Hyperimmunglobulinämie-E-Syndrom mit rezidivierenden Infektionen: Symptome, Diagnose, Behandlung

Das Hyper-IgE-Syndrom (HIES) (0MIM 147060), früher Job-Syndrom genannt, ist gekennzeichnet durch wiederkehrende Infektionen, überwiegend staphylokokkenbedingter Ätiologie, grobe Gesichtszüge, Skelettanomalien und deutlich erhöhte Immunglobulin-E-Spiegel. Die ersten beiden Patienten mit diesem Syndrom wurden 1966 von Davis und Kollegen beschrieben. Seitdem wurden über 50 Fälle mit ähnlichem Krankheitsbild beschrieben, die Pathogenese der Erkrankung ist jedoch noch nicht geklärt.

Pathogenese

Die molekulargenetische Natur des HIES ist derzeit unbekannt. Die meisten Fälle von HIES treten sporadisch auf, wobei in vielen Familien ein autosomal-dominanter und in einigen Familien ein autosomal-rezessiver Erbgang festgestellt wurde. Neuere Studien haben gezeigt, dass das für die autosomal-dominante Variante des HIES verantwortliche Gen auf Chromosom 4 (im proximalen Bereich von 4q) lokalisiert ist. Dieser Trend ist jedoch in Familien mit rezessivem Erbgang nicht zu beobachten.

Zahlreiche Studien zu den immunologischen Defekten bei HIES haben Anomalien in der Chemotaxis der Neutrophilen, eine verminderte Produktion von und Reaktion auf Zytokine wie IFNr und TGFb sowie eine beeinträchtigte spezifische Reaktion auf T-abhängige Antigene wie Candida-, Diphtherie- und Tetanus-Toxoide festgestellt. Viele Hinweise deuten auf einen Defekt in der T-Regulation hin, insbesondere auf einen Defekt, der eine übermäßige IgE-Produktion verursacht. Hohe IgE-Werte allein erklären jedoch nicht die erhöhte Infektanfälligkeit, da einige atopische Personen zwar ähnlich hohe IgE-Werte aufweisen, aber nicht an den für HIES charakteristischen schweren Infektionen leiden. Zudem korrelieren die IgE-Werte nicht mit der Schwere der klinischen Manifestationen bei Patienten mit HIES.

Symptome

HIES ist eine Multisystemerkrankung mit unterschiedlich ausgeprägten dysmorphen und immunologischen Anomalien.

Infektiöse Manifestationen

Typische infektiöse Manifestationen von HIES sind Abszesse der Haut, des Unterhautgewebes, Furunkulose, Lungenentzündung, Mittelohrentzündung und Sinusitis. Eitrige Infektionen bei HIES-Patienten sind oft durch einen „kalten“ Verlauf gekennzeichnet: Es gibt keine lokale Hyperämie, Hyperthermie und kein Schmerzsyndrom. Die meisten Fälle von Lungenentzündung haben einen komplizierten Verlauf; in 77 % der Fälle bilden sich nach einer Lungenentzündung Pneumozelen, die fälschlicherweise als polyzystische Lungenerkrankung interpretiert werden können. Der häufigste Erreger von Infektionen ist Staphylococcus aureus. Darüber hinaus werden Infektionen durch Haemophilus influenzae und Candida beobachtet. Pneumozelen können mit Pseadomonas aeruginosa und Aspergillus fumigatus infiziert sein, was ihre Behandlung erschwert.

Chronische Candidose der Schleimhäute und Nägel tritt in etwa 83 % der Fälle auf. Eine seltene infektiöse Komplikation des HIES ist eine durch Pneumocystis carinii verursachte Lungenentzündung sowie viszerale und disseminierte pulmonale Candidose, Candida-Endokarditis, Kryptokokken-Infektion des Magen-Darm-Trakts und Kryptokokken-Meningitis sowie mykobakterielle Infektionen (Tuberkulose, BCG).

Nicht-infektiöse Manifestationen

Die überwiegende Mehrheit der Patienten mit HIES weist verschiedene Skelettanomalien auf:

• charakteristische spezifische Gesichtsmerkmale (Hypertelorismus, breiter Nasenrücken, breite Stupsnase, Gesichtsskelettasymmetrie, markante Stirn, tiefliegende Augen, Prognathie, hoher Gaumen). Der charakteristische Gesichtsphänotyp bildet sich bei fast allen Patienten bis zur Pubertät aus;
• Skoliose;
• Gelenkhypermobilität;
• Osteoporose, die zu einer Neigung zu Knochenbrüchen nach kleineren Verletzungen führt;
• Störungen im Zahnwechsel (später Durchbruch der Milchzähne und deutliche Verzögerung oder Ausbleiben des selbstständigen Zahnwechsels).

Bei vielen Patienten treten Hautveränderungen auf, die einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis ähneln, oft von Geburt an. Patienten mit HIES weisen jedoch atypische Dermatitisstellen auf, beispielsweise am Rücken oder an der Kopfhaut. Atemwegssymptome der Allergie werden nicht beobachtet.

Es gibt keine verlässlichen Informationen über die Prädisposition von Patienten mit HIES für Autoimmun- und Tumorerkrankungen, es wurden jedoch Fälle der Entwicklung von systemischem Lupus erythematodes, systemischer Vaskulitis, Lymphom, chronischer eosinophiler Leukämie und Lungenadenokarzinom beschrieben.

Diagnose

Da keine genetischen Defekte identifiziert wurden, basiert die Diagnose auf einer Kombination aus dem typischen klinischen Bild und Labordaten. IgE-Werte über 2.000 IE sind charakteristisch; Patienten mit IgE-Werten bis zu 50.000 wurden beschrieben. Fast alle Patienten haben eine Eosinophilie (oft von Geburt an); in der Regel liegt die Anzahl der Eosinophilen über 700 Zellen/µl. Mit zunehmendem Alter können die Serum-IgE-Konzentrationen und die Anzahl der Eosinophilen im peripheren Blut deutlich abnehmen. Bei den meisten Patienten ist die Antikörperproduktion nach der Impfung beeinträchtigt. Die Anzahl der T- und B-Lymphozyten ist in der Regel normal; häufig wird eine Abnahme der Anzahl der CD3CD45R0+-Lymphozyten beobachtet.

Behandlung

Eine pathogenetische Therapie für HIES wurde bisher nicht entwickelt. Die Anwendung praktisch jeder prophylaktischen antibakteriellen Therapie gegen Staphylokokken verhindert das Auftreten einer Lungenentzündung. Eine langfristige parenterale antibakterielle und antimykotische Therapie wird zur Behandlung infektiöser Komplikationen, einschließlich Abszessen der Haut, des Unterhautgewebes, der Lymphknoten und der Leber, eingesetzt.

Eine chirurgische Behandlung von Abszessen wird selten angewendet. Bei länger bestehenden (mehr als sechs Monate) Pneumozelen ist jedoch aufgrund des Risikos einer Sekundärinfektion oder einer Organkompression eine chirurgische Behandlung empfehlenswert.

Die Behandlung einer Dermatitis erfolgt mit topischen Mitteln und in schweren Fällen mit niedrigen Dosen von Cyclosporin A.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Knochenmarktransplantationen bei Patienten mit HIES vor, diese sind jedoch nicht sehr ermutigend – bei allen Patienten kam es zu einem Rückfall der Krankheit.

Auch Immuntherapiemittel wie intravenöse Immunglobuline und IFNr haben sich bei HIES als klinisch nicht wirksam erwiesen.

Vorhersage

Durch eine prophylaktische antibakterielle Therapie erreichen die Patienten das Erwachsenenalter. Das Hauptziel der Therapie ist die Vorbeugung chronischer Lungenschäden, die zu Behinderungen führen.