Speicheldrüsentumor

Epidemiologische und statistische Daten zu Erkrankungen wie Speicheldrüsentumoren wurden erst vor kurzem erfasst. Die Hauptgründe dafür waren: das Fehlen separater statistischer Aufzeichnungen; die Assoziation mit anderen bösartigen Neubildungen des oberen Verdauungstrakts sowie statistische Fehler, demografische Unterschiede und andere lokale Faktoren.

So traten nach konsolidierten Daten der Universität Oxford zwischen 1963 und 1980 in Uganda, Malaya, Malawi, Schottland und Grönland Speicheldrüsentumoren mit einer Häufigkeit von 0,4 bis 13,5 pro 100.000 Einwohner auf. Die Häufigkeit bösartiger Speicheldrüsentumoren variiert zwischen 0,4 und 2,6 pro 100.000 Einwohner. In den USA machen bösartige Speicheldrüsentumoren bis zu 6 % aller Kopf-Hals-Krebsfälle und bis zu 0,3 % aller bösartigen Neubildungen aus.

Die wichtigste morphologische Form unter den gutartigen Neubildungen ist ein gutartiger Tumor der Speicheldrüse - pleomorphes Adenom (85,3%), wobei 86% der pleomorphen Adenome in der Ohrspeicheldrüse lokalisiert sind, 6% in der Unterkieferdrüse, 0,1% in der Unterzungendrüse und 7,8% in den kleinen Drüsen. Den zweiten Platz in der Häufigkeit belegt das Adenolymphom (9,2%), der Anteil anderer morphologischer Adenomtypen beträgt 5,5%. Unter den Karzinomen spielen adenoid-zystische Karzinome die vorherrschende Rolle (33,3%), wobei sich 59,4% in der kleinen, 29% in der Ohrspeicheldrüse, 10% in der Unterkieferdrüse und 1,6% in der Unterzungendrüse entwickeln.

Laut dem US-amerikanischen Nationalen Krebsregister sind bösartige Tumoren der Speicheldrüsen für 6 Fälle pro 1.000.000 Einwohner verantwortlich.

Was verursacht Speicheldrüsentumore?

Die Ursachen von Speicheldrüsentumoren sind unbekannt. Wie bei anderen Neoplasien wird jedoch die Rolle schädlicher Umweltfaktoren und genetischer Anomalien berücksichtigt. Speicheldrüsentumoren werden derzeit mit entzündlichen Erkrankungen, Ernährungsfaktoren, hormonellen und genetischen Störungen in Verbindung gebracht. Es liegen Daten zur Rolle der Parotitis vor. Es wurden Faktoren identifiziert, die die Übertragung vererbter Veränderungen im Speicheldrüsenparenchym bestätigen, sowie Veränderungen im Prozess der Embryogenese.

Zu den schädlichen Umweltfaktoren, die Speicheldrüsentumoren beeinflussen, gehört bekanntermaßen die hohe Strahlendosis. Häufige Röntgenuntersuchungen, Radiojodtherapie und übermäßige UV-Strahlung wirken sich negativ aus. Die Auswirkungen der Strahlung wurden 13 bis 25 Jahre nach der Atomexplosion an Einwohnern von Hiroshima und Nagasaki untersucht. In dieser Bevölkerungsgruppe wurde eine erhöhte Frequenz gutartiger und bösartiger Speicheldrüsentumoren festgestellt, insbesondere des mukoepidermoiden Karzinoms. Studien zur Erforschung der Ursachen von Lymphoepitheliomen zeigten, dass 11,4 % der Patienten zuvor Strahlung ausgesetzt waren und bei 9,8 % der Patienten der Speicheldrüsentumor im Strahlungsfeld lag. Viele Autoren weisen auf das potenzielle Risiko ultravioletter Strahlung hin. Eine erhöhte Inzidenz von Speicheldrüsentumoren wurde bei Personen beobachtet, die zuvor ionisierende Strahlung wegen verschiedener Kopf- und Halstumoren erhalten hatten, darunter im Kindesalter wegen einer Dermatomykose des Kopfes, und bei Personen, die wegen einer Schilddrüsenüberfunktion mit radioaktivem Jod behandelt wurden. Auch häufige Röntgenuntersuchungen der Kopf-Hals-Organe tragen zur Tumorentstehung bei.

Viren

Die Berichte über die Rolle onkogener Viren belegen überzeugend nur die Rolle des Epstein-Barr-Virus. Die Rolle des Cytomegalovirus und des humanen Herpesvirus wurde ebenfalls untersucht. In Tumoren mit lymphatischem Stroma besteht eine Korrelation zwischen der Menge des Epstein-Barr-Virus und undifferenziertem Karzinom des Nasopharynx. Dieses Verhältnis wurde bei Bewohnern Nordamerikas, Grönlands und Südchinas festgestellt. Lymphoepitheliales Karzinom und undifferenziertes Karzinom der Speicheldrüsen in diesen Populationen hatten ähnliche pathogenetische Verbindungen mit dem Epstein-Barr-Virus. Die Wirkung des Virus besteht in der Einschleusung des Produkts seiner lebenswichtigen Aktivität (Onkoprotein) in die epithelialen neoplastischen Zellen dieser Tumoren. Die hohe Frequenz dieser Tumoren bei Eskimos und Südchinesen ist das Ergebnis eines erhöhten onkogenen Potenzials des Virus oder einer genetischen Anfälligkeit. Der Zusammenhang zwischen undifferenziertem Parotiskarzinom und dem Virus bei kaukasischen Patienten wurde ebenfalls bestätigt. Auch die Daten zum Einfluss des Virus auf die Inzidenz gutartiger Neubildungen wurden bestätigt. Unter dem Einfluss des Virus kommt es zu Veränderungen der Epithelzellen der Speicheldrüsen in Form von lymphoepithelialer Proliferation und entzündlichen Veränderungen, insbesondere der Gangzellen und B-Lymphozyten. Durch das Virus entstehen Speicheldrüsentumoren, insbesondere Adenolymphome, die durch lymphoepitheliale Proliferation gekennzeichnet sind. In 87 % der Fälle multipler oder bilateraler Adenolymphome wurde das veränderte Genom des Epstein-Barr-Virus im Zytoplasma neoplastischer oxyphiler Zellen gefunden, im Vergleich zum solitären Adenolymphom, bei dem das Virusgenom in 17 % der Fälle nachgewiesen wurde (das Genom des Epstein-Barr-Virus wurde in 75 % der Fälle im Zytoplasma duktaler Zellen bilateraler Adenolymphome, in 33 % der Fälle solitärer Adenolymphome und in geringer Menge in Azinuszellen nachgewiesen). Adenolymphome werden oft mit einigen Autoimmunerkrankungen kombiniert, die zur Entwicklung einer Infektion und einem Zustand der Immundepression führen. Studien zeigen einen hohen Spiegel an O-Antikörpern gegen die Kapsid- und frühen Antigene des Epstein-Barr-Virus; die Beziehung zwischen H1-A-DR6-Antigenen ist ebenfalls von statistischer Bedeutung. In der chinesischen Bevölkerung ist eine signifikante Prävalenz der durch das Virus verursachten Infektion mit einer hohen Häufigkeit von Lymphoepitheliomen bekannt Epstein-Barr (25 % bei Tumoren der Ohrspeicheldrüse). Die vorgestellten Daten bestätigen die Rolle des Epstein-Barr-Virus in der Pathogenese des Adenolymphoms.

Rauchen

Der Einfluss des Rauchens auf die Ätiologie wird von vielen Autoren bestätigt. So weisen beispielsweise italienische und amerikanische Forscher auf den Zusammenhang zwischen Rauchen und Adenolymphom hin. Sie stellen das Vorhandensein von Adenolymphomen bei 87 % und pleomorphen Adenomen bei 35 % der Langzeit- und starken Raucher fest. Rauchen verursacht jedoch keine bösartigen Tumoren der Speicheldrüsen.

Beruf

Der Einfluss einiger Berufe auf Speicheldrüsentumoren wurde nachgewiesen. Dies sind Arbeiter in der Gummi-, Metallurgie-, Holzverarbeitungs-, Automobilindustrie, Asbestminen, Chemielabors, Schönheitssalons und Friseursalons. Sie sind während des Produktionsprozesses Bestandteilen von Blei, Nickel, Silizium, Chrom, Asbest und Zementstaub ausgesetzt.

Ernährung

Zu den potenziellen Risikofaktoren für Speicheldrüsentumoren zählen die Verwendung von Kerosin beim Kochen, ein hoher Cholesterinspiegel und eine geringe Vitaminzufuhr. Eine geringe Aufnahme von gelbem Gemüse, Obst und pflanzlichen Lebensmitteln wirkt sich nachteilig aus.

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Hormone

Endogene Hormonaktivität wurde in normalem und tumorösem Speicheldrüsengewebe nachgewiesen. In normalem Speicheldrüsengewebe wurden bei Frauen und Männern in 80 % der Fälle Östrogenrezeptoren gefunden, und bei der Hälfte der Speicheldrüsentumoren bei Frauen wurde eine Östrogenexpression nachgewiesen, wie bei hormonabhängigem Brustkrebs. Publikationen weisen auf das Vorhandensein einer geringen Anzahl von Östrogenrezeptoren in Azinuszell- und Mukoepidermoidkarzinomen hin; sie kommen bei adenoidzystischen Karzinomen vor und fehlen in Tumoren der Speicheldrüsengänge. Progesteronrezeptoren wurden in normalem Speicheldrüsengewebe in einigen pleomorphen Adenomen nachgewiesen; diese Tatsache hat jedoch keine prognostische Bedeutung. Androgenrezeptoren finden sich in über 90 % der duktalen Karzinome. Die Immunreaktivität des Androgenrezeptors ist charakteristisch für alle Speicheldrüsengangkarzinome, pleomorphen Adenomkarzinome und Basalzelladenokarzinome. Etwa 20 % der mukoepidermoiden, azinösen und adenoidzystischen Karzinome sind positiv für Androgenrezeptoren.

Genmutationen von Speichelonkogenen

Zytogenetische und molekulare Untersuchungen von Chromosomen- und Genmutationen bei gutartigen und bösartigen Speicheldrüsentumoren der letzten Jahre haben die Möglichkeiten einer erfolgreichen Diagnostik, Therapie und Prognose des Tumorprozesses erweitert. Spezifische strukturelle Chromosomenveränderungen bei verschiedenen histologischen Typen von Speicheldrüsentumoren sind das Ergebnis der Bewegung von genetischem Material, an dem Chromosom 8 beim pleomorphen Adenom, Chromosom 11 beim mukoepidermoiden Karzinom und Translokation auf Chromosom 6 beim adenoid-zystischen Karzinom beteiligt sind.

Das am besten untersuchte alternierende Chromosom ist das Y-Chromosom bei Adenokarzinomen. Beim mukoepidermoiden Zungenwurzelkarzinom wurde das Trisomie-5-Gen als abnormer Karyotyp beschrieben. Die polysomalen Chromosomen 3 und 17 sind für das adenoid-zystische Karzinom von Bedeutung; auch das auf diesem Chromosom lokalisierte Tumorsuppressorgen ist von Interesse.

Die Analyse genetischer Anomalien zeigt eine Mikrosatellitenduplikation der meisten Chromosomenbereiche sowie eine Situation, in der die Reaktion mit der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zunimmt. Dies ist ein sensitiver Marker, der Replikationsfehler und genomische Mutationen erkennt. Bei pleomorphen Adenomen und adenoid-zystischem Karzinom geht das Allel-Gen auf Chromosom 12p (35 % der Fälle) und Chromosom 19q (40 % der Fälle) verloren. Mukoepidermoidkarzinome weisen 50 % und einen noch größeren Verlust von 2q, 5p, 12p und 16q auf. Die meisten pleomorphen Adenome verlieren das Allel-Gen auf Chromosom 8, was bei 53 % der malignen und 41 % der benignen Tumoren beobachtet wird. Bösartige Tumoren, die das heterozygote Gen verloren haben, erwerben aggressive Eigenschaften, und die Umwandlung eines gutartigen pleomorphen Adenoms in einen bösartigen Tumor ist mit Veränderungen auf der Oberfläche des Chromosoms 17 verbunden.

Der Verlust des Allel-Gens und des heterozygoten Gens (LOH) führt zu Veränderungen der Chromosomen 1, 2p und 19q beim mukoepidermoiden Karzinom, des Chromosoms 8 beim adenoid-zystischen Karzinom und des LOH in vielen Chromosomenzonen maligner Tumoren, was die Bedeutung genetischer Veränderungen für die Tumorentstehung der Speicheldrüsen bestätigt. Moderne Studien haben es ermöglicht, Gene zu isolieren, die die Speicheldrüsen am Tumorprozess beteiligen. Onkogene werden aktiviert und Suppressorgene inaktiviert.

Das bekannteste Tumorsuppressorgen p53 befindet sich auf Chromosom 17 (p13) und wird häufig in einigen gutartigen und insbesondere in bösartigen Tumoren der Speicheldrüse nachgewiesen. Das Mutationsprodukt des p53-Gens akkumuliert im Zellkern der neoplastischen Zelle und wurde in 3 (11 %) von 26 gutartigen und in 31 (67 %) von 46 bösartigen Tumoren der Ohrspeicheldrüse gefunden. Berichte deuten darauf hin, dass p53-Aberrationen mit regionalen und Fernmetastasen assoziiert waren. Mutationen in p53 und/oder der p53-Proteinexpression finden sich in den meisten Speicheldrüsentumoren, einschließlich adenoid-zystischer Karzinome, Adenokarzinome und Karzinome der Speichelgänge, pleomorphe Adenome und Karzinome sowie Mukoepidermoid- und Plattenepithelkarzinome. Es kommt zur Transformation von GC-Zellen in Tumorzellen. Eine erhöhte p53-Expression beeinflusst Faktoren, die die Angiogenese fördern. Das Fehlen oder die verminderte E-Cadherin-Expression ist ein sensitiver Prognosemarker für adenoid-zystisches Karzinom und bestätigt die Rolle der Tumorsuppression des Gens.

Die Untersuchung der Onkogene c-erbB-2 (HER-2, pei) bestätigt die Analogie zwischen Speicheldrüsentumoren und Brusttumoren. Erhöhte Protoonkogene, eine komplexere Struktur und die Expression ihrer Proteine wurden bei 35 % der Patienten mit Speicheldrüsentumoren nachgewiesen und korrelierten mit der Tumoraggressivität, insbesondere bei adenoidzystischen Karzinomen und Adenokarzinomen des großen Speicheldrüsenkarzinoms. Eine Überexpression von c-erb-B2 wurde bei 47 % der Warthin-Tumoren und bei 33 % der pleomorphen Adenome nachgewiesen.

Die Expression des Proto-Onkogens C-Kit, das einen transmembranären Tyrosinkinase-Rezeptor kodiert, wurde in adenoidzystischen und myoepithelialen Karzinomen des Speicheldrüsenkarzinoms nachgewiesen und fehlte in anderen morphologischen Karzinomtypen. Keiner der Tumoren, die dieses Gen exprimierten, wies Genmutationen in den Exonen 11 und 17 auf. Die Ergebnisse der Studien unterstreichen die mögliche wichtige Rolle von Genaktivierungsmechanismen und anderen genetischen Erkrankungen. Weitere Untersuchungen dieses Gens zeigten seine hohe Expression in einigen anderen Speicheldrüsentumoren (einschließlich monomorpher Adenomtypen). 

Speicheldrüsentumoren: Arten

Speicheldrüsentumoren sind eine vielfältige und komplexe Tumorgruppe, daher ist ihre Klassifizierung schwierig. Morphologische Malignitätszeichen spiegeln sich nicht immer in der klinischen Manifestation der Neoplasie wider. Es ist nahezu unmöglich, die klinischen und morphologischen Merkmale jeder nosologischen Einheit in einer einzigen Klassifikation darzustellen. Deshalb wurden die von Pathologen untersuchten Speicheldrüsentumoren mit zunehmender Datenlage verbessert und in einer internationalen histologischen Klassifikation formalisiert, die 1972 von der WHO verabschiedet und 1991 von der WHO ergänzt und genehmigt wurde. Dies bedeutet jedoch nicht, dass die Pathomorphologie von Tumoren gründlich untersucht wurde. Moderne ultrastrukturelle Untersuchungen helfen nicht nur, sich die morphologische Natur des Tumors vorzustellen, sondern auch den Malignitätsgrad und das Ansprechen auf die Behandlung zu bestimmen.

Die von einheimischen Onkologen verwendete Klassifikation umfasste drei Tumorgruppen:

1. Gutartiger Tumor der Speicheldrüse:
   • Epithel (Adenom, Adenolymphom, Mischtumor);
   • Bindegewebe (Fibrom, Hämangiom, Chondrom usw.);
2. Lokal destruktiver Tumor der Speicheldrüse:
   • Mukoepidermoidtumor, Zylindrom.
3. Bösartiger Tumor der Speicheldrüse:
   • Epithel (Krebs);
   • Bindegewebe (Sarkom usw.);
   • bösartig, aus gutartigen Neubildungen entwickelt;
   • sekundär (metastasiert).

Wie ist die Prognose bei einem Speicheldrüsentumor?

Die wichtigsten prognostischen und prädiktiven Faktoren sind jene, die das Überleben beeinflussen. Dazu gehören morphologische Kriterien (histologischer Typ und Grad der Tumormalignität), Ätiologie, Lokalisation, Prävalenz des Tumorprozesses und therapeutische Interventionsmethoden. Die Untersuchung objektiver Kriterien zur Beurteilung der Behandlungswirksamkeit ermöglicht es, den Krankheitsverlauf vorherzusagen. Die wichtigsten dieser Kriterien sind die Häufigkeit von Rezidiven und Metastasen. Die stärkste Korrelation besteht zwischen der Prognose und dem klinischen Stadium des Tumorprozesses, was die Bedeutung einer möglichst frühzeitigen Diagnose unterstreicht. Es hat sich gezeigt, dass der mikroskopische Differenzierungsgrad („Grad“) und der Tumortyp unabhängige Prognosefaktoren sind und oft eine wichtige Rolle bei der Optimierung des Behandlungsprozesses spielen. Die Tendenz vieler Neoplasien zu Rezidiven sowie regionalen und Fernmetastasen weist darauf hin, dass in vielen Fällen auf aggressivere anfängliche Behandlungstaktiken zurückgegriffen werden muss. Der Zusammenhang zwischen dem klinischen Krankheitsstadium und dem Differenzierungsgrad („Grad“) des Tumors gibt Aufschluss über die biologischen Eigenschaften des Tumors und ermöglicht die Vorhersage der Stadien der Krankheitsentwicklung (klinischer Verlauf) sowie des Ansprechens auf Behandlungsmethoden. Der Einfluss prognostischer Faktoren ist für jeden morphologischen Tumortyp charakteristisch. Bei einem gutartigen Tumor der Speicheldrüse ist ein adäquater chirurgischer Eingriff der wichtigste prognostische Faktor. Die biologischen Eigenschaften einiger Tumoren manifestieren sich jedoch in einer Tendenz zu Rezidiven und Malignität. So tritt bei einem Speicheldrüsentumor, einem Basalzelladenom, in der Regel kein Rezidiv auf, mit Ausnahme des membranösen Typs, der in etwa 25 % der Fälle wiederkehrt. Es gibt Berichte über eine maligne Transformation von Basalzelladenomen, die jedoch äußerst selten ist. Rezidive nach chirurgischer Behandlung (Parotidektomie oder Enukleation) treten in 2–2,5 % der Fälle auf, was hauptsächlich auf das multifokale Tumorwachstum zurückzuführen ist. Bezüglich der prognostischen und prädiktiven Faktoren im Zusammenhang mit Adenolymphom ist zu beachten, dass Malignität des Adenolymphoms selten ist – etwa 1 % der Fälle. Malignität kann die epitheliale oder lymphatische Komponente betreffen. Einige Patienten waren in der Vergangenheit Strahlen ausgesetzt. Adenolymphom tritt manchmal in Kombination mit anderen gutartigen Tumoren der Speicheldrüsen auf, besonders häufig mit pleomorphen Adenomen. Es gibt Studien, die auf eine Zunahme der Häufigkeit von „extrasalivaren“ Tumoren bei Adenolymphom hinweisen. Hier erklärt Rauchen wahrscheinlich die gemeinsame Ätiologie von Adenolymphom und Lungen-, Kehlkopf- und Blasenkrebs, während andere Neoplasien (Nierenkrebs, Brustkrebs usw.) offenbar eine zufällige Kombination darstellen.

Beim adenoid-zystischen Karzinom sind der histologische Typ, die Tumorlokalisation, das klinische Stadium, das Vorhandensein von Knochenläsionen und der Zustand der chirurgischen Resektionsränder entscheidend. Im Allgemeinen verlaufen Tumoren mit kribriformen und tubulären Strukturen weniger aggressiv als Tumoren mit festen Bereichen, die 30 % oder mehr der Tumorfläche einnehmen. Das klinische Stadium der Erkrankung beeinflusst die Prognose erheblich. In anderen Studien schlugen Versuche, den prognostischen Wert des „Grades“ zu bestätigen, fehl, und der prognostische Wert des klinischen Stadiums und der Tumorgröße als die beständigsten Faktoren des klinischen Ergebnisses bei diesen Patienten wurde revidiert. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 35 %, aber die Ergebnisse in der Zukunft sind deutlich schlechter. 80 bis 90 % der Patienten sterben nach 10–15 Jahren. Lokale Rezidive treten verschiedenen Daten zufolge in 16–85 % der Fälle auf. Ein Rezidiv ist ein ernstes Zeichen der Unheilbarkeit. Eine Lymphknotenbeteiligung ist selten (5–25 %) und tritt in der Regel bei Tumoren im submandibulären Gaumensyndrom auf, da sie sich eher auf die direkte Ausbreitung in einen Lymphknoten als auf Metastasen bezieht. Fernmetastasen treten bei 25–55 % der adenoidzystischen Karzinome auf; die häufigsten Metastasierungsorte sind Lunge, Knochen, Gehirn und Leber. Nur 20 % der Patienten mit Fernmetastasen überleben 5 Jahre oder länger. Der Einfluss einer perineuralen Invasion auf das Überleben ist umstritten. Eine weite radikale lokale Exzision mit anschließender Strahlentherapie ist die Behandlung der Wahl. Strahlentherapie allein oder in Kombination mit Chemotherapie hat nur begrenzten Erfolg bei der Behandlung von Rezidiven oder Metastasen, verbessert aber die Ergebnisse, wenn sie lokal zur Kontrolle mikroskopisch kleiner Resterkrankungen eingesetzt wird. Der Stellenwert der Chemotherapie beim Azinuszellkarzinom ist begrenzt und bedarf weiterer Forschung.