Systemisches Entzündungsreaktionssyndrom und Sepsis

Entzündungen sind eine typische Schutzreaktion auf lokale Schäden. Die Entwicklung der Ansichten über das Wesen von Entzündungen spiegelt weitgehend die Entwicklung grundlegender allgemeiner biologischer Konzepte der Reaktion des Körpers auf die Auswirkungen schädigender Faktoren wider. Die Verallgemeinerung neuer Daten hat es uns ermöglicht, ein qualitativ neues Verständnis von Entzündungen als allgemeinem pathologischen Prozess zu erreichen, der der Pathogenese vieler kritischer Zustände zugrunde liegt, darunter Sepsis, schwere Verbrennungen und mechanische Traumata, destruktive Pankreatitis usw.

Der Hauptinhalt moderner Entzündungskonzepte

Entzündungen sind adaptiver Natur und werden durch die Reaktion der körpereigenen Abwehrmechanismen auf lokale Schäden verursacht. Klassische Anzeichen einer lokalen Entzündung – Hyperämie, lokaler Temperaturanstieg, Schwellung, Schmerzen – sind verbunden mit:

• morphofunktionelle Umstrukturierung von Endothelzellen postkapillärer Venolen,
• Blutgerinnung in postkapillären Venolen,
• Adhäsion und transendotheliale Migration von Leukozyten,
• Komplementaktivierung,
• Kininogenese,
• Erweiterung der Arteriolen,
• Degranulation von Mastzellen.

Eine besondere Stellung unter den Entzündungsmediatoren nimmt das Zytokinnetzwerk ein, das die Prozesse der Umsetzung der Immun- und Entzündungsreaktivität steuert. Die Hauptproduzenten von Zytokinen sind T-Zellen und aktivierte Makrophagen sowie in unterschiedlichem Ausmaß andere Arten von Leukozyten, Endotheliozyten postkapillärer Venolen, Thrombozyten und verschiedene Arten von Stromazellen. Zytokine wirken vor allem im Entzündungsherd und in den reagierenden lymphatischen Organen und erfüllen letztlich eine Reihe von Schutzfunktionen.

Mediatoren können in geringen Mengen Makrophagen und Thrombozyten aktivieren, die Freisetzung von Adhäsionsmolekülen aus dem Endothel und die Produktion von Wachstumshormonen stimulieren. Die sich entwickelnde Akute-Phase-Reaktion wird durch die proinflammatorischen Mediatoren Interleukine IL-1, IL-6, IL-8 und TNF sowie deren endogene Antagonisten wie IL-4, IL-10 und IL-13, lösliche Rezeptoren für TNF, sogenannte entzündungshemmende Mediatoren, gesteuert. Unter normalen Bedingungen schafft die Aufrechterhaltung eines Gleichgewichts zwischen pro- und antiinflammatorischen Mediatoren die Voraussetzung für die Wundheilung, die Zerstörung pathogener Mikroorganismen und die Aufrechterhaltung der Homöostase. Zu den systemischen adaptiven Veränderungen bei akuter Entzündung gehören:

• Stressreaktivität des neuroendokrinen Systems,
• Fieber,
• die Freisetzung von Neutrophilen aus den Gefäß- und Knochenmarkdepots in den Kreislauf,
• erhöhte Leukopoese im Knochenmark,
• Hyperproduktion von Akute-Phase-Proteinen in der Leber,
• Entwicklung allgemeiner Formen der Immunantwort.

Die normale Konzentration wichtiger entzündungsfördernder Zytokine im Blut übersteigt üblicherweise nicht 5–10 pg/ml. Bei einer schweren lokalen Entzündung oder beim Versagen der Mechanismen, die ihren Verlauf begrenzen, können einige der Zytokine – TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-β, γ-INF – in den systemischen Kreislauf gelangen und Fernwirkungen über den primären Fokus hinaus ausüben. In diesen Fällen kann ihre Konzentration im Blut die Normalwerte um das Zehn- oder sogar Hundertfache überschreiten. Wenn Regulationssysteme nicht in der Lage sind, die Homöostase aufrechtzuerhalten, beginnen die destruktiven Wirkungen von Zytokinen und anderen Mediatoren zu dominieren, was zu einer beeinträchtigten Durchlässigkeit und Funktion des Kapillarendothels, zum Auftreten des DIC-Syndroms, zur Bildung entfernter Herde systemischer Entzündungen und zur Entwicklung von Organfunktionsstörungen führt. Zu den sekundären humoralen Faktoren der systemischen Entzündung zählen praktisch alle bekannten endogenen biologisch aktiven Substanzen: Enzyme, Hormone, Stoffwechselprodukte und Regulatoren (insgesamt mehr als 200 biologisch aktive Substanzen).

Die kombinierten Effekte von Mediatoren bilden das systemische inflammatorische Response-Syndrom (SIRS).

In seiner Entwicklung ließen sich drei Hauptphasen unterscheiden.

Stufe 1. Lokale Produktion von Zytokinen als Reaktion auf eine Infektion

Einen besonderen Platz unter den Entzündungsmediatoren nimmt das Zytokinnetzwerk ein, das die Prozesse der Umsetzung der Immun- und Entzündungsreaktivität steuert. Die Hauptproduzenten von Zytokinen sind T-Zellen und aktivierte Makrophagen sowie in unterschiedlichem Maße andere Arten von Leukozyten, Endotheliozyten postkapillärer Venolen (PCV), Thrombozyten und verschiedene Arten von Stromazellen. Zytokine wirken hauptsächlich im Entzündungsherd und im Gebiet der reagierenden lymphatischen Organe und erfüllen letztendlich eine Reihe von Schutzfunktionen, indem sie an den Prozessen der Wundheilung und dem Schutz der Körperzellen vor pathogenen Mikroorganismen beteiligt sind.

Stufe 2: Freisetzung kleiner Mengen von Zytokinen in den systemischen Kreislauf

Geringe Mengen an Mediatoren können Makrophagen und Thrombozyten aktivieren, die Freisetzung von Adhäsionsmolekülen vom Endothel sowie die Produktion von Wachstumshormonen anregen. Die sich entwickelnde Akute-Phase-Reaktion wird durch proinflammatorische Mediatoren (Interleukine IL-1, IL-6, IL-8, Tumornekrosefaktor (TNF) usw.) und deren endogene Antagonisten wie IL-4, IL-10, IL-13, lösliche Rezeptoren für TNF usw., die als entzündungshemmende Mediatoren bezeichnet werden, gesteuert. Durch die Aufrechterhaltung eines Gleichgewichts und kontrollierter Beziehungen zwischen pro- und antiinflammatorischen Mediatoren unter normalen Bedingungen werden Voraussetzungen für die Wundheilung, die Zerstörung pathogener Mikroorganismen und die Aufrechterhaltung der Homöostase geschaffen. Zu den systemischen Anpassungsänderungen während einer akuten Entzündung zählen Stressreaktivität des neuroendokrinen Systems, Fieber, die Freisetzung von Neutrophilen aus Gefäß- und Knochenmarkdepots in den Kreislauf, erhöhte Leukopoese im Knochenmark, Überproduktion von Akute-Phase-Proteinen in der Leber und die Entwicklung allgemeiner Formen der Immunantwort.

Stufe 3. Generalisierung der Entzündungsreaktion

Bei schweren Entzündungen oder deren systemischem Versagen können bestimmte Zytokine – TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, Transforming Growth Factor β und IFN-γ (bei Virusinfektionen) – in den systemischen Kreislauf eindringen und sich dort in ausreichenden Mengen anreichern, um ihre Fernwirkung zu entfalten. Wenn die Regulationssysteme die Homöostase nicht mehr aufrechterhalten können, überwiegen die destruktiven Wirkungen der Zytokine und anderer Mediatoren. Dies führt zu einer Beeinträchtigung der Durchlässigkeit und Funktion des Kapillarendothels, zum Auftreten des DIC-Syndroms, zur Bildung entfernter Herde systemischer Entzündungen und zur Entwicklung mono- und polyorganischer Funktionsstörungen. Alle Störungen der Homöostase, die vom Immunsystem als schädigend oder potenziell schädigend wahrgenommen werden, können offenbar auch systemische Schäden verursachen.

In diesem Stadium des SVR-Syndroms können im Hinblick auf die Wechselwirkung von entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Mediatoren bedingt zwei Perioden unterschieden werden.

Die erste, anfängliche Phase ist eine Phase der Hyperinflammation, die durch die Freisetzung extrem hoher Konzentrationen entzündungsfördernder Zytokine, Stickstoffmonoxid, gekennzeichnet ist, was mit der Entwicklung eines Schocks und der frühen Ausbildung eines Multiorganversagenssyndroms (MOFS) einhergeht. Allerdings kommt es bereits zu dieser Zeit zur kompensatorischen Freisetzung entzündungshemmender Zytokine, deren Sekretion sowie deren Konzentration im Blut und Gewebe allmählich ansteigen, während parallel dazu der Gehalt an Entzündungsmediatoren abnimmt. Es entwickelt sich eine kompensatorische entzündungshemmende Reaktion, verbunden mit einer Abnahme der funktionellen Aktivität immunkompetenter Zellen – eine Phase der „Immunlähmung“. Bei einigen Patienten wird aufgrund genetischer Determination oder durch Umweltfaktoren veränderter Reaktivität sofort die Ausbildung einer stabilen entzündungshemmenden Reaktion registriert.

Die grundlegenden Unterschiede zwischen systemischer und „klassischer“ Entzündung äußern sich in der Entwicklung einer systemischen Reaktion auf die primäre Veränderung. In diesem Fall verlieren proinflammatorische Mechanismen ihre Schutzfunktion bei der Lokalisierung von Schadensfaktoren und werden selbst zur Hauptantriebskraft des pathologischen Prozesses.

Die Ansammlung proinflammatorischer Mediatoren im Blut und die damit verbundenen klinischen Veränderungen werden als SIRS bezeichnet. Die Formalisierung von Vorstellungen über das Wesen von Entzündungen in Form von SIRS war gewissermaßen zufällig; der Begriff des Sepsis-Syndroms wurde eingeführt, um eine Gruppe von Patienten mit Sepsis in klinischen Studien genauer zu definieren. Der nächste Schritt war entscheidend: Im Zuge der Definition von Sepsis formulierte die Konsensuskonferenz des American College of Chest Physicians/Society Critical Care Medicine 1991, basierend auf Grundlagenforschung im Bereich der Entzündung, das Konzept des SIRS und betonte dessen Unspezifität.

Pathogenese der Sepsis

Eine bildliche Definition der Pathogenese der Sepsis wurde in den 1930er Jahren von IV Davydovsky formuliert: „Eine Infektionskrankheit ist eine besondere Widerspiegelung zweiseitiger Aktivität; sie hat weder mit einer banalen Intoxikation noch mit einem Angriff eines „Aggressors“ mit giftigen Substanzen gemeinsam.“

Die Ursachen einer Infektion müssen in der Physiologie des Organismus und nicht in der Physiologie der Mikrobe gesucht werden.“

Im 21. Jahrhundert (2001) wurde diese Definition im PIRO-Konzept widergespiegelt, das vier Zusammenhänge in der Pathogenese der Sepsis vorschlägt: Prädisposition, darunter verschiedene genetische Faktoren (genetischer Polymorphismus der Toll-like-Rezeptoren, Polymorphismus der Kodierung der Gene IL-1, TNF, CD14 usw.), Vorhandensein von Begleiterkrankungen, Immunsuppression, Altersfaktor, Infektion, Pathogenitätsfaktoren, Lokalisation der Läsion, Reaktion des Körpers auf eine Infektion – SVR-Syndrom und Organfunktionsstörung.

PIRO-Konzept

Faktor	Merkmal
Prädisposition	Alter, genetische Faktoren, Begleiterkrankungen, immunsuppressive Behandlung etc.
Infektion (Infektion)	Lokalisierung der Infektionsquelle
Antwort	Klinische Manifestationen des Infektionsprozesses (wie Körpertemperatur, Herzfrequenz, Grad der Leukozytose, Konzentration von Procalcitonin, C-reaktivem Protein)
Organfunktionsstörung	Zur Beurteilung des Ausmaßes einer Organfunktionsstörung wird die S0FA-Skala verwendet.

Experimentelle Studien zu den pathophysiologischen Mechanismen der Sepsis-Entwicklung am Ende des 20. Jahrhunderts führten zu der Schlussfolgerung, dass die Funktionsstörung mehrerer Organe bei Sepsis eine Folge der frühen und übermäßigen Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen („übermäßiges SIRS“) als Reaktion auf eine Infektion ist. Das Versagen der Anti-Zytokin-Therapie hat dieses Konzept jedoch in Frage gestellt.

Das „neue“ pathophysiologische Konzept („Chaostheorie“, J. Marshall, 2000) geht von einer Vielzahl interagierender pro- und antiinflammatorischer Mechanismen aus: „Die Grundlage der systemischen Entzündungsreaktion ist nicht nur und nicht so sehr die Wirkung pro- und antiinflammatorischer Mediatoren, sondern oszillierende multisystemische Interaktionen; das systemische Entzündungsreaktionssyndrom bei Sepsis ist keine monotone Reaktion, sondern eine Symphonie des Chaos“, und „der entscheidende Faktor für die Schwere der Sepsis ist ein Ungleichgewicht der Immunität und eine Unterdrückung aller endogenen Mechanismen der Infektionsabwehr“.

Die Aktivierung der systemischen Entzündung bei Sepsis beginnt mit der Aktivierung von Makrophagen. Der Vermittler zwischen Makrophagen und Mikroorganismus (Infektor) sind die sogenannten Toll-like-Rezeptoren (TLR), deren Subtypen jeweils mit Pathogenitätsfaktoren einer bestimmten Gruppe von Pathogenen interagieren (z. B. interagiert TLR Typ 2 mit Peptidglycan, Lipoteichonsäure, der Zellwand von Pilzen usw., TLR Typ 4 - mit dem Lipopolysaccharid gramnegativer Bakterien).

Die Pathogenese der gramnegativen Sepsis ist am besten untersucht. Wenn Lipopolysaccharid (LPS) aus der Zellwand gramnegativer Bakterien in den systemischen Blutkreislauf gelangt, bindet es an das Lipopolysaccharid-bindende Protein (LPS-BP), das LPS an die CD14-Rezeptoren von Makrophagen überträgt und die Makrophagenreaktion auf LPS um das 1000-fache verstärkt. Der CD14-Rezeptor im Komplex mit TLR4 und dem MD2-Protein bewirkt über eine Reihe von Zwischenstufen die Aktivierung der Synthese des nukleären Faktors Kappa B (NFKB), der die Transkription von Genen verstärkt, die für die Synthese proinflammatorischer Zytokine – TNF und IL-1 – verantwortlich sind.

Gleichzeitig spielen bei einer großen Menge an Lipopolysacchariden im Blutkreislauf „proinflammatorische“ Mediatoren zwischen LPS und Makrophagen eine entzündungshemmende Rolle und modulieren die Immunantwort („Chaostheorie“). So bindet LPS-SB überschüssiges LPS im Blutkreislauf und reduziert so die Informationsübertragung auf Makrophagen, und der lösliche Rezeptor CD14 verstärkt die Übertragung von monozytengebundenem LPS auf Lipoproteine und reduziert so die Entzündungsreaktion.

Die Wege der Modulation der systemischen Entzündung bei Sepsis sind vielfältig und praktisch unerforscht, aber in diesem „Chaos“ wird jedes der „entzündungsfördernden“ Glieder in bestimmten Situationen zu einem „entzündungshemmenden“ Glied.

Ein unspezifischer Faktor des antiinfektiösen Schutzes ist die Aktivierung des Komplementsystems. Neben den klassischen und alternativen Wegen der Komplementaktivierung wurde in den letzten Jahren der Lektinweg identifiziert, bei dem Mannose-bindendes Lektin (MBL) in einem Komplex mit Serinproteasen (MBL/MASP) an eine mikrobielle Zelle bindet, C3 direkt spaltet und so das Komplementsystem unspezifisch aktiviert.

Ein Anstieg der Konzentration von TNF und IL-1 im Blutkreislauf wird zum Auslöser, der eine Kaskade der wichtigsten Glieder in der Pathogenese der Sepsis einleitet: Aktivierung der induzierbaren NO-Synthase mit erhöhter Stickoxid(II)-Synthese, Aktivierung der Gerinnungskaskade und Hemmung der Fibrinolyse, Schädigung der Kollagenmatrix der Lunge, erhöhte Endothelpermeabilität usw.

Ein Anstieg der IL-1- und TNF-Konzentration im Blut aktiviert die induzierbare NO-Synthase, was zu einer erhöhten Stickoxid(II)-Synthese führt. Es ist aufgrund folgender Effekte für die Entwicklung von Organfunktionsstörungen bei Sepsis verantwortlich: erhöhte Freisetzung freier Radikale, erhöhte Permeabilität und Shunt, Veränderungen der Enzymaktivität, Hemmung der Mitochondrienfunktion, erhöhte Apoptose, Hemmung der Leukozytenadhäsion sowie der Thrombozytenadhäsion und -aggregation.

TNF und IL-1 sowie das Vorhandensein von Chemoattraktanten im Fokus führen zur Migration von Leukozyten zum Entzündungsherd, ihrer Synthese von Adhäsionsfaktoren (Integrine, Selektine), Sekretion von Proteasen, freien Radikalen, Leukotrienen, Endothelinen und Eicosanoiden. Dies führt zu Endothelschäden, Entzündungen und Hyperkoagulation, und diese Effekte verstärken wiederum die Migration von Leukozyten, deren Adhäsion und Degranulation, wodurch sich der Teufelskreis schließt.

Lymphopenie, „Redifferenzierung“ von proinflammatorischen T-Helferzellen 1 in antiinflammatorische T-Helferzellen 2 und erhöhte Apoptose sind charakteristisch für Störungen der Lymphozytenabstammung des Blutes bei SIRS.

Störungen des Hämostasesystems bei Sepsis werden auch durch einen Anstieg der Konzentration von TNF, IL-1,6 im Blut ausgelöst, Schädigungen des Kapillarendothels mit Anstieg des Gewebefaktors IL-6 und Gewebefaktor aktivieren den externen Gerinnungsmechanismus durch Aktivierung von Faktor VII, TNF hemmt natürliche Antikoagulanzien (Protein C, Antithrombin III usw.) und stört die Fibrinolyse [(z. B. durch Aktivierung des Plasminogenaktivator-Inhibitors-1 (PAI-1)].

Somit werden in der Pathogenese der Sepsis drei Schlüsselverbindungen von Mikrozirkulationsstörungen unterschieden: die entzündliche Reaktion auf eine Infektion (Adhäsion von Neutrophilen an das Kapillarendothel, Kapillarleckage, Endothelschädigung), Aktivierung der Gerinnungskaskade und Hemmung der Fibrinolyse.

Systemische Entzündungsreaktion und Organfunktionsstörung

Lokale Entzündungen, Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock sind Glieder derselben Kette in der Reaktion des Körpers auf Entzündungen aufgrund bakterieller, viraler oder Pilzinfektionen. Schwere Sepsis und septischer Schock stellen einen wesentlichen Teil der SIRS des Körpers auf Infektionen dar und entstehen als Folge einer fortschreitenden systemischen Entzündung mit Funktionsstörungen von Organen und ihren Systemen.

Im Allgemeinen umfasst die Pathogenese einer Organfunktionsstörung aus heutiger Sicht zehn aufeinanderfolgende Schritte.

Aktivierung der systemischen Entzündung

SIRS entsteht vor dem Hintergrund einer bakteriellen, viralen oder Pilzinvasion, eines Schocks jeglicher Art, des Phänomens der Ischämie-Reperfusion, massiver Gewebeschäden oder der Translokation von Bakterien aus dem Darm.

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Aktivierung auslösender Faktoren

Zu den systemischen Aktivierungsfaktoren zählen Gerinnungsproteine, Thrombozyten, Mastzellen, Kontaktaktivierungssysteme (Produktion von Bradykinin) und Komplementaktivierung.

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Veränderungen im Mikrozirkulationssystem

Vasodilatation und erhöhte Gefäßpermeabilität. Bei lokalen Entzündungen besteht der Zweck dieser Veränderungen darin, das Eindringen von Phagozyten zum Schadensort zu erleichtern. Bei der SV-Aktivierung kommt es zu einer Abnahme des systemischen Gefäßtonus und einer Schädigung des Gefäßendothels in einiger Entfernung vom Primärherd.

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Produktion von Chemokinen und Chemoattraktanten

Die Hauptwirkungen von Chemokinen und Chemoattraktanten:

• Neutrophilenrandbildung,
• Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (TNF-a, IL-1, IL-6) aus Monozyten, Lymphozyten und einigen anderen Zellpopulationen,
• Aktivierung der entzündungshemmenden Reaktion (möglicherweise)

Margination („Adhäsion“) von Neutrophilen an das Endothel

Bei einer lokalen Entzündung orientiert der Chemoattraktant-Gradient die Neutrophilen zum Zentrum der Läsion, während bei der Entwicklung einer SV aktivierte Neutrophile diffus in perivaskuläre Räume in verschiedenen Organen und Geweben eindringen.

Systemische Aktivierung von Monozyten/Makrophagen.

Schäden am Mikrozirkulationsbett

Die Entstehung von SV geht mit der Aktivierung von Oxidationsprozessen durch freie Radikale und einer Schädigung des Endothels mit lokaler Aktivierung von Blutplättchen an der Schädigungsstelle einher.

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Gewebedurchblutungsstörungen

Aufgrund von Endothelschäden, dem Auftreten von Mikrothrombosen und einer verminderten Durchblutung in einigen Bereichen der Mikrozirkulation kann es zu einem vollständigen Blutflussstillstand kommen.

Fokale Nekrose

Der vollständige Blutstillstand in bestimmten Bereichen des Mikrozirkulationsbettes ist die Ursache für lokale Nekrose. Besonders gefährdet sind die Organe des Splanchnikusbeckens.

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Reaktivierung entzündungsauslösender Faktoren

Die durch SV verursachte Gewebenekrose stimuliert wiederum deren Reaktivierung. Der Prozess wird autokatalytisch und erhält sich selbst aufrecht, selbst unter Bedingungen radikaler Sanierung des Infektionsherdes, Stillstand der Blutung oder Eliminierung eines anderen primären Schadfaktors.

Ein septischer Schock entsteht als Folge einer übermäßigen Vasodilatation, einer erhöhten Gefäßdurchlässigkeit und einer Myokardfunktionsstörung aufgrund einer Hemmung der Aktivität myokardialer beta- und alpha-adrenerger Rezeptoren (Einschränkung der inotropen und chronotropen Reaktion), einer dämpfenden Wirkung von NO auf Kardiomyozyten, einer erhöhten Konzentration endogener Katecholaminen, aber verringerter Wirksamkeit aufgrund der Oxidation durch Superoxidase, einer verringerten Dichte beta-adrenerger Rezeptoren, eines beeinträchtigten Ca2+-Transports und einer verringerten Empfindlichkeit der Myofibrillen gegenüber Ca2+. Im weiteren Verlauf führt ein septischer Schock zu einer Minderdurchblutung von Organen und Geweben, Multipler Sklerose und Tod.

Ein Ungleichgewicht der Mediatorkaskade bei Sepsis führt zu Endothelschäden und erheblichen hämodynamischen Störungen:

• erhöhen das Herzzeitvolumen,
• Abnahme des gesamten peripheren Gefäßwiderstandes,
• Umverteilung des Organblutflusses,
• Abnahme der Myokardkontraktilität.

Ein septischer Schock ist die Folge einer übermäßigen Gefäßerweiterung, einer erhöhten Gefäßdurchlässigkeit und einer starken Hypotonie, die zu einer Hypoperfusion von Organen und Geweben, Multipler Sklerose und schließlich zum Tod führen kann.

Derzeit gibt es keine einheitlichen, allgemein anerkannten Kriterien für Funktionsstörungen von Organsystemen. Die für die tägliche klinische Praxis am besten geeigneten Kriterien sind die von A. Baue et al. und SOFA.

Kriterien für Organdysfunktion bei Sepsis (2000)

System, Organ	Klinische und Laborparameter
Herz-Kreislauf-System	Klinische und Laborkriterien Systolischer Blutdruck <90 mmHg oder mittlerer Blutdruck <70 mmHg für 1 Stunde oder länger trotz Korrektur der Hypovolämie
Harnsystem	Urinausstoß <0,5 ml/kg/h für 1 Stunde bei ausreichender Volumenauffüllung oder Anstieg des Kreatininspiegels um das Doppelte des Normalwerts
Atmungssystem	RD/TO, <250 oder Vorhandensein von bilateralen Infiltraten im Röntgenbild oder Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung
Leber	Ein Anstieg des Bilirubinspiegels über 20 μmol/l für 2 Tage oder eine Erhöhung der Transaminaseaktivität um das Zweifache oder mehr als die Norm
Gerinnungssystem	Thrombozytenzahl <100.000 mm3 oder ein Abfall von 50 % vom Höchstwert innerhalb von 3 Tagen
Stoffwechselstörungen	PH <7,3, Basendefizit >50 mEq/L, Plasmalaktatgehalt 1,5-mal höher als normal
ZNS	Weniger als 15 Punkte auf der Glasgow-Skala

Die SOFA-Skala (Sepsis Organ Failure Assessment) ermöglicht die quantitative Bestimmung des Schweregrads von Organsystemstörungen. Ein Nullwert auf der SOFA-Skala weist auf das Fehlen einer Organfunktionsstörung hin. Die Aussagekraft der SOFA-Skala mit einem Minimum an Komponentenparametern ist heute umfassend wissenschaftlich belegt, was ihren Einsatz in den meisten inländischen medizinischen Einrichtungen ermöglicht.

Risikofaktoren für die Entwicklung von Funktionsstörungen des Organsystems:

• Alter,
• schwere Begleiterkrankungen,
• chronischer Alkoholismus,
• APACHE-II-Allgemeinzustands-Schwereindex über 15 Punkte,
• genetische Veranlagung zur schnellen Generalisierung einer systemischen Entzündung.

Das Organ, das bei Sepsis ganz am Anfang der pathologischen Schadenskette steht, ist meist die Lunge. Bei schwerer Sepsis vor dem Hintergrund einer Peritonitis tritt ALI durchschnittlich in 40-60 % der Fälle auf, die schwerste Form – ARDS – wird in 25-42 % der Fälle diagnostiziert. Funktionsstörungen anderer Organe/Systeme treten in 83,7 % der Fälle vor dem Hintergrund einer ALI auf. In dieser Hinsicht sind die Nieren das anfälligste Organ; eine Nierenfunktionsstörung (RD) ist bei 94,8 % der Patienten mit schwerer abdominaler Sepsis ein Bestandteil der MOF. Lässt sich die Oligurie innerhalb von 1-3 Tagen relativ leicht beseitigen, bleibt die Störung der Stickstoffausscheidungsfunktion der Nieren über einen längeren Zeitraum bestehen.

Ein akutes Leberfunktionssyndrom tritt bei einem Drittel der Patienten mit abdominaler Sepsis auf, seltener bei anderen klinischen Formen der Sepsis. Anzeichen eines Leberversagens entwickeln sich fast immer vor dem Hintergrund eines bereits bestehenden Funktionsversagens anderer Organe, am häufigsten treten folgende Kombinationen des Multiorgansyndroms APL + APD oder Schock + APL + APD auf.

Bewusstseinsstörungen – das Enzephalopathie-Syndrom – treten durchschnittlich am zweiten Tag der Sepsisentwicklung auf und treten häufiger bei älteren und betagten Patienten mit bestehendem MODS-Syndrom auf. Der Schweregrad funktioneller Organ- und Homöostasestörungen sowie die kumulativen Auswirkungen von arterieller Hypotonie und Hypoxämie spielen eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung einer Enzephalopathie. Im Gegensatz zum ARDS dauert die Dauer der resultierenden Bewusstseinsstörungen nicht länger als 5–6 Tage.

In seiner häufigsten Form sieht die Entwicklungssequenz von PON folgendermaßen aus: ALI ± SCHOCK -» SPD -» Enzephalopathie -» Akutes Leberfunktionssyndrom.

Das Hauptmerkmal der Organfunktionsstörung bei abdominaler Sepsis ist im Gegensatz zu anderen Lokalisationen des primären Fokus die Schwere des Multiorgansyndroms und die Beteiligung einer größeren Anzahl von Systemen an seiner Struktur. Risikofaktoren für septischen Schock:

• Alter,
• schwere Begleiterkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems,
• chronische Lebererkrankungen,
• ARASNE-I-Index >17 Punkte,
• Bakteriämie, verursacht durch einen gramnegativen Mikroorganismus.

Refraktärer septischer Schock und progressiver MOD sind die Haupttodesursachen bei Patienten mit Sepsis in der akuten Phase der Erkrankung. Eine Zunahme der am MOD-Prozess beteiligten Organe erhöht das Risiko eines tödlichen Krankheitsverlaufs, wobei der Infektionsprozess eine führende Rolle bei der Entwicklung von Organfunktionsstörungen spielt. Die Entwicklung einer zusätzlichen Organfunktionsstörung erhöht das Sterberisiko um 15–20 %. Die durchschnittliche Sterblichkeitsrate bei Sepsis mit Versagen zweier Systeme beträgt 30–40 %.

Bakteriämie und Sepsis

Bakteriämie ist das Vorhandensein eines bakteriellen Infektionserregers im systemischen Blutkreislauf und eine der möglichen, aber nicht zwingenden Manifestationen einer Sepsis. Liegen die oben genannten Sepsiskriterien vor, sollte das Fehlen einer Bakteriämie keinen Einfluss auf die Diagnose haben. Selbst bei sorgfältigster Blutentnahmetechnik und Einsatz moderner Technologien zum Nachweis von Mikroorganismen liegt die Häufigkeit der Bakteriämie bei schwerstkranken Patienten in der Regel unter 45 %. Der Nachweis von Mikroorganismen im Blutkreislauf ohne klinische und laborchemische Bestätigung eines systemischen Entzündungssyndroms beim Patienten sollte als vorübergehende Bakteriämie angesehen werden.

Die klinische Bedeutung des Bakteriämienachweises kann Folgendes umfassen:

• Bestätigung der Diagnose und Bestimmung der Ätiologie des Infektionsprozesses,
• Hinweise auf den Mechanismus der Sepsisentwicklung (z. B. Katheterinfektion),
• Einschätzung der Schwere des pathologischen Prozesses (in einigen Situationen, beispielsweise beim Nachweis von K pneumoniae, P aeruginosa),
• Begründung der Wahl des antibakteriellen Behandlungsschemas,
• Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung.

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Klinische und Laborkriterien einer systemischen Entzündung

Klinische und laborchemische Anzeichen von SIRS sind unspezifisch, seine Manifestationen werden durch relativ einfache diagnostische Parameter charakterisiert:

• Hyper- oder Hypothermie des Körpers,
• Tachypnoe,
• Tachykardie,
• Veränderung der Anzahl der Leukozyten im Blut.

Die Diagnose des SIRS-Syndroms basiert auf der Registrierung von mindestens zwei der vier in der Tabelle aufgeführten klinischen und Laborparameter.

Diagnosekriterien für Sepsis und septischen Schock

Pathologischer Prozess	Klinische und Labormerkmale
SIRS ist eine systemische Reaktion des Körpers auf die Auswirkungen verschiedener starker Reizstoffe (Infektion, Trauma, Operation usw.).	Charakterisiert durch zwei oder mehr der folgenden Anzeichen: Körpertemperatur >38 °C oder <36 °C; Herzfrequenz >90/min; Atemfrequenz >20/min oder Hyperventilation (PaCO2 <32 mmHg); Blutleukozyten >12x10 9 /ml oder <4x10 9 /ml oder unreife Formen >10 %
Sepsis – SIRS für mikrobielle Invasion	Vorhandensein von Infektionsherden und 2 oder mehr Anzeichen eines systemischen Entzündungsreaktionssyndroms
Schwere Sepsis	Sepsis, verbunden mit Organfunktionsstörungen, Hypotonie und Durchblutungsstörungen des Gewebes. Letztere äußern sich unter anderem in einer erhöhten Laktatkonzentration, Oligurie und akuten Bewusstseinsstörungen.
Septischer Schock	Schwere Sepsis mit Zeichen einer Gewebe- und Organhypoperfusion, arterieller Hypotonie, die durch Infusionstherapie nicht behoben werden kann
Syndrom der multiplen Organfunktionsstörung/des multiplen Organversagens (MODS)	Funktionsstörung von 2 oder mehr Systemen
Refraktärer septischer Schock	Die arterielle Hypotonie bleibt trotz ausreichender Infusion bestehen; Einsatz von inotropen und vasopressorischen Substanzen

Trotz der Unvollkommenheit der SIRS-Kriterien (geringe Spezifität) erreicht ihre Sensitivität 100 %. Daher besteht die wichtigste praktische Bedeutung der Diagnose des SIRS-Syndroms darin, eine Gruppe von Patienten zu identifizieren, die dem Kliniker Sorgen bereiten. Dies erfordert ein Umdenken in der Behandlungstaktik und eine angemessene diagnostische Suche, die für eine rechtzeitige und adäquate Therapie erforderlich ist.

Aus allgemeinbiologischer Sicht ist die Sepsis eine der klinischen Formen des SIRS, bei der ein Mikroorganismus als schadensauslösender Faktor fungiert. Somit ist die Sepsis ein pathologischer Prozess, der auf der Reaktion des Körpers in Form einer generalisierten (systemischen) Entzündung auf eine Infektion unterschiedlichen Ursprungs (bakteriell, viral, Pilz) beruht.

Das Ergebnis der klinischen Interpretation dieser Sichtweise zur Pathogenese der Sepsis waren die von der Konsensuskonferenz des American College of Chest Physicians und der Society of Critical Care Specialists (ACCP/SCCS) vorgeschlagenen Klassifizierungs- und Diagnosekriterien.

Die geringe Spezifität der SIRS-Kriterien hat zur Entwicklung von Ansätzen zur Differentialdiagnostik der infektiösen und nicht-infektiösen Genese des Syndroms geführt. Der bisher beste diagnostische Test hierfür ist die Bestimmung des Procalcitonin-Gehalts im Blut mittels Direktmessung oder eines semiquantitativen Schnelltests. Die Procalcitonin-Konzentration im Blut steigt bei bakterieller oder pilzbedingter Sepsis an.

Diagnose einer Sepsis

Derzeit ist es möglich, sekundäre Immundefekte und deren Ausmaß zu diagnostizieren sowie den Zustand des Immunsystems dynamisch zu beurteilen. Es gibt jedoch keine endgültigen Kriterien.

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Anforderungen an Indikatoren für die Diagnose

• in der Praxis zugänglich sein,
• den Zustand verschiedener Glieder des Immunsystems objektiv widerspiegeln,
• dynamisch auf Veränderungen des klinischen Zustands des Patienten während der Behandlung reagieren.

Empfohlene Laboruntersuchungen zum Nachweis einer Immunschwäche bei schwerkranken Patienten:

• Bestimmung der absoluten Anzahl von Lymphozyten, HLA-DR-Monozyten und apoptotischen Lymphozyten,
• der Gehalt an Immunglobulinen M, C, A im Blut,
• phagozytische Aktivität von Neutrophilen.

Kriterien für die Diagnose einer Immunschwäche

• absolute Lymphozytenzahl im peripheren Blut unter 1,4x10 ⁹ /l,
• die Anzahl der HLA-DR-positiven Monozyten beträgt weniger als 20 %, apoptotische Lymphozyten mehr als 10 %,
• eine Abnahme des Blutgehalts um mehr als das 1,5-fache gegenüber der Norm (0,7–2,1 g/l) und unter die Norm (9–15 g/l), des Phagozytoseindex von Neutrophilen in den frühen Stadien der Phagozytose (PI 5 min – unter 10 %).

Die Berechnung der absoluten Lymphozytenzahl in einem vollständigen Blutbild ist in jeder Klinik verfügbar und sehr aufschlussreich. Ein Abfall der Lymphozyten unter 1,0 × 10 ⁹ /l weist auf eine Immunschwäche hin. Die Bestimmung HLA-DR-positiver Monozyten und apoptotischer Lymphozyten (CD 95) ist ebenfalls aufschlussreich, aber die Methode ist weniger zugänglich, da sie mittels Durchflusszytofluorometrie durchgeführt wird. Die Bestimmung des Immunglobulingehalts im Blut (mit Testsystemen) und der phagozytischen Aktivität von Neutrophilen (Latextest, Mikroskopie) gilt als recht einfach. Somit kann eine sekundäre Immunschwäche in der Zusammensetzung von PON anhand von drei von fünf verfügbaren Kriterien diagnostiziert werden. Eine signifikante Abnahme der Lymphozyten (weniger als 1,0 × 10 ⁹ /l) und Immunglobuline (IgM 1,5-mal unter dem Normalwert und IgG unter dem Normalwert) weist höchstwahrscheinlich auf eine sekundäre Immunschwäche hin.

Die Bestimmung der Zytokinkonzentration im Blutserum wird in der klinischen Praxis nicht häufig verwendet, da keiner der bekannten Mediatoren als universell angesehen werden kann. Zahlreiche Studien zeigen, dass die Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren differenziert ist. Der Gehalt an TNF-α, IL-1, 6, 8 im Blut gesunder Spender beträgt durchschnittlich 0 bis 100 pg/ml. Eine Konzentration von 3000–4000 pg/ml gilt als tödlich. Der TNF-α-Gehalt wird mit frühen Ereignissen (Schock) in Verbindung gebracht, IL-8 mit späteren klinischen Manifestationen (DIC, schwere Hypoxie, Tod). Eine hohe IL-6-Konzentration ist charakteristisch für den fulminanten Verlauf eines septischen Schocks und korreliert mit der Sterblichkeit. Patienten mit septischem Schock gelten hinsichtlich ihres Zytokingehalts nicht als homogene Gruppe. Es gibt Berichte über einen Zusammenhang zwischen konstant hohen Konzentrationen von TNF, IL-1, Interferon-α und der Sterblichkeit. Möglicherweise besteht kein Zusammenhang zwischen einem hohen Zytokingehalt und einem Schock. Bei gramnegativen und Pilzinfektionen steigt der Gehalt des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors im Blut an. Hohe Konzentrationen finden sich bei Patienten mit Neutropenie und korrelieren mit dem Grad des Temperaturanstiegs.

Der Gehalt an Akute-Phase-Proteinen (Procalcitonin und C-reaktives Protein) hängt mit dem Grad der Entzündungsreaktion zusammen und dient der Überwachung während der Behandlung. Die Konzentration des C-reaktiven Proteins (mehr als 50 mg/l) weist mit einer Sensitivität von 98,5 % und einer Spezifität von 45 % auf die Entwicklung einer Sepsis hin. Der Procalcitonin-Gehalt von 1,5 ng/ml und mehr ermöglicht die Feststellung einer Sepsis mit einer Sensitivität von 100 % und einer Spezifität von 72 %. Bei Patienten mit bösartigen Neubildungen der Speiseröhre wird 1-3 Tage nach der Ösophagektomie ein Anstieg der Konzentrationen des C-reaktiven Proteins (10- bis 20-fach, vor der Operation – <10 mg/l) und von Procalcitonin (Median 2,7 ng/ml, vor der Operation – <0,5 ng/ml) festgestellt. Bei keinem Patienten wurde eine Sepsis diagnostiziert, und ein Anstieg des C-reaktiven Proteins und des Procalcitonins wird als Reaktion des Körpers auf das chirurgische Trauma angesehen. Trotz seines großen diagnostischen Potenzials wird Procalcitonin nicht als Sepsismarker bei Patienten mit SIRS verwendet. Dieser Test dient dem Ausschluss einer Sepsis und der Überwachung der Behandlungswirksamkeit.

Ein neuer diagnostischer Entzündungsmarker könnte der auf myeloiden Zellen exprimierte Triggerrezeptor (TREM-1) sein. Der Gehalt an löslichem TREM-1 in der BAL-Flüssigkeit von Patienten mit bakterieller oder pilzbedingter Lungenentzündung unter mechanischer Beatmung übersteigt 5 pg/ml (Sensitivität: 98 %, Spezifität: 90 %), und die Konzentrationen von Procalcitonin und C-reaktivem Protein unterscheiden sich bei Patienten mit und ohne Lungenentzündung nicht.

Immuntherapie bei Sepsis

Kritischer Zustand, schwere Infektion und PON sind untrennbar miteinander verbunden. Daten zu pathophysiologischen Mechanismen lassen darauf schließen, dass es ratsam ist, Medikamente, die die systemische Entzündungsreaktion modulieren und korrigieren, in die komplexe Therapie einzubeziehen.

Posttraumatische Immunerkrankungen umfassen eine Hyperaktivierung entzündlicher Prozesse und eine starke Hemmung zellulärer Immunfunktionen. Eine Immunmodulation stellt die unterdrückte Immunantwort wieder her, ohne die Hyperinflammation zu verstärken. Die Strategie der Immunmodulation besteht darin, die Entwicklung von PON durch Blockierung oder Abschwächung der Manifestationen von SIRS zu verhindern. Die Immunmodulation sollte so bald wie möglich nach der Verletzung durchgeführt werden. Ihr Ziel ist es, Lymphozyten, Makrophagen, Granulozyten und Endothelzellen vor Hyperaktivierung und funktioneller Erschöpfung zu schützen. Immunologische Störungen bei Trauma und Sepsis können nicht durch eine Konzentrationsänderung eines einzelnen Zytokins verursacht werden. Die Wirkung von Zytokinen kann synergistisch oder antagonistisch sein, und die Effekte überschneiden sich wiederholt.

Die Immuntherapie löst zwei Probleme:

1. Entfernung von Infektionserregern und ihren toxischen Produkten. Dadurch wird die Rolle des Infektionserregers bei der Aufrechterhaltung der systemischen Entzündungsreaktion reduziert.
2. Verringerung der Manifestation der systemischen Entzündungsreaktion, die durch Traumata und schwere Infektionen verursacht wird, um hämodynamische und Organfunktionsstörungen und die Entwicklung von Multipler Sklerose zu verhindern.

Hauptkriterien der immunmodulatorischen Therapie (nach BaM E, 1996)

• Verhinderung einer übermäßigen Stimulation von Makrophagen durch Neutralisierung zirkulierender Exo- und Endotoxine mit hohen Dosen polyvalenter Immunglobuline und löslicher Komplementrezeptoren,
• globale kurzfristige (<72 h) Unterdrückung der entzündlichen Aktivität von Makrophagen und Neutrophilen - Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Pentoxifyllin, IL-13,
• Wiederherstellung der zellvermittelten Immunität zur Vorbeugung einer posttraumatischen Funktionslähmung – Indomethacin, Interferon-y.

Anwendungsgebiete der Immunkorrektur:

• humorale, zelluläre, unspezifische Immunität,
• Zytokin-Netzwerk,
• Gerinnungssystem.

Bei der humoralen Immunität stehen die Erhöhung des Gehalts an Immunglobulinen der Klassen M und C (bei den Prozessen der Opsonisierung und Abtötung von Infektionserregern, der Aktivierung der Phagozytose und der Neutralisierung des Komplements) sowie die Stimulation von B-Lymphozyten im Vordergrund.

Für die zelluläre Immunität ist es notwendig, das normale Verhältnis zwischen T-Helferzellen und T-Suppressoren (gekennzeichnet durch das Überwiegen der Suppressoren) wiederherzustellen und NK-Zellen zu aktivieren.

Die unspezifische Immunität ist die erste Barriere, die einer Infektion im Weg steht. Ihre Aufgaben bestehen darin, die phagozytische Aktivität von Neutrophilen und Makrophagen wiederherzustellen, die Überproduktion proinflammatorischer Zytokine (TNF und IL-1) durch Makrophagen zu reduzieren und aktivierte membranzerstörende Komponenten des Komplementsystems (C5-9) zu neutralisieren.

Für Zytokine charakteristische Merkmale

• eine untergeordnete Rolle in der normalen Homöostase,
• als Reaktion auf äußere Reize produziert,
• werden von vielen Zelltypen (Lymphozyten, Neutrophile, Makrophagen, Endothelzellen usw.) synthetisiert,
• die immunregulatorischen und metabolischen Funktionen des Körpers schädigen,
• Die Unterdrückung der übermäßigen Zytokinfreisetzung ist notwendig, mehr jedoch nicht.

Die Überproduktion proinflammatorischer Zytokine wie TNF und IL-1 führt zu erhöhter Gefäßpermeabilität, Hyperaktivierung von Lymphozyten und der Bildung von Hyperkatabolismus. IL-8 fördert die Migration von Granulozyten vom Gefäßbett in den Interstitiumraum. Erhöhte Konzentrationen entzündungshemmender Zytokine (IL-4, 10, löslicher TNF-Rezeptor, IL-1-Rezeptorantagonist) führen zur Entwicklung einer Infektionsanergie oder sogenannten Immunparalyse. Es ist sehr schwierig, das optimale Gleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen Zytokinen wiederherzustellen und das Fortbestehen hoher TNF- und IL-6-Konzentrationen im Bereich der Zytokinnetzwerkkorrektur zu verhindern.

Im Gerinnungssystem ist es notwendig, die Thrombusbildung zu unterdrücken und die Fibrinolyse zu aktivieren. Parallel dazu werden Apoptoseprozesse in Endothelzellen reduziert.

Je nach Wirkmechanismus kann die Behandlung ein Immunersatz (Ersatz der Immunschwäche) oder eine Immunkorrektur (Modulation der Immunverbindungen – Stimulation oder Unterdrückung) sein.

Der kritische Zustand des Patienten führt zur Entwicklung einer akuten Form der Immunschwäche (ausgeprägte Veränderungen des Immunsystems lösen sich schnell ab). Die in der heimischen Literatur untersuchten Fälle werden als chronische Immunschwächen klassifiziert (Veränderungen des Immunsystems sind nicht so signifikant und beeinträchtigen den Allgemeinzustand des Patienten nicht, der nicht als kritisch bezeichnet werden kann). Allerdings gelten nicht alle in diesem Fall verwendeten immunkorrigierenden Medikamente als wirksam, und die Studien gelten als nicht ordnungsgemäß durchgeführt.

Kriterien für Medikamente zur Immunkorrektur

• nachgewiesene Wirksamkeit,
• Sicherheit,
• zielgerichtetes Handeln (Vorhandensein eines Ziels),
• Handlungsgeschwindigkeit,
• dosisabhängige Wirkung,
• klare Regelparameter.

Die Verschreibung eines Medikaments an einen Patienten in ernster Erkrankung, der starke Medikamente erhält, sollte begründete Indikationen und Wirksamkeitsnachweise haben. Die Hauptanforderung ist das Fehlen von Nebenwirkungen. Ein immunkorrigierendes Medikament kann nicht auf alle Glieder des Immunsystems gleichzeitig wirken. Seine Wirksamkeit wird durch die gezielte Wirkung auf ein bestimmtes Ziel in der Pathogenese erreicht. Wirkgeschwindigkeit und Dosisabhängigkeit der Wirkung sind allgemeine Anforderungen an Medikamente, die in der Intensivmedizin eingesetzt werden. Die Wirkung der Behandlung muss innerhalb weniger Tage und nicht erst 2-3 Wochen nach Abschluss eintreten. Als Indikator für die Wirksamkeit der Therapie gelten neben der allgemeinen klinischen Beurteilung des Schweregrads der Erkrankung (APACHE-, SOFA-Skalen usw.) Veränderungen des pathogenetischen Glieds, die den Haupteffekt der Immunkorrektur darstellen. Diese Veränderungen werden mithilfe verfügbarer Laborforschungsmethoden diagnostiziert.

Mögliche Anweisungen zur Korrektur der wichtigsten pathophysiologischen Aspekte der systemischen Entzündung bei kritischen Zuständen und Sepsis sind in der Tabelle aufgeführt.

Mögliche Richtungen zur Korrektur der wichtigsten pathophysiologischen Aspekte der systemischen Entzündung bei kritischen Zuständen und Sepsis

Ziel	Agent	Wirkmechanismus
Endotoxin	Monoklonale Antikörper gegen Endotoxin	Opsonisierung
LPS-LPS-bindender Proteinkomplex	Antikörper gegen L PS	Reduktion der LPS-induzierten Makrophagenaktivierung
TNF	Monoklonale Antikörper gegen TNF-löslichen Rezeptor gegen TNF	TNF-Bindung und Inaktivierung
IL-1	IL-1-Rezeptorantagonist	Konkurrenz zum IL-1-Rezeptor
Zytokine	Glukokortikoide, Pentoxifyllin	Blockade der Zytokinsynthese
Plättchenaktivierender Faktor	Plättchenaktivierender Faktor-Antagonist, Phospholipase-A2-Hemmer, Plättchenaktivierender Faktor-Acetylhydrolase	Konkurrenz mit dem Rezeptor zu PAF, Verringerung des PAF- und Leukotriengehalts
Thromboxan	Ketoconazol	Hemmung der Thromboxansynthese
NEIN	NO-Synthesehemmer	Hemmung der NO-Synthese
Freie Radikale	Acetylcystein, Natriumselenit, Vitamin C und E, Katalase, Superoxiddismutase	Inaktivierung und Reduzierung der Emission freier Radikale
Arachidonsäuremetaboliten	Indomethacin, Ibuprofen-Leukotrien-Rezeptor-Antagonist	Hemmung der Cyclo- und Lipoxygenasewege, Blockade der Prostaglandinrezeptoren
Gerinnungssystem	Antithrombin III, aktiviertes Protein C	Antikoagulation, Reduktion der Thrombozytenaktivierung, Reduktion proinflammatorischer Zytokine, Wirkung auf Neutrophile
Zytokinnetzwerk humorale Immunität	Interferon-y, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Immunglobulin	Wiederherstellung des Antikörpermangels, Wiederherstellung der Neutrophilenaktivität, Verringerung der Konzentration proinflammatorischer Zytokine

Derzeit werden klinische Studien zum Einsatz von Immuntherapie bei schweren Infektionen und kritischen Zuständen durchgeführt. Die Wirksamkeit von angereichertem Immunglobulin (Pentaglobin) und aktiviertem Protein C [Drotrecogin-alpha aktiviert (Zigris)] gilt als erwiesen. Ihre Wirkung ist mit dem Ersatz von Immundefekten der humoralen Immunität (Pentaglobin) und des Gerinnungssystems [Drotrecogin-alpha aktiviert (Zigris)] verbunden – ein direkter immuntherapeutischer Effekt. Diese Medikamente haben auch eine immunmodulatorische Wirkung auf das Zytokinnetzwerk sowie die unspezifische und zelluläre Immunität. Klinische Studien haben die Wirksamkeit von angereichertem Immunglobulin (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 Tage hintereinander) bei Neutropenie, immunologischer Anergie, neonataler Sepsis und bei der Vorbeugung von Polyneuropathie in kritischen Zuständen bewiesen. Aktiviertes Protein C [24 µg/(kg h), als Dauerinfusion über 96 h] ist bei schwerer Sepsis wirksam.

Interferon-y stellt die Expression von HLA-DR durch Makrophagen und die TNF-Produktion wieder her. Der Einsatz von Antikörpern gegen aktiviertes Komplement (C5a) reduziert die Bakteriämie, verhindert Apoptose und erhöht die Überlebensrate. Der Einsatz von Antikörpern gegen den Faktor, der die Makrophagenmigration hemmt, schützt Ratten vor Peritonitis. Stickstoffmonoxid ist ein endogener Vasodilatator, der durch die KGO-Synthetase aus L-Arginin synthetisiert wird. Seine Überproduktion verursacht Hypotonie und Myokarddepression bei septischem Schock, und der Einsatz von Inhibitoren (KT-Methyl-L-Arginin) stellt den Blutdruck wieder her. Während der Aktivierung und Degranulation von Neutrophilen entsteht eine große Anzahl freier Radikale, die bei systemischer Entzündung Gewebeschäden verursachen. Die Möglichkeiten endogener Antioxidantien (Katalase und Superoxiddismutase) zur Neutralisierung freier Radikale bei Sepsis werden untersucht.

Die Tabelle fasst die Ergebnisse multizentrischer, doppelblinder, placebokontrollierter, randomisierter Studien zur Wirksamkeit der immunkorrektiven Therapie bei Sepsis und MOF zusammen.

Ergebnisse multizentrischer, doppelblinder, placebokontrollierter, randomisierter Studien zur Wirksamkeit der immunkorrektiven Therapie bei Sepsis und MOF

Vorbereitung	Forschungsergebnis	Autor, Datum
Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (Filgrastim)	Reduziert nicht die 28-Tage-Mortalität	Rott RK, 2003
Antikörper gegen Endotoxin (E 5)	Reduzieren Sie die Sterblichkeit bei Patienten ohne Schock nicht	Bone RC, 1995
Antikörper gegen das Gesamtendotoxin von Enterobakterien	Die Sterblichkeit nicht senken	Albertson TE, 2003
Pentoxifyllin	Senkung der Sterblichkeit - 100 Neugeborene	Lauterbach R., 1999
Glukokortikoide	Verwenden Sie "kleine Dosen" Stabilisierung der Hämodynamik	Appape D, 2002, Keh D 2003
IL-1-Rezeptorantagonist	Reduziert die Letalität nicht	Opal SM 1997
Antikörper gegen TNF	Reduziert nicht die 28-Tage-Mortalität	Abraham E. 1997, 1998
PAF-Rezeptorantagonist	Reduziert die Letalität nicht	Dhamaut JF 1998
COX-Hemmer	Die Sterblichkeit nicht senken	Zen IF, 1997
Antithrombin III	Reduziert die Letalität nicht	Warren BL 2001
Ketoconazol	Reduziert die Letalität nicht	Das ARDS-Netzwerk, 2000
Immunglobuline (G+M)	Die Sterblichkeit deutlich senken	Alejandria MM 2002
Aktiviertes Protein C	Reduziert die Letalität	Bernard GR, 2004
Interferon-y Antikörper gegen C5a Antikörper gegen FUM-Inhibitoren N0 Antioxidantien	Wirksam in Tiermodellen	Hotchkiss RS 2003

Durch die Untersuchung der Pathogenese kritischer Zustände und das Verständnis der Rolle des Immunsystems in diesen Prozessen sollen Kriterien für die Diagnose von Immundefekten im Zusammenhang mit PON entwickelt und wirksame Medikamente zu ihrer Korrektur vorgeschlagen werden.