Syndrome von Chromosomenbrüchen

Immundefizienz und Chromosomeninstabilität sind Marker der Ataxia-Teleangiectasia (AT) und des Nijmegen-Bruchsyndroms (NBS), die zusammen mit dem Bloom-Syndrom und dem Xeroderma pigmentosum zur Gruppe der Syndrome mit Chromosomeninstabilität gehören. Die Gene, deren Mutationen die Entwicklung von AT und NBS verursachen, sind ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) bzw. NBSl. ATM kodiert für die Synthese der gleichnamigen Kinase, NBSl für Nibrin. Beide Proteine sind an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen und der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Zellen von Patienten mit AT und NBS haben einen ähnlichen Phänotyp und sind durch eine erhöhte Strahlenempfindlichkeit und Zellzyklusdefekte gekennzeichnet, aber klinische Manifestationen und immunologische Störungen weisen erhebliche Unterschiede auf, obwohl beide Krankheiten durch eine erhöhte Inzidenz bösartiger Tumore und spontaner Chromosomeninstabilität und Chromosomenbrüche gekennzeichnet sind, die hauptsächlich die Chromosomen 7 und 14 betreffen.

Es ist bekannt, dass der Zellzyklus in vier Phasen unterteilt ist: Mitose (M) und DNA-Synthese (S), getrennt durch zwei Brüche G1 und G2. Die Zellzyklussequenz ist wie folgt: G1-S-G2-M. Nach Einwirkung ionisierender Strahlung treten doppelsträngige DNA-Brüche auf. Wird die DNA repariert, wird der Zellzyklus wiederhergestellt, andernfalls stirbt die Zelle durch Apoptose oder es entwickelt sich ein mutierter Klon. Normalerweise kann der Zellzyklus bei Einwirkung von Strahlung an zwei kritischen Punkten blockiert werden – dem Übergang von der G1- zur S- und/oder von der G2- zur M-Phase. Bei AT und NBS wird die Zellzykluskontrolle an kritischen Punkten gestört. Das ATM-Protein spielt eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von Zellzyklusregulationswegen, die sowohl in der G1- als auch in der G2-Phase auftreten. Das NBS1-Gen kodiert das Nibrin-Protein, das wie ATM an der Zellzyklusregulation beteiligt ist.

Normalerweise treten DNA-Doppelstrangbrüche während der V(D)J-Rekombination von Immunglobulin-Genen und dem T-Zell-Rezeptor, beim Crossing-over und während der Meiose auf. Prozesse, die der Rekombination von Immunglobulin-Genen ähneln, finden während der Reifung von Neuronen im Gehirn statt. Es liegt auf der Hand, dass viele klinische und immunologische Manifestationen bei Patienten mit NBS und AT, wie Störungen der Immunglobulinsynthese, der Funktion der Genitalien und des Nervensystems, in diesen Fällen mit DNA-Reparaturdefekten assoziiert sind.

Es gibt eine sehr seltene Kombination des klassischen AT-Phänotyps mit Mikrozephalie und ATM-Mutationen. Dieses Syndrom wird „AT-Fresno“ genannt. Im Wesentlichen ist AT-Fresno ein Phänotyp, der die Assoziation von AT mit dem Nijmegen-Syndrom widerspiegelt.