Vorbeugende Kopfschmerzbehandlung

Vorbeugende Medikamente gegen Kopfschmerzen

Die sogenannten Antiserotonin-Medikamente waren die ersten Medikamente zur Vorbeugung von Migräneanfällen. Sie werden bis heute eingesetzt. Methysergid ist ein Mutterkornderivat mit komplexer Wirkung auf das serotonerge und andere Neurotransmittersysteme. Auch andere Antiserotonin-Medikamente wie Cyproheptadin, Pizotifen und Lisurid können Migräneanfällen vorbeugen. Das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin ist ebenfalls ein wirksames Mittel zur Migräneprophylaxe. Diese Wirkung des Medikaments ist zudem unabhängig von seiner antidepressiven Wirkung. Allen diesen Medikamenten ist die Fähigkeit gemeinsam, 5-HT2A-Rezeptoren zu _blockieren.

Es ist bekannt, dass Methysergid die Kontraktion vaskulärer und nichtvaskulärer glatter Muskulatur durch seine Wirkung auf 5-HT-Rezeptoren blockieren kann. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass die Blockade dieser Rezeptoren die therapeutische Wirkung von Antiserotonin-Wirkstoffen erklärt, da andere 5-HT-Rezeptorantagonisten wie Mianserin, Ketanserin und ICI 169,369 keine prophylaktische Wirkung auf Migräne haben. Es wird angenommen, dass die vasokonstriktorische Wirkung von Methysergid und seinem aktiven Metaboliten Methylergometrin seine therapeutische Aktivität erklärt. Die Hemmung neurogener Entzündungen bei Langzeitgabe von Methysergid könnte auch seine Fähigkeit erklären, Migräneattacken vorzubeugen.

Fozard und Kalkman (1994) vermuteten, dass die Aktivierung von 5-HT _2B - und möglicherweise 5-HT _2C -Rezeptoren eine entscheidende Rolle bei der Auslösung einer Migräneattacke spielen könnte. Diese Hypothese basierte auf der Fähigkeit von Metachlorphenylpiperazin, einem Agonisten dieser Rezeptoren, Migräneattacken bei Kontrollpersonen und Migränepatienten auszulösen, sowie auf der Tatsache, dass die Dosierung zahlreicher prophylaktischer Antimigränemittel mit ihrer Fähigkeit korrelierte, 5-HT _{2B -Rezeptoren zu blockieren. Dieser Zusammenhang wurde für klassische 5-HT2B} -Rezeptorantagonisten wie Methysergid, Pizotifen, Org GC 94, Cyproheptadin und Mianserin sowie für Substanzen festgestellt, die üblicherweise nicht zu dieser Gruppe gehören, wie Amitriptylin, Chlorpromazin und Propranolol. Ein weiteres Argument war, dass Ketanserin und Pindolol, die keine antimigränehemmende Wirkung besitzen, schwache Antagonisten der 5-HT2B-Rezeptoren sind _. Darüber hinaus wurde in allen untersuchten Blutgefäßen 5-HT2B- _Rezeptor -mRNA nachgewiesen, und die Aktivierung dieser Rezeptoren führte zu einer endothelabhängigen Vasodilatation, hauptsächlich aufgrund der Freisetzung von Stickstoffmonoxid. Dies wiederum kann trigeminovaskuläre Neuronen aktivieren und sensibilisieren und den Prozess der mit Migräne verbundenen neurogenen Entzündung einleiten.

GABAerge Wirkstoffe

Valproinsäure hat vielfältige Wirkungen auf neurotransmittervermittelte und nicht-neurotoneale Zellprozesse und kann daher in verschiedenen klinischen Situationen therapeutische Wirkungen entfalten. Die Verstärkung der GABAergen Übertragung ist wahrscheinlich ihre bekannteste Wirkung. Valproinsäure erhöht den GABA-Spiegel im Gehirn, indem sie das GABA-synthetisierende Enzym Glutamatdecarboxylase stimuliert und die Aktivität von Enzymen hemmt, die GABA verstoffwechseln. Darüber hinaus moduliert Valproinsäure mehrere andere Neurotransmittersysteme, darunter solche, die erregende und hemmende Aminosäuren, Serotonin, Dopamin und Enkephaline als Mediatoren verwenden. Es ist jedoch unbekannt, ob diese Effekte auf die direkte Wirkung von Valproinsäure zurückzuführen sind oder durch eine verstärkte GABAerge Übertragung vermittelt werden. In therapeutischen Konzentrationen hemmt Valproinsäure anhaltende, repetitive Entladungen, die durch die Depolarisation kortikaler und spinaler Neuronen bei Mäusen ausgelöst werden (McLean, Macdonald, 1986). Dieser Effekt ist offenbar auf eine Verlangsamung der Erholung spannungsabhängiger Natriumkanäle nach ihrer Inaktivierung zurückzuführen.

Die Wirksamkeit von Valproinsäure als Mittel gegen Migräne lässt sich durch ihre Wirkung auf verschiedenen Ebenen der Migränekaskade erklären. So kann beispielsweise eine durch Valproinsäure induzierte Verstärkung der GABAergen Übertragung pathologische Prozesse im Kortex unterdrücken, die vermutlich einer Migräneaura zugrunde liegen. In einem Nagetiermodell mit neurogener Hirnhautentzündung verringert Valproinsäure außerdem die Plasmaproteinextravasation. Dieser Effekt wird durch den GABA- _A- Rezeptorantagonisten Bicucullin blockiert, aber durch Medikamente nachgeahmt, die auf den GABA- _A- Rezeptorkomplex wirken, darunter Muscimol, Benzodiazepine, Zolpidem und das Neurosteroid Allopregnanolon. Auf der Ebene des kaudalen Trigeminuskerns, wo vorwiegend die meningealen afferenten Fasern enden, verringert Valproinsäure nach intrazisternaler Capsaicin-Gabe die Aktivierung von Neuronen der Schichten I und II. Dieser Effekt scheint durch GABA-Rezeptoren vermittelt zu werden, da er durch Butalbital und Allopregnanolon nachgeahmt und durch den GABA- _A- Rezeptorantagonisten Bicucullin blockiert wird.

Strukturell ist Gabapentin GABA, das kovalent an einen lipophilen Cyclohexanring gebunden ist. Im Gegensatz zu GABA passiert Gabapentin problemlos die Blut-Hirn-Schranke. Obwohl Gabapentin als zentral wirkender GABA-Rezeptoragonist entwickelt wurde, bindet es nicht an GABA-Rezeptoren und ahmt die Wirkung von GABA nicht nach, wenn es iontophoretisch an Neuronen in Primärkulturen abgegeben wird. Gabapentin scheint zu wirken, indem es die GABA-Freisetzung über unbekannte Mechanismen verstärkt. Seine molekularen Ziele könnten in der Nähe einer Stelle liegen, die dem L-Aminosäure-Transportprotein ähnelt, oder mit dieser identisch sein. Gabapentin hat keine anhaltende Wirkung auf anhaltende, wiederholte Aktivierung von Neuronen und hat keinen signifikanten Einfluss auf die Funktion der Kalziumkanäle. Das Medikament wirkt nicht auf Neurotransmitterrezeptoren oder Bindungsstellen von Ionenkanälen. Da Gabapentin den GABA-Spiegel in den Synapsen zu erhöhen scheint, wird seine Wirkung wahrscheinlich über GABA-Rezeptoren vermittelt und könnte daher den Wirkungen von Valproinsäure auf Kopfschmerzen ähneln.

Die Anwendung von Carbamazepin und Phenytoin zur Migräneprophylaxe basiert auf der unbewiesenen Hypothese, dass Migräne mit Epilepsie zusammenhängt. Carbamazepin ist ein Iminostilben, dessen Struktur an trizyklische Antidepressiva und Phenytoin erinnert. Sein Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt. Carbamazepin hat sich in verschiedenen experimentellen Epilepsiemodellen als wirksam erwiesen. Phenytoin hemmt die Ausbreitung epileptischer Aktivität nach Elektroschock durch Verringerung der Membranerregbarkeit. Seine Fähigkeit, die poettetanische Potenzierung im Ganglion stellatum und im Rückenmark von Ratten zu reduzieren, könnte auf mögliche zusätzliche Mechanismen in der Behandlung von Neuralgien hinweisen.

Nichtsteroidale Antirheumatika

NSAR mit entzündungshemmender, schmerzstillender und fiebersenkender Wirkung werden häufig sowohl zur Linderung als auch zur Vorbeugung von Kopfschmerzen eingesetzt. Diese Medikamente blockieren die Cyclooxygenase, die Arachidonsäure in Prostaglandine und Thromboxan umwandelt, haben jedoch nur eine minimale Wirkung auf die Lipoxygenase, die die Produktion von Leukotrienen sicherstellt. Die meisten modernen NSAR hemmen die Cyclooxygenasen Typ 1 und 2. Es wird angenommen, dass die Hemmung der Cyclooxygenase Typ 2 zumindest teilweise die fiebersenkende, schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung von NSAR vermittelt, während die Hemmung der Cyclooxygenase Typ 1 unerwünschte Nebenwirkungen (vor allem Magengeschwüre) verursacht, die mit einer verminderten Produktion von Prostaglandinen und Thromboxan verbunden sind. Während Aspirin, Indomethacin und Ibuprofen eine höhere Affinität zu Cyclooxygenase Typ 1 als zu Cyclooxygenase Typ 2 aufweisen, hemmen Diclofenac und Naproxen beide Isoformen des Enzyms mit gleicher Intensität. Medikamente, die bevorzugt Cyclooxygenase Typ 2 blockieren, werden derzeit nicht zur Behandlung von Kopfschmerzen eingesetzt. Meloxicam und andere Medikamente, die in vitro eine gewisse Selektivität für COX-2 gezeigt haben, werden zur Behandlung von Osteoarthritis eingesetzt.

Zu den NSAR gehören Salicylsäuren, darunter Acetylsalicylsäure (ASS), die COX irreversibel acetyliert, sowie verschiedene andere Klassen organischer Säuren, darunter Propionsäurederivate (z. B. Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen, Flurbiprofen), Essigsäurederivate (z. B. Indomethacin und Diclofenac) und Enolinsäuren (z. B. Piroxicam), die alle mit der Arachidonsäure um die aktiven Zentren an COX konkurrieren. Obwohl Paracetamol nur eine geringe entzündungshemmende Wirkung hat und eher als Antipyretikum und Analgetikum wirksam ist, weist es einige der Nebenwirkungen der NSAR, wie z. B. Magen-Darm-Schäden oder eine Blockade der Thrombozytenaggregation, nicht auf.

NSAR werden im Allgemeinen als milde Analgetika eingestuft, doch Art und Intensität des Schmerzes sind wichtige Faktoren bei der Beurteilung der analgetischen Wirkung. Beispielsweise sind NSAR bei einigen Formen postoperativer Schmerzen Opioiden überlegen. Sie sind auch besonders wirksam, wenn eine Entzündung die Schmerzrezeptoren für normalerweise schmerzlose mechanische und chemische Reize sensibilisiert. Diese Sensibilisierung ist wahrscheinlich auf eine Abnahme der Erregungsschwelle des polymodalen Nozizeptors auf den C-Fasern zurückzuführen. Eine erhöhte Erregbarkeit zentraler Neuronen im Rückenmark könnte ebenfalls eine Rolle spielen. Obwohl der genaue Wirkmechanismus von NSAR auf zentrale Strukturen unbekannt ist, können diese Medikamente die Prostaglandinsynthese in Neuronen des Gehirns hemmen, wodurch die Zirkulation von Noradrenalin und Serotonin verlangsamt und die Serotoninfreisetzung als Reaktion auf schmerzhafte Reize blockiert wird. Es wurde auch gezeigt, dass Aspirin und Ketorolac den kaudalen Kern des Trigeminusnervs bei Katzen hemmen.

Aus Plasmakininogen freigesetztes Bradykinin und Zytokine wie Tumornekrosefaktor, Interleukin-1 und Interleukin-8 sind besonders wichtig für die Entstehung von entzündungsbedingten Schmerzen. Diese Substanzen fördern die Freisetzung von Prostaglandinen und möglicherweise anderen Substanzen, die Hyperalgesie verursachen. Neuropeptide wie Substanz P und CGRP können ebenfalls an der Pathogenese des Schmerzsyndroms beteiligt sein. Indomethacin und Acetylsalicylsäure blockieren nachweislich die meningeale neurogene Entzündung nach Stimulation des Trigeminusganglions oder Gabe von Substanz P. Dieser hemmende Effekt wird innerhalb von 5 Minuten nach Stimulation des Trigeminusganglions beobachtet, was eine signifikante Rolle der induzierbaren COX-2 im Wirkungsmechanismus von NSAR in diesem Modell ausschließt.

Opioide

Opioide reduzieren die Reaktion auf Schmerzreize, indem sie auf verschiedene Bereiche des ZNS einwirken, darunter die periaquäduktale graue Substanz, die rostral-ventrale Medulla oblongata, die Substantia nigra und das Hinterhorn des Rückenmarks. Verschiedene Unterklassen der wichtigsten Opioidrezeptorkategorien vermitteln die Wirkung endogener Liganden. Drei verschiedene Familien endogener Peptide wurden identifiziert: Enkephaline, Endorphine und Idynorphine. Jedes dieser Peptide stammt von einem bestimmten Vorläufer ab und hat eine unterschiedliche Verteilung im Gehirn.

Obwohl Morphin relativ selektiv für µ-Rezeptoren ist, kann es, insbesondere bei hohen Dosen, mit anderen Rezeptortypen interagieren. Die meisten klinisch verwendeten Opioide, einschließlich Meperidin, sind relativ selektiv für µ-Rezeptoren, was ihre Nähe zu Morphin widerspiegelt. Codein hat eine sehr geringe Affinität zu Opioidrezeptoren und seine schmerzstillende Wirkung beruht auf seiner Umwandlung in Morphin. Propoxyphen bindet ebenfalls bevorzugt an µ-Rezeptoren, wenn auch weniger selektiv als Morphin, und erzeugt schmerzstillende Wirkungen und andere zentrale Effekte, die denen von morphinähnlichen Opioiden ähneln. Obwohl hochselektive µ-Rezeptoragonisten entwickelt wurden, sind Antagonisten zur Identifizierung dieser Rezeptoren nützlicher. Mithilfe von Antagonisten haben Forscher herausgefunden, dass Morphin entweder auf spinaler (µ2) oder supraspinaler (µ2) Ebene eine Analgesie erzeugt. Bei systemischer Verabreichung wirkt Morphin hauptsächlich auf supraspinale µ2-Rezeptoren. Gleichzeitig werden Atemdepressionen und Verstopfungen, die mit einer geschwächten Magen-Darm-Motilität einhergehen, hauptsächlich durch die Wirkung auf die Mu2-Rezeptoren erklärt.

Im Rückenmark und wahrscheinlich auch im Trigeminuskern werden die Wirkungen von Opioiden durch die Aktivierung inhibitorischer Rezeptoren, die präsynaptisch auf primären afferenten Fasern lokalisiert sind, und durch postsynaptische Hyperpolarisation von Projektionsneuronen vermittelt. Morphin blockiert die Wirkung von exogen verabreichter Substanz P durch eine inhibitorische postsynaptische Wirkung auf Interneurone und Projektionsneuronen des Tractus spinothalamicus, die nicht-izeptive Informationen an höhere Hirnzentren weiterleiten. Darüber hinaus modulieren periphere Rezeptoren die Erregbarkeit kleiner afferenter Endungen, die entzündetes Gewebe innervieren und Hyperalgesie reduzieren.

In der periaquäduktalen grauen Substanz aktivieren Opioidagonisten indirekt bulbospinale Bahnen und rostrale Projektionen zum Vorderhirn und modulieren den afferenten Fluss zu den Hirnstammstrukturen.

Trizyklische Antidepressiva

Antidepressiva werden seit vielen Jahren zur Schmerzbehandlung eingesetzt, da sie die damit verbundene Depression lindern sollen. Die Tatsache, dass Amitriptylin das einzige Antidepressivum ist, das nachweislich Migräneattacken vorbeugt, deutet jedoch darauf hin, dass die antimigränehemmende Wirkung nicht auf die antidepressive Wirkung zurückzuführen ist. Ursprünglich ging man davon aus, dass trizyklische Antidepressiva ihre therapeutische Wirkung durch eine Erhöhung der Noradrenalin- und Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt entfalten und dadurch adaptive Veränderungen an postsynaptischen Rezeptoren, einschließlich der Beta-Adrenozeptoren und 5-HT2-Rezeptoren, verursachen _. Imipramin und der selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin wirken ähnlich wie Amitriptylin, haben aber nur eine minimale prophylaktische Wirkung auf Migräne.

Es wurde vermutet, dass die Wirkung von Amitriptylin durch die Blockade von 5-HT _2A -Rezeptoren erklärt werden könnte. Studien haben jedoch gezeigt, dass die Wirkung von Antiserotonin-Medikamenten nicht mit der Blockade dieses Rezeptortyps verbunden ist. Auch die Blockade vaskulärer 5-HT _2B -Rezeptoren wurde als möglicher Wirkmechanismus in Betracht gezogen. Interessant sind die Daten, dass Amitriptylin die entzündliche Hyperalgesie bei Ratten aufgrund eines Mechanismus abschwächt, der nicht mit der Hemmung der Monoamin-Wiederaufnahme verbunden ist, sondern möglicherweise auf die Blockade von NMDA-Rezeptoren zurückzuführen ist. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus wird durch die Daten bestätigt, dass andere trizyklische Antidepressiva wie Desipramin sowie Cyproheptadin und Carbamazepin in einer bestimmten Konzentration den Anstieg des intrazellulären Ca ²⁺ in neuronalen Kulturen verringern, der durch die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren vermittelt wird.

Kalziumkanalantagonisten

Calciumkanalantagonisten (Calciumantagonisten), auch als langsame Kanalhemmer oder Ca ²⁺ -Eintrittsblocker bekannt, sind eine heterogene Gruppe von Arzneimitteln, die mehrere Arzneimittelklassen umfassen, die verschiedene Arten von Ca ²⁺ -Kanälen blockieren. Der Grund für den Einsatz von Calciumkanalantagonisten als prophylaktische Mittel gegen Migräneattacken war ihre Fähigkeit, zerebrale Vasospasmen zu verhindern und Nervenzellen vor Hypoxie zu schützen, von der angenommen wurde, dass sie bei Migräneattacken auftritt. Diese Phänomene werden jedoch heute bei Migräne als untergeordnet angesehen. Nimodipin ist bei der Vorbeugung von kalziuminduzierten zerebralen und temporalen Arterienspasmen beim Menschen wirksamer als Flunarizin. Dies steht jedoch im Gegensatz zu Daten, die zeigen, dass Flunarizin der wirksamste Calciumkanalantagonist zur Vorbeugung von Migräneattacken ist, während die Wirksamkeit von Nimodipin bestenfalls minimal ist. Dies gibt Anlass zu der Annahme, dass die Wirkung von Flunarizin mit seiner direkten Wirkung auf das zentrale Nervensystem zusammenhängt.

Die Kalziumkanalblockade ist nicht der einzige Wirkmechanismus von Flunarizin. Flunarizin interagiert auch mit zentralen histaminergen, dopaminergen und serotonergen Rezeptoren. Es wird angenommen, dass Kalziumkanalantagonisten Migräneattacken vorbeugen, indem sie die kortikale Streudepression (CSD), eine mögliche Ursache von Migräneattacken, hemmen. Allerdings konnten nur hohe Dosen von Flunarizin die CSD-Schwelle erhöhen, und andere Studien konnten diese Daten nicht reproduzieren. Die intraventrikuläre Gabe von Kalziumkanalantagonisten an Mäuse führte zu Analgesie, wobei Nimodipin in diesem Modell wirksamer war als Flunarizin.

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Betablocker

Die Fähigkeit von Betablockern, Migräneattacken vorzubeugen, wurde zufällig von Wissenschaftlern entdeckt, die bei einem Patienten mit Angina pectoris, der Propranolol einnahm, über eine Abnahme der Migräneschwere berichteten. Zahlreiche klinische Studien haben die Wirksamkeit von Propranolol und anderen Betablockern, darunter Nadolol, Metoprolol und Timolol, bestätigt. Im Gegensatz dazu haben sich eine Reihe anderer Medikamente, darunter Acetabutolol, Oxprenolol, Alprenolol und Pindolol, bei Migräne als unwirksam erwiesen. In diesem Zusammenhang wird angenommen, dass nur solche Medikamente, denen die intrinsische sympathomimetische Aktivität fehlt, eine antimigräne Wirkung haben.

Einige Betablocker interagieren mit 5-HT1A Rezeptoren im Gehirn von Tieren und Menschen. Die Stimulation dieser Rezeptoren an serotonergen Neuronen der Raphekerne hemmt deren Entladung. Die hemmende Wirkung von 5-HT1A Rezeptoragonisten kann durch Propranolol blockiert werden. Betablocker unterscheiden sich jedoch stark in ihrer Affinität zu 5-HT1A Rezeptoren. Beispielsweise hat Pindolol, ein Medikament mit einer besonders ausgeprägten Eigenschaft in diesem Bereich, keine antimigränewirksame Wirkung. Im Gegensatz dazu haben eine Reihe von Betablockern mit antimigränewirksamer Wirkung, darunter Propranolol und Timolol, nur eine mäßige Affinität zu 5-HT1A Rezeptoren. Folglich besteht keine Korrelation zwischen der Affinität zu diesem Rezeptortyp und der antimigränewirksamen Wirkung. Darüber hinaus interagiert Atenolol zwar nicht mit allen 5-HT-Rezeptorsubtypen, ist aber, wie zwei unabhängige klinische Studien zeigten, ein wirksames Mittel gegen Migräne. Die antimigränehemmende Wirkung einiger Betablocker lässt sich daher nicht allein durch ihre Fähigkeit erklären, 5-HT-Rezeptoren zu blockieren.

Einigen Daten zufolge lässt sich die antimigräneartige Wirkung von Betablockern durch ihre Wirkung auf die zentralen katecholaminergen Systeme erklären. In der Untersuchung der kontingenten negativen Deviation (CND) – des langsamen negativen zerebralen Potenzials, das mit Ereignissen assoziiert ist und mit Oberflächenelektroden während der Ausführung einer Aufgabe zu einer einfachen psychomotorischen Reaktion mit einem Warnreiz aufgezeichnet wurde – zeigte sich, dass bei unbehandelten Migränepatienten dieses Potenzial im Vergleich zu gesunden Personen und Personen mit Spannungskopfschmerzen signifikant erhöht und seine Extinktion abgeschwächt ist. Vor dem Hintergrund der Behandlung mit Betablockern normalisiert sich die CND jedoch. Dies deutet darauf hin, dass die Fähigkeit dieser Medikamente, Migräneattacken vorzubeugen, durch ihre Wirkung auf das zentrale Nervensystem erklärt werden kann. Es ist jedoch zu beachten, dass Atenolol, obwohl es die Blut-Hirn-Schranke schlecht durchdringt, ein relativ wirksames Mittel gegen Migräne ist. Daher bleibt der Wirkmechanismus von Betablockern bei Migräne unklar.

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Dopaminrezeptor-Antagonisten

Phenothiazine wie Chlorpromazin oder Prochlorperazin besitzen eine Dreiringstruktur, in der zwei Benzolringe durch Schwefel- und Stickstoffatome verbunden sind und eine Kohlenstoffseitenkette vom Stickstoffatom ausgeht. Die ständig wachsende Gruppe heterozyklischer Neuroleptika umfasst auch entatiomer substituierte Benzamide, darunter Metoclopramid, das häufig bei Magen-Darm-Erkrankungen eingesetzt wird. Phenothiazine und Benzamide sind Dopaminrezeptor-Antagonisten mit einem breiten pharmakologischen Wirkungsspektrum. Sie haben zudem eine blockierende Wirkung unterschiedlicher Intensität auf Serotonin- und Histaminrezeptoren sowie adrenerge und cholinerge Rezeptoren.

Phenothiazine und Benzamide blockieren Übelkeit und Erbrechen, die durch Apomorphin und einige Mutterkornalkaloide ausgelöst werden, welche mit zentralen Dopaminrezeptoren in der Chemorezeptor-Triggerzone der Medulla oblongata interagieren. Die antiemetische Wirkung der meisten Neuroleptika tritt bereits bei niedrigen Dosen ein. Die Wirkung von Medikamenten oder anderen Faktoren, die aufgrund ihrer Wirkung auf das Nodose-Ganglion oder lokal im Gastrointestinaltrakt Erbrechen auslösen, wird durch Neuroleptika nicht blockiert, obwohl hochaktive Piperazine und Butyrophenone manchmal durch vestibuläre Stimulation verursachte Übelkeit lindern.

Obwohl der Wirkmechanismus von Phenothiazinen bei Migräne unbekannt ist, wird vermutet, dass Chlorpromazin die serotonerge Übertragung beeinflusst. Eine andere mögliche Erklärung ist, dass die antipsychotische Wirkung zu einer Schmerzunempfindlichkeit führt, die zu einer Schmerzlinderung führt.

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Andere Substanzen

Lithium. Als leichtestes Alkalimetall hat es Eigenschaften mit Natrium- und Kaliumionen gemeinsam. Obwohl Spuren von Lithium in tierischen Geweben vorkommen, ist seine physiologische Rolle noch unbekannt. Zwei Lithiumsalze, Lithiumcarbonat und Lithiumcitrat, werden derzeit als Therapeutika eingesetzt. In therapeutischen Konzentrationen haben Lithiumionen (Li ⁺ ) keine signifikante psychotrope Wirkung auf gesunde Personen, was sie von anderen Psychopharmaka unterscheidet. Lithiumsalze wurden 1949 zur Behandlung von Manie in die Psychiatrie eingeführt. Obwohl ihr genauer Wirkmechanismus unbekannt ist, wurden viele Aspekte ihrer zellulären Wirkung untersucht. Ein wichtiges Merkmal von Li ⁺, das es von Natrium- und Kaliumionen unterscheidet, ist der geringe Verteilungsgradient über biologische Membranen. Obwohl Lithium Natrium bei der Erzeugung des Aktionspotentials in einer Nervenzelle ersetzen kann, ist es kein geeignetes Substrat für die Na ^{+ -Pumpe und kann daher das Membranpotential nicht aufrechterhalten. Es ist unklar, ob eine Wechselwirkung zwischen Li+} und dem Transport anderer ein- oder zweiwertiger Kationen in Nervenzellen besteht.

Lithium kann die neuronale Übertragung stören, indem es Neurotransmitter, Rezeptoren und das Second-Messenger-System beeinflusst. Beispielsweise wird angenommen, dass die antidepressive, antimanische und prophylaktische Antimigränewirkung von Lithium mit seiner Wirkung auf die serotonerge Übertragung zusammenhängt. Es wurde auch gezeigt, dass Lithium die Konzentration von Peptiden in verschiedenen Bereichen des Rattenhirns beeinflussen kann. So erhöht die langfristige Verabreichung von Lithium die Substanz-P-ähnliche Immunreaktivität im Striatum, Nucleus accumbens und Frontalkortex, jedoch nicht im Hypothalamus, Hippocampus oder Hirnstamm. Es wurde auch festgestellt, dass Lithium die durch Substanz P und vasoaktives intensinales Peptid (CGRP) verursachte Erweiterung der isolierten Augenarterie eines Schweins blockiert.

Phenelzin. Die ersten Monoaminooxidase(MAO)-Hemmer zur Behandlung von Depressionen waren Derivate von Hydrazin, einer Substanz mit ausgeprägter Lebertoxizität. Phenelzin ist ein Hydrazinanalogon von Phenethylamin, einem Substrat von MAO. Hydrazinverbindungen sind irreversible MAO-Hemmer, die an einer spezifischen Stelle des Moleküls wirken: Sie greifen die Flavin-Prothese nach Oxidation des MAO-Medikaments an und inaktivieren sie, um aktive Zwischenprodukte zu bilden. MAO-Hemmer wurden zur Migräneprophylaxe eingesetzt, da man annahm, dass sie den endogenen Serotoninspiegel erhöhen können. Eine offene Studie mit Phenelzin ergab jedoch keinen Zusammenhang zwischen seiner prophylaktischen Wirkung bei Migräne und einem Anstieg des Thrombozyten-5-HT-Spiegels. Die Modulation der monoaminergen Transmission im Zentralnervensystem erklärt den therapeutischen Effekt von Phenelzin bei Migräne wahrscheinlich besser. Wie andere Antidepressiva bewirken MAO-Hemmer eine allmähliche Abnahme der Empfindlichkeit der 5-HT ₂ -Rezeptoren und der beta-adrenergen Rezeptoren im Gehirn.

Glukokortikoide

Sie sind in der Lage, Entzündungen als Reaktion auf verschiedene Faktoren, darunter Strahlung, mechanische, chemische, infektiöse und immunologische, zu verhindern oder zu unterdrücken. Die Unterdrückung von Entzündungen ist zumindest teilweise mit der Hemmung der Phospholipase-A2-Aktivität verbunden, was zu einer Verringerung der Synthese von Prostaglandinen und Leukotrienen führt und die antimigräneartige Wirkung dieser Medikamente erklären könnte. An der Unterdrückung von Entzündungen durch Glukokortikoide sind verschiedene Mechanismen beteiligt. Es ist derzeit bekannt, dass Glukokortikoide die Produktion von Faktoren hemmen, die für die Entstehung einer Entzündungsreaktion entscheidend sind. Infolgedessen verringert sich die Freisetzung vasoaktiver und chemotoxischer Faktoren, die Sekretion lipolytischer und proteolytischer Enzyme nimmt ab und die Leukozytenextravasation wird geschwächt. Glukokortikoide hemmen auch die Produktion von Interleukinen (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) und Tumornekrosefaktor Alpha (TNFa).

Dexamethason hemmt nachweislich selektiv die Expression von Cyclooxygenase-2. Daher könnte dieses Enzym ein zusätzliches Angriffsziel für Glukokortikoide sein. Darüber hinaus wirken Dexamethason und andere Glukokortikoide antiemetisch, wobei der Wirkmechanismus unbekannt ist.