in seiner Wirksamkeit überlegen war. Die Studie umfasste 3.069 Patienten – die Rate wiederkehrender Schlaganfälle mit oder ohne tödlichen Ausgang nach dreijähriger Behandlung betrug 10 % für Ticlopidin und 13 % für Aspirin, sodass die Schutzwirkung von Ticlopidin um 21 % höher war. Der Vorteil von Ticlopidin blieb während des gesamten fünfjährigen Studienzeitraums bestehen.

Durchfall, oft begleitet von Bauchkrämpfen, ist die häufigste Nebenwirkung von Ticlopidin. Er bessert sich in der Regel durch eine vorübergehende Dosisreduktion. In der klinischen Studie wurden auch Blutergüsse, Petechien, Nasenbluten und mikroskopische Hämaturie berichtet, gastrointestinale Blutungen waren jedoch selten. Wie Aspirin sollte Ticlopidin eine Woche vor einem geplanten chirurgischen Eingriff abgesetzt werden.

Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten verursacht Ticlopidin Blutveränderungen, üblicherweise in den ersten drei Monaten der Behandlung. Neutropenie ist am häufigsten (2,4 %). Agranulozytose wird seltener beobachtet, und noch seltenere Komplikationen sind aplastische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und Immunthrombozytopenie. Während der ersten drei Monate der Behandlung mit Ticlopidin sollte alle zwei Wochen eine klinische Blutuntersuchung mit Thrombozytenzahl und Leukozytenzahl durchgeführt werden. Ticlopidin sollte sofort abgesetzt werden, wenn Blutveränderungen festgestellt werden oder eine Infektion oder Blutung auftritt.

Darüber hinaus können bei der Einnahme von Ticlopidin Hautausschläge und Juckreiz auftreten, die jedoch selten schwerwiegend sind. In einer klinischen Studie mit Ticlopidin wurden bei 5 % der Patienten Hautausschläge festgestellt. Sie traten in der Regel in den ersten drei Monaten der Behandlung auf. In einigen Fällen kann Ticlopidin nach einer Medikamentenpause, die ausreicht, um den Hautausschlag verschwinden zu lassen, erneut verschrieben werden – diese Nebenwirkung tritt möglicherweise nicht erneut auf.

Wie Aspirin sollte Ticlopidin bei Patienten mit Magengeschwüren oder Gastritis in der akuten Phase mit Vorsicht angewendet werden. Da Ticlopidin im Gegensatz zu Aspirin jedoch die Magen-Darm-Schleimhaut nicht reizt, sollte es bei dieser Patientengruppe Aspirin vorgezogen werden. Ticlopidin sollte auch bei Patienten mit verstärkter Blutung mit Vorsicht angewendet werden. Die Sicherheit der Kombination des Arzneimittels mit Aspirin, Warfarin und Thrombolytika wurde nicht untersucht.

Da Ticlopidin in der Leber metabolisiert wird, ist bei der Verschreibung an Patienten mit Lebererkrankungen Vorsicht geboten. Bei Leberversagen ist es kontraindiziert.

Clopidogrel

Das chemisch mit Ticlopidin verwandte Medikament hat einen ähnlichen Wirkmechanismus. Die Studie zeigte seine Wirksamkeit in der Sekundärprävention ischämischer Episoden. Ein Vergleich der Ergebnisse von Studien an Patienten mit Schlaganfall, Herzinfarkt und peripherer arterieller Verschlusskrankheit zeigte, dass in der Clopidogrel-Gruppe bei 9,78 % der Patienten Schlaganfall, Herzinfarkt oder Tod in Verbindung mit Gefäßerkrankungen auftraten, während in der Aspirin-Gruppe ähnliche Episoden bei 10,64 % der Patienten auftraten. Im Gegensatz zu Ticlopidin verursacht Clopidogrel keine Blutveränderungen. Derzeit ist die Anwendung des Medikaments zur Sekundärprävention von Schlaganfällen von der FDA zugelassen.

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Dipyridamol

Die ESPS2-Studie zeigte, dass Dipyridamol 200 mg zweimal täglich (als Retardtabletten) bei Patienten mit TIA oder leichtem Schlaganfall bei der Vorbeugung von Schlaganfall, Herzinfarkt und vaskulär bedingtem Tod genauso wirksam war wie Aspirin (25 mg zweimal täglich). Im Vergleich zu Placebo betrug die relative Risikoreduktion für Schlaganfall oder Tod 13 % für Aspirin und 15 % für Dipyridamol. Die Kombination von Dipyridamol (als Retardtabletten) und Aspirin erwies sich auch bei der Verringerung des Risikos eines erneuten Schlaganfalls (37 %) als Placebo und Aspirin allein (22 %). Eine Darreichungsform mit 200 mg Dipyridamol (Retardtabletten) und 25 mg Aspirin ist derzeit von der FDA zur Verwendung in der sekundären Schlaganfallprävention zugelassen.

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Heparin

Es handelt sich um eine natürlich vorkommende Molekülfamilie, die in Mastzellen vorkommt. Das Medikament wird üblicherweise aus der Lunge oder dem Magen-Darm-Gewebe von Rindern gewonnen. Heparin ist ein Glykosaminoglykan. Sein durchschnittliches Molekulargewicht beträgt etwa 12.000. Da Heparin intravenös verabreicht wird und daher schnell wirkt, wird es eingesetzt, wenn eine schnelle gerinnungshemmende Wirkung erforderlich ist, beispielsweise zur sofortigen Sekundärprävention eines Schlaganfalls. Heparin wird bei Patienten mit hohem Schlaganfallrisiko unter Laborkontrolle eingesetzt. Warfarin, ein orales Antikoagulans, wird zur Langzeitbehandlung eingesetzt.

Während Thrombozytenaggregationshemmer die Thrombozytenaggregation blockieren und die Bildung und das Wachstum von Thromben verlangsamen, hemmen Heparin und Warfarin die Blutgerinnung direkt. In ausreichender Dosierung kann Heparin den Blutgerinnungsprozess vollständig blockieren.

Heparin wirkt als Katalysator und beschleunigt die Reaktion, durch die Antithrombin III Thrombin neutralisiert, das Enzym, das Fibrinogen in Fibrin umwandelt. Da Fibrin das wichtigste gerinnungsbildende Protein im Plasma ist, verhindert die Blockierung seiner Produktion die Thrombusbildung. In niedrigeren Dosen verhindert Heparin die Umwandlung von Faktor X in Prothrombin und anschließend in Thrombin.

Obwohl es keine direkten klinischen Belege für die Wirksamkeit von Heparin in der akuten Phase eines Schlaganfalls gibt, wird seine Anwendung durch Daten gestützt, die auf die therapeutische Wirksamkeit von Warfarin hinweisen, da beide Medikamente die Blutgerinnung hemmen, wenn auch über unterschiedliche Mechanismen. Da die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin langsam eintritt, wird Heparin in Notfallsituationen eingesetzt, wenn eine schnelle Wirkung erforderlich ist (z. B. bei der Gefahr eines erneuten embolischen Schlaganfalls in den ersten Tagen nach einem Schlaganfall). Heparin ist ein schnell wirkendes Antikoagulans und wird angewendet, bis die volle therapeutische Wirkung von Warfarin erreicht ist.

Da niedrig dosiertes Heparin lediglich die Thrombinaktivierung verhindert, ist es wahrscheinlich am wirksamsten zur Verhinderung der Thrombusbildung und könnte eine ähnliche Wirkung wie Thrombozytenaggregationshemmer haben (International Stroke Trial, 1996). Hoch dosiertes Heparin inaktiviert Thrombin und ist daher in Fällen wirksamer, in denen bereits eine Thrombinaktivierung stattgefunden hat und das Behandlungsziel die Verhinderung des Thrombuswachstums ist. Theoretisch gesehen besteht der Hauptzweck von Heparin darin, die Entwicklung eines vollständigen Verschlusses einer teilweise thrombosierten Arterie oder die Ausbreitung eines Thrombus von einer Arterie in eine andere zu verhindern.

Da Heparin insbesondere bei Thrombusbildungen hilfreich sein sollte, wird es üblicherweise bei Patienten mit zerebraler Ischämie mit progressiven oder flackernden Symptomen eingesetzt, wenn nur ein Teil des betroffenen Arterienbeckens betroffen ist. Heparin ist daher indiziert, wenn die Symptome der zerebralen Ischämie vorübergehend sind, ständig wiederkehren oder sich verstärken („TIA crescendo“) oder, wenn sie persistieren, zum Fortschreiten neigen (fortschreitender Schlaganfall). Haben sich die Ischämiesymptome stabilisiert und gilt der Schlaganfall als abgeschlossen, wird kein Heparin eingesetzt. Da sich der zukünftige Verlauf einer bestimmten Gefäßepisode nur schwer vorhersagen lässt, ist die Heparinverschreibung in der akuten Phase eines ischämischen Schlaganfalls sinnvoll. Nach Auftreten der Symptome verstärken sich diese häufig, und der scheinbar beendete Schlaganfall kann tatsächlich fortschreiten. Nach einer plötzlichen Ausdehnung der ischämischen Zone durch die Beteiligung eines zusätzlichen Teils des Gefäßbetts kann es zu spät sein, eine Behandlung zur Verhinderung der Schlaganfallausbreitung einzuleiten.

Der Einsatz von niedermolekularem Heparin erweitert die therapeutischen Möglichkeiten erheblich. Eine Studie mit einer niedermolekularen Heparinfraktion bei Patienten mit tiefer Venenthrombose der unteren Extremitäten zeigte, dass sie bei dieser Erkrankung ein wirksameres und bequemeres Mittel darstellt als das Standard-Heparinpräparat.

In einer kleinen randomisierten klinischen Studie wurde Schlaganfallpatienten niedermolekulares Heparin verabreicht. Die Ergebnisse zeigten, dass es den neurologischen Verlauf nach sechs Monaten (im Vergleich zu Placebo) verbessern konnte, bei geringem Risiko für Blutungskomplikationen. Die Behandlung begann innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn und wurde zehn Tage lang fortgesetzt. Anschließend wurde Aspirin verabreicht (die Gabe von Aspirin erfolgt jedoch üblicherweise erst nach 10–12 Tagen). Da eine frühe Aspirintherapie als wirksam gilt, ist es in dieser Situation wichtig, die Wirksamkeit von niedermolekularem Heparin mit der von Aspirin zu vergleichen.

Die Nebenwirkungen von Heparin hängen ausschließlich mit seiner gerinnungshemmenden Wirkung zusammen. Die wichtigste Nebenwirkung sind Blutungen, deren Schweregrad von leichten Blutergüssen bis hin zu schweren Blutungen variieren kann. Besonders besorgniserregend ist die Fähigkeit von Heparin, intrakranielle Blutungen zu verursachen und die hämorrhagische Transformation eines Infarkts zu fördern. Dies erfordert Vorsicht bei der Verabreichung von Antikoagulanzien an Patienten mit kardioembolischem Schlaganfall. Das Risiko einer hämorrhagischen Transformation ist in den ersten drei Tagen nach dem Infarkt am höchsten. In diesem Zusammenhang wird empfohlen, die Gabe von Antikoagulanzien bei Patienten mit schwerem kardioembolischem Schlaganfall zu verschieben. Es gibt kein allgemein anerkanntes Kriterium für das Ausmaß eines Schlaganfalls, aber es ist allgemein anerkannt, dass jeder Infarkt, der mehr als ein Drittel der Großhirnhemisphäre betrifft, in diese Kategorie fällt.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit hohem Risiko für hämorrhagische Komplikationen Heparin verschrieben wird. Dazu gehören postoperative Patienten sowie Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen wie Magengeschwüren, Divertikulitis oder Kolitis. Der Mangel an verlässlichen Informationen zur therapeutischen Wirksamkeit von Heparin bei Schlaganfallpatienten erschwert die Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses. Bei erhöhtem Blutungsrisiko wird die Verwendung von Thrombozytenaggregationshemmern oder niedrig dosiertem Warfarin anstelle von Heparin empfohlen.

Heparin kann auch eine akute reversible Thrombozytopenie verursachen, indem es die Thrombozyten direkt beeinflusst oder die Produktion von Antikörpern stimuliert, die die heparinabhängige Thrombozytenaggregation fördern. Da die Thrombozytopenie auch bei Langzeittherapie leicht ausgeprägt sein kann, sollte die Heparintherapie nur bei einem signifikanten Abfall der Thrombozytenzahl (unter 100.000/mm3 ⁾ abgebrochen werden. Allergische Reaktionen sind zwar möglich, aber selten.

Warfarin

Mehrere Blutgerinnungsfaktoren unterliegen während der Aktivierung einer Carboxylierung, einer enzymatischen Reaktion, an der Vitamin K beteiligt ist. Durch die Unterbrechung des Vitamin-K-Stoffwechsels reduziert Warfarin die Produktion dieser Faktoren und hemmt somit die Thrombusbildung.

Es ist wichtig zu beachten, dass Warfarin die Blutgerinnung nicht direkt beeinflusst und bereits aktive Gerinnungsfaktoren nicht inaktiviert. Daher hängt sein Wirkungseintritt von der Zeit ab, die der Abbau der aktivierten Faktoren benötigt. Normalerweise dauert es mehrere Tage regelmäßiger Anwendung, bis die maximale Wirkung von Warfarin erreicht ist. Eine höhere Dosis in den ersten Behandlungstagen beschleunigt den Wirkungseintritt nicht, kann aber das Erreichen einer stabilen Dosis erschweren.

Die Fähigkeit von Warfarin, das Risiko eines kardioembolischen Schlaganfalls zu senken, ist allgemein anerkannt. Seine Wirksamkeit wurde über viele Jahre bei Patienten mit Herzklappenerkrankungen und künstlichen Herzklappen nachgewiesen, die das höchste Schlaganfallrisiko aufweisen. Bis vor kurzem galt Vorhofflimmern, das nicht mit einer Herzklappenerkrankung assoziiert ist, nicht als Indikation für Warfarin. Mehrere aktuelle klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass Warfarin bei dieser Patientengruppe das Schlaganfallrisiko um 68 % senkt, ohne die Wahrscheinlichkeit schwerer hämorrhagischer Komplikationen zu erhöhen. In zwei dieser Studien wurde Warfarin mit Aspirin verglichen. In einer Studie hatte Aspirin in einer Dosis von 75 mg/Tag keinen signifikanten positiven Effekt, während in der anderen Studie Aspirin in einer Dosis von 325 mg/Tag das Schlaganfallrisiko bei dieser Patientengruppe senkte, wobei der Effekt bei Patienten mit arterieller Hypertonie besonders ausgeprägt war.

Warfarin hat sich als wirksamer als Aspirin erwiesen, und das Risiko hämorrhagischer Komplikationen ist bei seiner Anwendung nicht so hoch wie allgemein angenommen. Daher kann Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern als Mittel der Wahl angesehen werden. Eine Ausnahme bilden jüngere Personen ohne weitere Schlaganfallrisikofaktoren (z. B. Bluthochdruck, Diabetes, Rauchen, Herzerkrankungen). Das Schlaganfallrisiko bei diesen Patienten mit isoliertem Vorhofflimmern ist nicht so hoch, dass es den Einsatz von Warfarin rechtfertigen würde.

Warfarin verursacht selten signifikante Nebenwirkungen, die nicht mit seiner gerinnungshemmenden Wirkung zusammenhängen. Wie bei Heparin sind Blutungen, die von leichten Blutergüssen bis hin zu massiven Blutungen reichen, die Hauptnebenwirkung von Warfarin.

Die Sicherheit der Langzeitanwendung von Warfarin wurde in zahlreichen Studien über ein breites Indikationsspektrum hinweg bestätigt. Hämorrhagische Komplikationen sind in der Regel mit erhöhten Antikoagulansspiegeln im Plasma verbunden, was eine regelmäßige Überwachung des Patientenzustands erfordert. Hämorrhagische Komplikationen können jedoch auch bei therapeutischen Konzentrationen des Arzneimittels im Blut auftreten – beispielsweise bei Magengeschwüren oder Verletzungen.

Warfarin kann Nekrose auslösen, diese Komplikation ist jedoch selten. Die meisten Fälle treten bei Frauen auf und treten zu Beginn der Behandlung auf, jedoch nicht immer nach der ersten Dosis. Die Nekrose betrifft die Haut und das Unterhautgewebe in Bereichen, in denen das Unterhautfettgewebe am stärksten vorhanden ist – Bauch, Brust, Gesäß und Oberschenkel.

In seltenen Fällen treten während der Behandlung mit Warfarin allergische Reaktionen und Dermatitis auf. Außerdem wurden verschiedene gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) beschrieben.

Andere Schlaganfallbehandlungen

Chirurgische Behandlung von Schlaganfällen

Die North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) zeigte die Wirksamkeit der Endarteriektomie bei Patienten mit einer Karotisstenose von über 70 % auf der betroffenen Seite. Wichtig ist, dass die Studie nicht zwischen Läsionen großer und kleiner Gefäße oder zwischen Schlaganfall und TIA unterschied. Die Studie zeigte, dass diese Gruppe ein hohes Risiko für einen erneuten Schlaganfall hat, insbesondere in den ersten Wochen nach der ischämischen Episode. Dies stützt die Annahme, dass der maximale Nutzen der Endarteriektomie erzielt wird, wenn die Operation so schnell wie möglich – innerhalb weniger Tage nach der ersten ischämischen Episode – durchgeführt wird.