Wegener'sche Granulomatose: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Die Wegener-Granulomatose (Syn.: Gangränöses Granulom, Zentrofaziales Granulom) ist eine schwere, spontan auftretende Autoimmun-Granulomatose, der eine nekrotische Vaskulitis mit Schädigung kleiner Gefäße der oberen Atemwege, insbesondere der Schleimhaut der Nasenhöhle und der Nieren zugrunde liegt.

Epidemiologie der Wegener-Granulomatose

Die Wegener-Granulomatose ist relativ selten und tritt bei Männern und Frauen gleichermaßen auf (das Durchschnittsalter liegt bei 25–45 Jahren). Die Inzidenz beträgt 0,05–3 pro 100.000 Personen.

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Ursachen der Wegener-Granulomatose

Die Ursache der Wegener-Granulomatose ist noch immer unbekannt.

Die Wegener-Granulomatose ist mit einer ANCA-assoziierten Vaskulitis verwandt, daher kann der Nachweis von ANCA im Blutserum, die als pathogenetische Faktoren der Erkrankung dienen, als spezifischer Marker dieser Erkrankung angesehen werden. Die Krankheit stört die Prozesse der Regulation der Zytokinproduktion (TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

Pathomorphologische Veränderungen äußern sich in einer fibrinoiden Nekrose der Gefäßwand mit der Entwicklung einer perivaskulären Leukozyteninfiltration um die nekrotischen Herde herum und der anschließenden Bildung von Granulomen, die Makrophagen, Lymphozyten und riesige mehrkernige Zellen enthalten.

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Pathomorphologie der Wegener-Granulomatose

Es finden sich zwei Arten von Veränderungen: das nekrotische Granulom und die nekrotische Vaskulitis. Das Granulom ist ein nekrotischer Herd unterschiedlicher Größe, umgeben von einem polymorphonukleären Infiltrat, das neutrophile Granulozyten, Lymphozyten und Plasmazellen, gelegentlich auch eosinophile Granulozyten enthält. Epitheloidzellen sind selten oder fehlen vollständig. Es finden sich mehrkernige Riesenzellen vom Fremdkörpertyp. Die nekrotische Vaskulitis betrifft kleine Arterien und Venen, in denen sich alterative, exsudative und proliferative Veränderungen sukzessive entwickeln. Charakteristisch ist eine fibrinoide Nekrose der Gefäßwände, die hauptsächlich von neutrophilen Granulozyten mit Kernzerfall („nuklearer Staub“) infiltriert sind. Die Zerstörung der Wände kann mit einer Thrombose des Gefäßes und der Bildung akuter, manchmal rupturierender Aneurysmen einhergehen, die zu Blutungen führen. Besonders häufig bei Wegener-Granulomatose sind mikrozirkulatorische Vaskulitiden, hauptsächlich produktiver Natur, lokalisiert in Nieren, Lunge und subkutaner Fettschicht. In der Haut wird eine nekrotische Vaskulitis mit Thrombose und zentraler Ulzeration, auch in Purpura-Herden, festgestellt. Im Bereich ulzerativer Läsionen, Haut- und subkutaner Knoten finden sich üblicherweise nekrotische Granulome und nekrotische Vaskulitis. Die Proliferation der inneren Auskleidung von Blutgefäßen kann zur Obliteration ihrer Lumen führen.

Die Krankheit unterscheidet sich von der nodulären Periarteriitis, bei der auch Arterien und Venen, hauptsächlich mittleren Kalibers, betroffen sind und nekrotische granulomatöse Veränderungen beobachtet werden. Bei der Wegener-Granulomatose sind jedoch kleine Arterien und Venen stärker betroffen als bei der Periarteriitis, und Granulome unterliegen immer einer Nekrose. In den frühen Stadien ist die Unterscheidung dieser beiden Erkrankungen sehr schwierig; später finden sich bei der Wegener-Granulomatose meist Granulome mit eosinophilen Granulozyten sowie radial um die Nekrosezone angeordnete Epithel- und Riesenzellen.

Histogenese der Wegener-Granulomatose

Die meisten Autoren bringen die Pathogenese der Wegener-Granulomatose mit Immunstörungen in Verbindung, die zu einer hyperergen Gefäßreaktion führen. Dies wird durch den Nachweis fixierter Immunkomplexe (IgG) und Komplementkomponenten (C3) in den Läsionen, insbesondere in den Nieren, mithilfe der Immunfluoreszenzmethode bewiesen. Entlang der Basalmembranen wurden granuläre Ablagerungen gefunden, bei denen es sich um Immunkomplexe handelt. Antigen-Antikörper-Komplexe wurden subepidermal durch Elektronenmikroskopie nachgewiesen. SV Gryaznov et al. (1987) glauben, dass die antibakterielle Abwehr bei dieser Krankheit verändert ist, möglicherweise aufgrund eines Neutrophilendefekts, der zur Entwicklung der Infektion beiträgt. Es wurden zytophile Autoantikörper gegen die zytoplasmatischen Strukturen neutrophiler Granulozyten (ANCA) und in geringerem Maße gegen Monozyten nachgewiesen, die zuvor als spezifisch für diese Krankheit galten. Ihre Spezifität wird derzeit jedoch in Frage gestellt, da diese Antikörper bei anderen Vaskulitiden (Takayasu-Arteriitis, Kawasaki-Arteriitis usw.) nachgewiesen werden.

Symptome der Wegener-Granulomatose

Es tritt häufiger bei Erwachsenen auf, kann aber auch bei Kindern beobachtet werden. Man unterscheidet zwischen generalisierten, Borderline- und lokalisierten (malignes Granulom des Gesichts) Formen. Einige Autoren betrachten die lokalisierte Form als eigenständige Erkrankung. Bei der generalisierten Form treten neben nekrotischen Läsionen der Schleimhäute der Nase, ihrer Nebenhöhlen und der oberen Atemwege, die zu weitgehender Zerstörung führen, Veränderungen der inneren Organe (Lunge, Nieren, Darm) auf, die durch Schäden an kleinen Arterien und Venen verursacht werden. In der Lunge finden sich verkalkte Herde und in den Nieren eine fokale oder diffuse Glomerulonephritis. Bei der Borderline-Form werden schwere pulmonale und extrapulmonale (einschließlich Haut-)Veränderungen beobachtet, jedoch ohne ausgeprägte Nierenschäden. Bei der lokalisierten Form überwiegen Hautveränderungen mit ausgeprägter Zerstörung des Gesichtsgewebes.

Zu den wichtigsten klinischen Symptomen der Wegener-Granulomatose zählen ulzerativ-nekrotische Veränderungen der oberen Atemwege (ulzerativ-nekrotische Rhinitis, Laryngitis, Sinusitis), der Luftröhre und der Bronchien sowie Schädigungen der Lunge und der Nieren.

Lange Zeit glaubte man, dass pathologische Veränderungen des Herzens bei Wegener-Granulomatose recht selten sind und die Prognose nicht beeinflussen. Dies liegt am symptomarmen oder asymptomatischen Verlauf der Herzschädigung. Somit ist ein asymptomatischer Verlauf der Koronararterienitis charakteristisch für die Wegener-Granulomatose; es wurden Fälle beschrieben, in denen sich ein schmerzloser Myokardinfarkt entwickelte. Es wurde jedoch gezeigt, dass bei 50 % der Patienten eine Schädigung der Koronararterien auftritt (laut Autopsieserien). Ein typischeres Ergebnis der Koronararterienitis kann eine dilatative Kardiomyopathie (DCM) sein. Gelegentlich werden granulomatöse Myokarditis, Klappendefekte und Perikarditis beobachtet, was durch die Beteiligung kleiner Areolen des Klappenapparates und des Perikards erklärt werden kann. Arterielle Hypertonie wird bei Patienten mit einer generalisierten Variante der Erkrankung mit Beteiligung der Nieren am pathologischen Prozess beobachtet.

Bei etwa 50 % der Patienten ist die Haut sekundär in den Prozess involviert. Es kommt zu ausgedehnten ulzerativ-nekrotischen Läsionen im zentralen Gesichtsbereich infolge der Ausbreitung des Prozesses von der Nasenhöhle aus; ulzerative Läsionen der Mundschleimhaut; vor allem in den späten Stadien des Prozesses können polymorphe Ausschläge auftreten: Petechien, Ekchymosen, erythemato-papulöse, nodulär-nekrotische Elemente, ulzerativ-nekrotische Läsionen wie gangränöse Pyodermie am Rumpf und an den distalen Teilen der Extremitäten. Die Prognose ist ungünstig. Die Entwicklung eines generalisierten Tumorprozesses in Form einer malignen Histiozytose vor dem Hintergrund einer immunsuppressiven Therapie der Erkrankung wurde beschrieben.

Ähnliche Hautveränderungen, jedoch meist ohne hämorrhagische Komponente, lassen sich bei der sogenannten granulomatösen Lymphomatose beobachten, die sich von der Wegener-Granulomatose durch eine überwiegende Läsion der Lunge ohne Veränderungen der oberen Atemwege und ggf. der Nieren, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen sowie das Vorkommen atypischer Lymphozyten in polymorphen Infiltraten unterscheidet.

Wegener-Granulomatose-Klassifikation

Je nach Krankheitsbild unterscheidet man lokalisierte (isolierte Schädigung der HNO-Organe, Augen), begrenzte (systemische Manifestationen ohne Glomerulonephritis) und generalisierte Formen. 1976 wurde die ELK-Klassifikation (De Remee R. et al.) vorgeschlagen, nach der zwischen „inkompletten“ (isolierte Schädigung der HNO-Organe oder der Lunge) und „kompletten“ (Schädigung von zwei oder drei Organen: E – HNO-Organe, L – Lunge, K – Niere) Varianten unterschieden werden.

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Diagnose der Wegener-Granulomatose

Labordaten zeigen keine für die Wegener-Granulomatose spezifischen Anomalien.

• Klinischer Bluttest (leichte normochrome Anämie, neutrophile Leukozytose, Thrombozytose, erhöhte BSG).
• Blutbiochemie (erhöhte Werte des C-reaktiven Proteins, das mit dem Grad der Krankheitsaktivität korreliert).
• Immunologische Untersuchung (Nachweis von ANCA im Blutserum).

Zur morphologischen Sicherung der Diagnose einer Wegener-Granulomatose wird den Patienten eine Biopsie der Schleimhaut der oberen Atemwege, des Lungengewebes (offen oder transbronchial), des periorbitalen Gewebes und in selteneren Fällen eine Nierenbiopsie gezeigt.

Zur Diagnose der Wegener-Granulomatose werden die folgenden von R. Leavitt et al. (1990) vorgeschlagenen Klassifikationskriterien verwendet:

• Entzündungen der Nase und des Mundes (Geschwüre im Mund, eitriger oder blutiger Ausfluss aus der Nase);
• Erkennung von Knoten, Infiltraten oder Hohlräumen auf einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs;
• Mikrohämaturie (> 5 rote Blutkörperchen im Sichtfeld) oder Ansammlung roter Blutkörperchen im Urinsediment;
• Biopsie – granulomatöse Entzündung in der Arterienwand oder im perivaskulären und extravaskulären Raum.

Das Vorhandensein von zwei oder mehr Kriterien ermöglicht uns die Diagnose einer Wegener-Granulomatose (Sensitivität – 88 %, Spezifität – 92 %).

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Behandlung der Wegener-Granulomatose

Eine Monotherapie mit Glukokortikoiden wird bei Wegener-Granulomatose nicht angewendet. Die kombinierte Gabe von Glukokortikoiden und oralem Cyclophosphamid wird empfohlen. Die Behandlung mit Cyclophosphamid sollte nach Erreichen der Remission mindestens 1 Jahr lang fortgesetzt werden, da Nebenwirkungen (pulmonale infektiöse Komplikationen und Blasenkrebs) überwacht werden müssen. Methotrexat und Mycophenolatmofetil können bei Patienten ohne schnell fortschreitende Nephritis und schwere Lungenschäden [mit Cyclophosphamid-Unverträglichkeit (Cyclophosphamid) zur Aufrechterhaltung der Remission] angewendet werden. In schweren Fällen werden eine Pulstherapie mit Cyclophosphamid und Glukokortikoiden sowie eine Plasmapherese verordnet.

Um die Remission der Wegener-Granulomatose in begrenzten Formen und in der Frühphase der Erkrankung aufrechtzuerhalten sowie infektiösen Komplikationen vorzubeugen, wird Cotrimoxazol (Sulfamethoxazol + Trimethoprim) verschrieben.

Prognose der Wegener-Granulomatose

Ohne Therapie beträgt die durchschnittliche Überlebenszeit der Patienten 5 Monate. Die alleinige Behandlung mit Glukokortikoiden erhöht die Lebenserwartung auf 12 Monate. Bei der Verschreibung von Kombinationen aus Glukokortikoiden und Cyclophosphamid sowie bei der Durchführung einer Plasmapherese liegt die Häufigkeit von Exazerbationen nicht über 39 %, die Mortalität bei 21 % und die Fünfjahresüberlebensrate bei 70 %.

Geschichte des Problems

Die Krankheit wurde Anfang der 1930er Jahre von F. Wegener als eigenständige nosologische Form identifiziert. 1954 schlugen G. Godman und W. Churg eine diagnostische Trias für diese Krankheit vor (pulmonale und systemische Vaskulitis, Nephritis, nekrotisierende Granulomatose der Atemwege).

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