Thrombotische Mikroangiopathie - Ursachen und Pathogenese

Die Ursachen der thrombotischen Mikroangiopathie sind vielfältig. Es gibt infektiöse Formen des hämolytisch-urämischen Syndroms und solche, die nicht mit einer Infektion verbunden sind, sporadische. Die meisten Fälle des infektiösen hämolytisch-urämischen Syndroms (90 % bei Kindern und etwa 50 % bei Erwachsenen) weisen ein intestinales Prodromalstadium auf – typisch, verbunden mit Durchfall oder postdiarrhoischem hämolytisch-urämischen Syndrom. Der häufigste Erreger dieser Form des hämolytisch-urämischen Syndroms ist E. coli, das Verotoxin produziert (auch bekannt als Shiga-ähnliches Toxin wegen seiner strukturellen und funktionellen Ähnlichkeit mit dem Toxin von Shigella dysenteriae Typ I, das ebenfalls ein hämolytisch-urämisches Syndrom verursacht). Fast 90 % der Patienten mit Durchfall + hämolytisch-urämischem Syndrom in wirtschaftlich entwickelten Ländern sind mit E. coli Serotyp 0157:H infiziert, aber es sind mindestens 10 weitere Serotypen dieses Erregers bekannt, die mit der Entwicklung einer thrombotischen Mikroangiopathie assoziiert sind. In Entwicklungsländern ist neben E. coli häufig auch Shigella dysenteriae Typ I der Erreger.

Das postdiarrhoische hämolytisch-urämische Syndrom ist die häufigste Ursache für akutes Nierenversagen bei Kindern. Die Inzidenz von Durchfall und hämolytisch-urämischem Syndrom beträgt durchschnittlich 1,5–2,1 Fälle pro 100.000 Kinder pro Jahr, wobei die höchste Inzidenz bei Kindern unter 5 Jahren auftritt (6/100.000 pro Jahr). Bei Erwachsenen im Alter von 20–49 Jahren sinkt die Inzidenz auf 1/100.000 und erreicht bei Menschen über 50 Jahren ein Minimum von 0,5/100.000. Das postdiarrhoische hämolytisch-urämische Syndrom ist weltweit weit verbreitet, wobei es zu Ausbrüchen mit teilweise epidemischem Ausmaß kommt, am häufigsten in Kinder- und Altenheimen. Die Inzidenz ist durch saisonale Schwankungen gekennzeichnet, wobei die Sommermonate ihren Höhepunkt erreichen. Nutztiere sind ein natürliches Reservoir für die Erreger des Durchfall- und hämolytisch-urämischen Syndroms. Eine bakterielle Kontamination von Lebensmitteln, insbesondere Fleisch und Milchprodukten, sowie Wasser kann zur Entwicklung einer hämorrhagischen Kolitis führen, die in 5-10 % der Fälle durch ein hämolytisch-urämisches Syndrom kompliziert wird. Am häufigsten sind Kinder im Alter von 9 Monaten bis 4 Jahren betroffen, wobei Jungen und Mädchen gleichermaßen betroffen sind.

10 % der Fälle des hämolytisch-urämischen Syndroms bei Kindern und mehr als 50 % bei Erwachsenen verlaufen ohne Durchfallprodromalsymptom (das sogenannte atypische, nicht mit Durchfall assoziierte D-HUS). Obwohl es in einigen Fällen infektiöser Natur sein kann (entsteht nach einer Virusinfektion, einer Infektion durch Neuraminidase produzierende Pneumokokken, AIDS), ist diese Form des hämolytisch-urämischen Syndroms in der Regel nicht mit einer Infektion verbunden. Die meisten Fälle von D-HUS sind idiopathisch, einige sind erblich bedingt.

Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura tritt deutlich seltener auf als das hämolytisch-urämische Syndrom (0,1–0,37 Fälle pro 100.000), vorwiegend bei erwachsenen Frauen. Die höchste Inzidenz tritt im 3.–4. Lebensjahrzehnt auf. Eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura kann sich de novo ohne Vorerkrankungen entwickeln (idiopathische oder klassische thrombotisch-thrombozytopenische Purpura), es gibt aber auch eine familiäre Form der Erkrankung. Bei den meisten Patienten mit dieser Form verläuft die Erkrankung chronisch und rezidivierend mit häufigen Exazerbationen.

Neben dem hämolytisch-urämischen Syndrom und der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura werden sekundäre Formen der thrombotischen Mikroangiopathie unterschieden. Ein in morphologischen und klinischen Anzeichen dem HUS/TTP ähnlicher Symptomkomplex kann sich bei Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt mit maligner arterieller Hypertonie und systemischen Erkrankungen – systemischem Lupus erythematodes und systemischer Sklerodermie, AIDS – entwickeln. Ende des 20. Jahrhunderts wurde sein Auftreten auch mit dem Antiphospholipid-Syndrom in Verbindung gebracht. Die Entwicklung einer thrombotischen Mikroangiopathie ist bei Patienten mit malignen Neubildungen (in 50 % der Fälle wird ein metastasiertes Adenokarzinom des Magens festgestellt, seltener Dickdarmkrebs, Brustkrebs, kleinzelliges Lungenkarzinom) und bei Empfängern von Knochenmark-, Herz-, Leber- und Nierentransplantationen möglich. In letzter Zeit wurde eine thrombotische Mikroangiopathie zunehmend im Zusammenhang mit der Einnahme von Medikamenten beschrieben, deren Liste ständig erweitert wird. Die häufigsten Wirkstoffe, die zur Entwicklung von HUS/TTP führen, sind orale Kontrazeptiva, Antitumormittel (Mitomycin, Bleomycin, Cisplatin), Calcineurininhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus), Ticlopidin, Clopidogrel, Interferon alpha und Chinin.

Pathogenese der thrombotischen Mikroangiopathie

Die thrombotische Mikroangiopathie ist ein häufiges Symptom zahlreicher Erkrankungen mit unterschiedlichen pathogenetischen Mechanismen. Unabhängig davon, ob die thrombotische Mikroangiopathie primär oder sekundär auftritt, ist das zentrale Bindeglied in der Pathogenese die Schädigung des Gefäßendothels in den Zielorganen, vor allem in den Nieren. Gleichzeitig sind die Auslösemechanismen für die Aktivierung der Endothelzellen unterschiedlich: bakterielle Exo- und Endotoxine bei typischen Formen des hämolytisch-urämischen Syndroms, die Wirkung von Antikörpern oder Immunkomplexen bei systemischen Erkrankungen, Medikamente.

Die Pathogenese des postdiarrhoischen hämolytisch-urämischen Syndroms wurde am gründlichsten untersucht. Bei dieser Form der Erkrankung, deren Erreger in den meisten Fällen Escherichia coli Serotyp 0157:H7 ist, induziert eine Schädigung des Endothels von Mikrogefäßen in der Niere Verotoxin. Verotoxin besteht aus der Untereinheit A, die zytotoxisch wirkt, und 5 Untereinheiten B, die an spezifische Glykolipidrezeptoren der Zellmembran binden, wodurch die Untereinheit A in die Zelle eindringen kann. Nach der Internalisierung hemmt die Untereinheit A die Proteinsynthese, was zum Zelltod führt. Rezeptoren für Verotoxin werden hauptsächlich im Kindesalter auf den Membranen des Endothels von Mikrogefäßen, einschließlich glomerulärer Kapillaren, bestimmt. Mit zunehmendem Alter nimmt ihre Zahl ab, was die vorherrschende Inzidenz des hämolytisch-urämischen Syndroms bei Kindern erklärt. Beim Eintritt in den Körper mit kontaminierten Lebensmitteln oder Wasser binden Verotoxin-produzierende E. coli-Stämme an spezifische Rezeptoren auf der Dickdarmschleimhaut, produzieren Exo- und Endotoxine, vermehren sich und verursachen Zellschäden und -tod, was zur Entwicklung einer oft hämorrhagischen Kolitis führt. Beim Eintritt in den systemischen Blutkreislauf verursacht Verotoxin Schäden an Zielorganen, die sich in den allermeisten Fällen in klinischen Symptomen des hämolytisch-urämischen Syndroms, seltener in der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura, äußern.

Bakterielles Lipopolysaccharid (Endotoxin) kann synergistisch mit Verotoxin wirken und Endothelzellschäden verschlimmern, indem es die lokale Synthese proinflammatorischer Zytokine – Tumornekrosefaktor α (TNF-α) und Interleukin 1β (IL-1p) – induziert. Eine erhöhte TNF-α-Produktion trägt wiederum zu verstärkten Endothelschäden bei, indem sie die Aktivierung von Neutrophilen im geschädigten Gefäßbereich stimuliert und anschließend gefäßwandtoxische Mediatoren freisetzt. Die im Experiment nachgewiesene synergistische Wirkung von Verotoxin und bakteriellem Endotoxin auf die lokale renale Verstärkung der TNF-α-Synthese erklärt teilweise die Schwere der Nierenschäden beim typischen hämolytisch-urämischen Syndrom.

Als Schlüsselglied in der Pathogenese der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura gilt derzeit das Vorhandensein supergroßer Multimere des Von-Willebrand-Faktors (v. W.) im Blut, dessen massive Freisetzung aus Endothelzellen bei thrombotischer Mikroangiopathie als wichtiger Mechanismus zur Steigerung der Thrombozytenaggregation gilt, da diese supergroßen Multimere wirksamer an Rezeptoren auf der Thrombozytenmembran binden als normale Multimere, wodurch es in der Mikrozirkulation rasch zu Thrombenbildung kommt. Supergroße v. W.-Multimere lassen sich im Blut von Patienten mit thrombotischer thrombozytopenischer Purpura nachweisen und verschwinden nach der Genesung, vermutlich weil ihre überschüssige Menge während der akuten Erkrankungsphase die Möglichkeiten der Proteolyse übersteigt. Das Fortbestehen supergroßer v. W.-Multimere bei der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura hängt mit einem Mangel der Protease zusammen, die sie abbaut. Bei familiärer Veranlagung ist dieser Defekt erblich und dauerhaft; Bei erworbenen Formen der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura ist sie vorübergehend und wird durch das Vorhandensein hemmender Antikörper verursacht.

Die Folge einer Endothelschädigung, unabhängig von der Ursache, ist der Verlust der natürlichen Thromboresistenz, die durch eine Reihe biologisch aktiver Substanzen aufrechterhalten wird, die von intakten Endothelzellen produziert werden (Thrombomodulin, Gewebeplasminogenaktivator, Prostacyclin, Stickstoffmonoxid). Ihre Wirkung verhindert die Thrombozytenaggregation und die Bildung von Fibringerinnseln. Aktiviertes Endothel hingegen produziert Mediatoren mit ausgeprägter prokoagulierender und proaggregierender Wirkung: Von-Willebrand-Faktor, Plasminogenaktivator-Inhibitor, Gewebefaktor. Als Reaktion auf eine Schädigung des Gefäßendothels bei thrombotischer Mikroangiopathie kommt es neben der übermäßigen Freisetzung von f. V. zu einer verminderten Produktion von Prostacyclin und Stickstoffmonoxid, die starke Thrombosehemmer sind, was ebenfalls zur Thrombusbildung beiträgt. Neben der Verbesserung der Thrombozytenfunktion wird die Pathogenese der thrombotischen Mikroangiopathie stark durch die Störung der Plasmaverbindung von Gerinnung und Fibrinolyse beeinflusst. Ursache hierfür ist eine erhöhte Expression von Gewebefaktor auf der Oberfläche von Endothelzellen, gefolgt von einer lokalen Aktivierung der Gerinnung in Bereichen mit Endothelschäden mit vermehrter Bildung und Ablagerung von Fibrin. Fibrinbildungsprozesse werden zudem durch eine verringerte Produktion von Gewebefaktorinhibitor erleichtert, einem endogenen Antikoagulansprotein aus der Familie der Serinproteasen. Darüber hinaus ist die thrombotische Mikroangiopathie durch eine lokale Unterdrückung der Fibrinolyse in Bereichen mikrovaskulärer Schäden aufgrund einer erhöhten Produktion von Plasminogenaktivatorinhibitor gekennzeichnet. Somit führt die Schädigung des Gefäßendothels bei thrombotischer Mikroangiopathie zu einem ausgeprägten Ungleichgewicht zwischen anti- und prokoagulatorischen Mechanismen, wobei letztere überwiegen, was zu einer erhöhten Thrombusbildung im Mikrokreislauf verschiedener Organe, vor allem aber der Nieren und des zentralen Nervensystems, führt.

Die Pathogenese von D-HUS ist weniger gut verstanden. Die meisten Fälle stehen im Zusammenhang mit der Wirkung von Medikamenten oder anderen Faktoren, die das Endothel schädigen oder mikrovaskuläre Thrombosen verstärken. Bei familiären Formen der Erkrankung finden sich niedrige Konzentrationen der Komplementkomponente C3 im Blutplasma, was auf einen Mangel an Faktor H zurückzuführen ist, einem Protein, das den alternativen Weg der Komplementaktivierung reguliert. Dieser Defekt wird durch multiple Mutationen im Faktor-H-Gen verursacht. Durch den Verlust des regulatorischen Einflusses von Faktor H kommt es zu einer ständigen Aktivierung des Komplements, was zu Endothelschäden und Mikrothrombosen führt.

Die Hauptsymptome von HUS/TTP: Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Nierenversagen – stehen in direktem Zusammenhang mit der intravaskulären Thrombusbildung. Thrombozytopenie ist eine Folge der Aktivierung und des anschließenden Verbrauchs von Thrombozyten in Bereichen geschädigten Gefäßendothels. Hämolytische Anämie ist eine Schädigung der Erythrozyten durch Kontakt mit Thromben, die das Mikrozirkulationsbett füllen. Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist mit deren ischämischer Schädigung verbunden, die durch eine verminderte Durchblutung aufgrund eines thrombotischen Verschlusses intrarenaler Gefäße verursacht wird.

Pathomorphologie der thrombotischen Mikroangiopathie

Unabhängig von der Ursache und den wichtigsten pathogenetischen Mechanismen ist das morphologische Bild bei allen Formen der thrombotischen Mikroangiopathie gleich. Die für die thrombotische Mikroangiopathie charakteristische vaskuläre Nierenpathologie ist durch eine Schädigung des Endothels und eine Thrombose kleinkalibriger Gefäße, eine überwiegende Schädigung der Arteriolen und eine glomeruläre Ischämie gekennzeichnet. Die wichtigsten morphologischen Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie sind ein Ödem der Endothelzellen mit ihrer Ablösung von der Basalmembran, eine Erweiterung des subendothelialen Raums mit Ansammlung von neu gebildetem membranartigem Material darin. Die thrombotische Mikroangiopathie ist eine besondere Art der Gefäßschädigung, bei der Thrombose und Nekrose der Nierenarterien und Arteriolen nicht mit einer zellulären Infiltration der Gefäßwand einhergehen.

Das histologische Bild des hämolytisch-urämischen Syndroms hängt von seiner Form und dem Alter der Patienten ab. Es gibt zwei Haupttypen von Pathologien, die sich überschneiden können. D + HUS bei Kindern unter 2 Jahren ist hauptsächlich durch glomeruläre Schäden gekennzeichnet. In der Frühphase der Erkrankung überwiegen Thromben in den glomerulären Kapillaren ohne oder mit minimaler Schädigung der Arteriolen. Nach einigen Monaten verschwinden die Veränderungen in den meisten Glomeruli praktisch, einige Glomeruli werden jedoch sklerotisch. In den klinisch schwersten Fällen wird eine fokale kortikale Nekrose beobachtet. Die 1955 von S. Gasser beschriebene diffuse kortikale Nekrose ist heute äußerst selten.

Bei älteren Kindern, Erwachsenen und beim atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom entwickeln sich überwiegend arterioläre Schäden, wobei der mikroangiopathische Prozess am häufigsten in den afferenten Arteriolen lokalisiert ist. Bei akuten Arteriolenschäden kommen Ödeme und eine Proliferation von Myointimalzellen vor, die zu einer Verengung oder Obliteration des Gefäßlumens führen. Möglich sind eine segmentale Gefäßwandnekrose oder eine Arteriolenthrombose mit Fibrinablagerung an den geschädigten Stellen. Der chronische Verlauf des Prozesses ist gekennzeichnet durch eine Ansammlung von Kollagenfasern in der Gefäßwand, eine Dehnung und Hyperplasie der Myointimalzellen, die eine besondere konzentrische, zwiebelschalenähnliche Anordnung annehmen und einen fibrösen Verschluss des Gefäßlumens verursachen. Diese Veränderungen führen zu einer sekundären glomerulären Ischämie mit Glomerulkollaps, der sich in einer Retraktion der Kapillarschlingen sowie einer Verdickung und Faltenbildung der Kapillarwand äußert. Bei vollständiger Obliteration des Arteriolenlumens entwickelt sich eine glomeruläre Nekrose. Schwere ischämische Schäden an den Glomeruli können zu einer fokalen kortikalen Nekrose führen. Morphologische Anzeichen einer glomerulären Ischämie treten bei Patienten mit atypischem hämolytisch-urämischen Syndrom üblicherweise in Kombination mit einer Thrombose der glomerulären Kapillaren auf. Bei der arteriolären Schädigung treten auch Veränderungen in den Arteria arcuatus und den Interlobären Arterien auf.

Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura ist durch eine Schädigung des Mikrokreislaufs nicht nur der Nieren, sondern auch des Gehirns, des Herzens, der Bauchspeicheldrüse und der Nebennieren gekennzeichnet. Morphologische Veränderungen der Nieren bei thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura ähneln denen bei arteriolären Schädigungen im Rahmen des hämolytisch-urämischen Syndroms.

Bei allen Formen der thrombotischen Mikroangiopathie sind die glomerulären Läsionen fokal, und in der Regel sind nur einzelne glomeruläre Segmente betroffen. Wichtige Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie sind eine Verdickung und Doppelkontur der glomerulären Basalmembranen, die das Bild einer mesangiokapillären Glomerulonephritis imitieren können. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit thrombotischer Mikroangiopathie werden in Nierenbiopsien Mesangiolyse und aneurysmatische Dilatation der glomerulären Kapillaren und Arteriolen festgestellt. Die immunhistochemische Untersuchung bei allen Formen der thrombotischen Mikroangiopathie zeigt Fibrinablagerungen in glomerulären Kapillaren und Arteriolen; bei thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura können IgG-Ablagerungen und beim hämolytisch-urämischen Syndrom IgM und C3 entlang der Kapillarwand nachgewiesen werden. Nach einer akuten thrombotischen Mikroangiopathie kann sich eine fokale segmentale Glomerulosklerose entwickeln, die normalerweise bei Patienten mit langfristiger arterieller Hypertonie festgestellt wird.

Klassifikation thrombotischer Mikroangiopathien

I. Primärformen:

• Hämolytisch-urämisches Syndrom
  • Typisch
  • Atypisch
  • Erblich
• Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
  • Akut
  • Chronisch rezidivierend
  • Erblich

II. Sekundäre Formen im Zusammenhang mit: Schwangerschaft und Geburt (Präeklampsie-Eklampsie, HELLP-Syndrom)

• maligne arterielle Hypertonie
• systemische Erkrankungen (systemischer Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie)
• Antiphospholipid-Syndrom
• bösartige Tumoren
• Transplantation von Organen und Geweben
• HIV-Infektion
• medikamentöse Therapie
• andere Krankheiten und Zustände (Pankreatitis, Glomerulonephritis,
• Koronararterien-Bypass-Operation, künstliche Herzklappen)

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