Trichopolydystrophie Menkes

Die Menkes-Trichopolydystrophie (Menkes-Trichopolydystrophie, OMIM 309400) wurde erstmals 1962 von J.H. Menkes beschrieben. Die Inzidenz der Erkrankung beträgt 1:114.000–1:250.000 Neugeborene. Die Erkrankung wird rezessiv auf dem X-Chromosom vererbt. Das Gen ist auf dem Chromosom Xql3.3 lokalisiert. Infolge einer Genmutation entsteht ein Mangel an ATPase, die den transmembranären Kationentransfer durchführt. Es wird angenommen, dass die Funktion dieses Proteins darin besteht, Kupfer von der Zelle in die extrazelluläre Umgebung zu transportieren. Eine Störung des Stoffwechsels dieses Elements und seines Transports führt zu einem Mangel an kupferhaltigen Enzymen: Lysyloxidase, Cytochromoxidase, Tyrosinase, Monoaminoxidase, Axorbinsäureoxidase, Superoxiddismutase, Dopamin-Beta-Hydroxylase sowie zu einer Abnahme des Coeruloplasmins im Blut. Die Pathogenese ist mit einer verminderten Kupferaufnahme im Darm, niedrigen Konzentrationen im Blut, in Leberzellen und im Gehirn verbunden, jedoch mit einer Zunahme der Kupfermenge in der Darmschleimhaut, Milz, Nieren, Muskeln, Lymphozyten und Fibroblasten. Überschüssiges Kupfer ist mit der Wirkung des Metallothionenproteins verbunden, das in großen Mengen in Zellen vorhanden ist. Ein Mangel an vielen Enzymen führt zur Entwicklung verschiedener Erkrankungen:

• Störung der Synthese von Kollagen- und Elastinfasern;
• Störung der Struktur der inneren Oberfläche von Blutgefäßen;
• Störung der Mineralisierungsprozesse des Knochengewebes;
• erhöhte Brüchigkeit, Lockenbildung und Depigmentierung der Haare;
• Störungen der Gewebeatmung;
• ein Anstieg von L-DOPA im Blut und in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit sowie Störungen des Neurotransmitter-Stoffwechsels.

Einige Autoren vermuten, dass der Defekt bei dieser Krankheit das Zink-gebundene Protein betrifft, das die Synthese von Metallothionen induziert, und dass die Störung des Kupferstoffwechsels sekundär ist.

Die Menkes-Krankheit ist eine genetisch heterogene Erkrankung.

Symptome der Menkes-Trichopolydystrophie. Fast die Hälfte der Patienten mit Menkes-Syndrom wurde zu früh geboren. Die Krankheit manifestiert sich meist früh – bereits in den ersten Lebenstagen. Es entwickelt sich eine Hypothermie, das Kind verweigert die Nahrungsaufnahme und nimmt nur schlecht zu. Anschließend treten Krämpfe, Myoklonien der Gesichts- und Extremitätenmuskulatur auf, die gegen eine antikonvulsive Behandlung resistent sind. Das Kind verliert die Fähigkeit, den Kopf zu halten, der Muskeltonus nimmt ab, worauf Dystonie und spastische Paresen auftreten. Es kommt zu einer deutlichen Verzögerung der neuropsychischen Entwicklung. Ein charakteristisches Merkmal ist verändertes Haar – spärlich, hart, brüchig und verdreht (Pilli torti). Auch die Haut leidet – erhöhte Dehnbarkeit, Trockenheit, Blässe. Das Kind nimmt manchmal die Form eines „Engels“ an – hypomimisch, mit einem tiefliegenden Nasenrücken. Das Sehvermögen ist aufgrund einer partiellen Atrophie der Sehnerven eingeschränkt. Im Augenhintergrund können Mikrozysten der Netzhaut nachgewiesen werden. Veränderungen des Skelettsystems können sich in wiederholten Frakturen der Extremitäten äußern. Erkrankungen des Urogenitalsystems: Nephrolithiasis, Fehlbildungen (Blasendivertikel, Hydronephrose, Hydroureter). Bei einigen Patienten werden Mikroanomalien festgestellt (Mikrognathie, hoher Gaumen).

Die Erkrankung ist progressiv. Die Patienten versterben meist im 1.–3. Lebensjahr an septischen Komplikationen oder Subduralblutungen.

Bei atypischen Formen manifestiert sich die Krankheit zwar spät, verläuft dafür aber milder und die Lebenserwartung der Patienten beträgt 13,5 Jahre.

Das Menkes-Syndrom wurde bei Frauen beschrieben, ist aber in diesen Fällen meist mit dem Shereshevsky-Turner-Syndrom assoziiert. Frauen mit dem Menkes-Syndrom-Gen weisen oft keine Krankheitssymptome auf, haben aber bei 40 % von ihnen krauses, lockiges Haar.

EEG-Daten zeigen multifokale paroxysmale Veränderungen oder Hypsarrhythmie.

CT- oder MRT-Ergebnisse zeigen eine Atrophie des Gehirn- und Kleinhirngewebes, eine verringerte Dichte der weißen Substanzbereiche des Gehirns, das Vorhandensein von subduralen Hämatomen, eine Erweiterung der Sylvischen Fissur und Pachygyrie.

Bei der Röntgenuntersuchung der Röhrenknochen sind eine Verdickung der Kortikalis, Veränderungen der metaphysären Zonen und eine diphysäre Periostreaktion erkennbar.

Haarmikroskopie: Verdrehung entlang der Längsachse (Pilli torti), Kaliberveränderung (Monilethrix), erhöhte Brüchigkeit (Trichorrhexis nodosa).

Morphologische Untersuchungen des Gehirns zeigen Bereiche mit Degeneration der grauen Substanz mit Verlust von Neuronen und Gliose, insbesondere im Kleinhirn. Elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigen eine Zunahme der Mitochondrien, eine Veränderung ihrer Größe und die Bildung elektronendichter Körper in ihnen. In der weißen Substanz findet sich eine Axondegeneration. In der Haut und der inneren Auskleidung der Blutgefäße kommt es zur Fragmentierung elastischer Fasern.

Im Muskelgewebe ist die Aktivität mitochondrialer Enzyme der Komplexe 1 und 4 der Atmungskette reduziert.