Ursachen und Pathogenese der akuten post-streptokokkenbedingten Glomerulonephritis

Die akute poststreptokokkale Glomerulonephritis wurde erstmals 1907 von Shick beschrieben. Er stellte eine Latenzzeit zwischen Scharlach und der Entwicklung der Glomerulonephritis fest und vermutete eine gemeinsame Pathogenese der Nephritis nach Scharlach und experimenteller Serumkrankheit. Nachdem die Streptokokken-Ursache des Scharlachs identifiziert worden war, galt die nachfolgende Nephritis als „allergische“ Reaktion auf die Einschleppung von Bakterien. Obwohl nephritogene Streptokokken identifiziert und charakterisiert wurden, ist die Reaktionsfolge, die zur Bildung von Immunablagerungen und Entzündungen in den Nierenglomeruli führt, noch nicht vollständig geklärt. Die Aufmerksamkeit vieler Forscher richtete sich auf die Charakterisierung dieser nephritogenen Streptokokken und ihrer Produkte, woraus sich drei Haupttheorien zur Pathogenese der akuten poststreptokokkalen Glomerulonephritis entwickelten.

Erstens produzieren nephritogene Streptokokken Proteine, Endostreptosine, mit einzigartigen antigenen Determinanten, die eine starke Affinität zu den Strukturen normaler Nierenglomeruli aufweisen. Sobald sie im Blutkreislauf sind, binden sie an diese Bereiche der Glomeruli und werden zu „implantierten“ Antigenen, die das Komplementsystem direkt aktivieren können und an die sich antistreptokokkenspezifische Antikörper binden und Immunkomplexe bilden.

Die zweite Hypothese geht davon aus, dass normale IgG-Moleküle durch die von Streptokokken sezernierte Neuraminidase geschädigt werden, wodurch sie immunogen werden und sich in intakten Glomeruli ablagern. Diese kationischen IgGs, denen Sialinsäuren fehlen, werden zu „implantierten“ Antigenen und bilden durch Bindung an Anti-IgG-AT (einen Rheumafaktor) Immunkomplexe. Kürzlich wurde die Möglichkeit einer antigenen Mimikry zwischen nephritogenen Streptokokken und Antigenen normaler Nierenglomeruli diskutiert. Diese Hypothese legt die Produktion von Antistreptokokken-Antikörpern nahe, die mit antigenen Determinanten kreuzreagieren, die normalerweise in den glomerulären Basalmembranen lokalisiert sind. Es wird vermutet, dass es sich dabei um Antikörper gegen M-Proteine handeln könnte, da diese Proteine nephritogene Streptokokkenformen von nicht-nephritogenen unterscheiden.

Bei Patienten mit akuter Poststreptokokken-Glomerulonephritis wurden Antikörper nachgewiesen, die mit Membranantigenen von M-Typ-12-Streptokokken reagierten, und da diese Antikörper bei Patienten mit Streptokokken-Pharyngitis ohne Nephritis fehlten, wurden sie für die Entwicklung der Glomerulonephritis verantwortlich gemacht. Nephritogene Eigenschaften werden auch für die Oberflächenproteine von M-Typ-6-Streptokokken angenommen, die selektiv an proteoglykanreiche Bereiche der glomerulären Basalmembran binden. Aus nephritogenen Streptokokken wurde ein Antigen mit MB 40-50.000 Da und pi 4,7 isoliert, das Endostreptosin oder wasserlösliches präabsorbierendes Antigen genannt wird (aufgrund seiner Fähigkeit, Antikörper aus dem Serum von Rekonvaleszenten zu absorbieren). Erhöhte Antikörpertiter gegen dieses Antigen wurden bei 70 % der Patienten mit akuter Poststreptokokken-Glomerulonephritis gefunden.

Schließlich wurde eine kationische Streptokokkenprotease isoliert, die Epitope mit der menschlichen glomerulären Basalmembran teilte und sich als pyrogenes (erythrogenes) Streptokokken-Endotoxin D herausstellte. Kationische Antigene sind höchstwahrscheinlich Nephritogene, da sie die negativ geladene Filtrationsbarriere leicht durchdringen und sich im subepithelialen Raum befinden. Eine Antikörperreaktion gegen kationische Streptokokkenprotease (meist gerichtet gegen ihren Vorläufer, Zymogen, mit einem MB von 44.000 Da und einem PI von 8,3) wurde bei 83 % der Patienten mit akuter poststreptokokkaler Glomerulonephritis nachgewiesen und ist ein deutlich besserer Marker der Erkrankung als Antikörper gegen DNAse B, Hyaluronidase oder Streptokinase.

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Morphologische Veränderungen bei akuter Poststreptokokken-Glomerulonephritis

Bei unklarer Diagnose wird eine Nierenbiopsie durchgeführt, um die Ursache der akuten Poststreptokokken-Glomerulonephritis zu klären. Bei Patienten mit nephrotischer Proteinurie wird in einer Nierenbiopsie häufiger eine mesangiokapilläre Glomerulonephritis nachgewiesen als eine akute Poststreptokokken-Glomerulonephritis. Eine frühzeitige Differenzierung dieser beiden Erkrankungen ist essenziell, da bei der mesangiokapillären Glomerulonephritis, insbesondere bei Kindern, ein völlig anderer Therapieansatz verfolgt wird – eine „aggressive“ immunsuppressive Therapie.

Morphologisches Bild der akuten diffusen proliferativen Poststreptokokken-Glomerulonephritis

Entzündung	Proliferation	Immunablagerungen
Zu Beginn der Erkrankung werden die Glomeruli von polymorphonukleären Neutrophilen, Eosinophilen und Makrophagen infiltriert („Exsudationsphase“). Auf dem Höhepunkt der Erkrankung werden Makrophagen	Intraglomerulär: häufig Halbmonde: häufiger fokal, seltener weit verbreitet	IgG, C3, Properdin, diffuser granulärer Ablagerungstyp (Sternenhimmel in frühen Stadien; Girlanden in späteren Stadien), subepitheliale Höcker, subendotheliale und mesangiale Ablagerungen

Die typischsten Veränderungen werden im Biopsiematerial beobachtet, das ganz zu Beginn der Erkrankung durchgeführt wurde: Hyperzellularität der Glomeruli mit unterschiedlich starker Infiltration der Kapillarschleifen und der Mesangialregion durch polynukleäre Leukozyten, Monozyten und Eosinophile. Bei vorherrschender Proliferation von Mesangial- und Endothelzellen wird der Begriff „proliferative Nephritis“ verwendet. In Fällen, in denen die Infiltration durch polynukleäre Leukozyten überwiegt, wird der Begriff „exsudative Glomerulonephritis“ verwendet. Bei ausgeprägter Proliferation des parietalen Epithels und Ansammlung von Monozyten im extrakapillären Raum wird eine extrakapilläre Glomerulonephritis (Glomerulonephritis mit „Halbmonden“) diagnostiziert. In diesem Fall werden normalerweise fokale und segmentale Halbmonde beobachtet; Eine diffuse extrakapilläre Glomerulonephritis mit Halbmondbildung in mehr als 50 % der Glomeruli ist selten und weist auf eine schlechte Prognose hin.