Wilson-Conovalov-Krankheit - Diagnose

Der Kayser-Fleischer-Ring lässt sich durch Routineuntersuchungen (70 %) oder Spaltlampenuntersuchungen (97 %) leicht erkennen. Die Spezifität dieses Zeichens für die hepatolentikuläre Degeneration liegt bei über 99 %.

Der zuverlässigste Labortest (sofern keine cholestatische Lebererkrankung vorliegt, die ebenfalls zu einer Kupferansammlung führen kann) ist die Messung des Kupfergehalts in einer Leberbiopsie. Bei unbehandelten Patienten sollte dieser Wert über 200 μg pro 1 g Trockengewicht liegen. Normalerweise überschreitet dieser Wert 50 μg pro 1 g Trockengewicht nicht.

Die Messung der täglichen Kupferausscheidung im Urin ist ein einfacher Test, der in der Regel nicht betroffene Personen von Patienten mit hepatolentikulärer Degeneration unterscheidet. Normalerweise beträgt die tägliche Kupferausscheidung 20–45 μg. Bei hepatolentikulärer Degeneration liegt sie stets über 80 μg. Eine tägliche Kupferausscheidung über 125 μg ist ein sicheres diagnostisches Zeichen der Erkrankung. Liegt dieser Wert im Bereich zwischen 45 und 125 μg, kann der Patient entweder heterozygot oder homozygot für das Gen der hepatolentikulären Degeneration sein. Eine Messung der Kupferausscheidung über zwei Tage kann die Genauigkeit des Tests erhöhen.

Zur Diagnose einer hepatolentikulären Degeneration werden am häufigsten Serum-Coeruloplasminwerte herangezogen. 10 % der Patienten weisen jedoch normale Coeruloplasminwerte (> 20 mg/dl) auf. Selbst bei Patienten mit niedrigen Coeruloplasminwerten (< 20 mg/dl) kann es jedoch im Krankheitsverlauf aufgrund von Lebererkrankungen, Schwangerschaft oder Östrogengabe zu einem Anstieg kommen. Erniedrigte Coeruloplasminwerte können auch bei anderen Erkrankungen auftreten, z. B. bei Proteinverlust, Kupfermangel, Morbus Menkes, fulminanter Hepatitis und bei Personen mit Heterozygotie für eine hepatolentikuläre Degeneration.

Wenn also neurologische und psychische Symptome den Verdacht auf eine hepatolentikuläre Degeneration bei einem Patienten zulassen, sollte dieser mit einer Spaltlampe untersucht werden. Werden Kayser-Fleischer-Ringe nachgewiesen, ist die Diagnose so gut wie sicher. Die Bestimmung des Coeruloplasminspiegels, des Serumkupfergehalts und der täglichen Kupferausscheidung im Urin wird durchgeführt, um die Diagnose zu bestätigen und erste Richtlinien für die anschließende Behandlungskontrolle zu erhalten. Eine MRT kann wichtige diagnostische Informationen liefern. Wenn der Patient neurologische Symptome entwickelt hat, sind im MRT meist Veränderungen zu sehen. Obwohl das Gen für die hepatolentikuläre Degeneration identifiziert wurde, wird in den meisten familiären Fällen seine einzigartige Mutation nachgewiesen, was die Diagnose mittels molekulargenetischer Tests in der klinischen Praxis erschwert. Mit der Entwicklung moderner Technologien und der Verbesserung molekulargenetischer Testmethoden wird diese Diagnosemethode jedoch verfügbar werden.

Bei der Wilson-Konovalov-Krankheit sind die Coeruloplasmin- und Kupferwerte im Serum üblicherweise erniedrigt. Die Differentialdiagnose der Wilson-Konovalov-Krankheit erfolgt bei akuter und chronischer Hepatitis, bei der der Coeruloplasminspiegel aufgrund einer gestörten Synthese in der Leber erniedrigt sein kann. Auch Mangelernährung trägt zu einem Abfall des Coeruloplasminspiegels bei. Bei der Einnahme von Östrogenen, oralen Kontrazeptiva, bei Gallenstauung und während der Schwangerschaft können die Coeruloplasminwerte ansteigen.

Die tägliche Kupferausscheidung ist bei Morbus Wilson erhöht. Um eine Verfälschung der Analyseergebnisse zu vermeiden, wird empfohlen, den Urin in speziellen Weithalsflaschen mit kupferfreien Einwegbeuteln aus Polyethylen zu sammeln.

Wenn Kontraindikationen für eine Leberbiopsie vorliegen und der Coeruloplasminspiegel im Serum normal ist, kann die Krankheit anhand des Ausmaßes der Einlagerung von oral verabreichtem radioaktivem Kupfer in das Coeruloplasmin diagnostiziert werden.

1. Großes Blutbild: erhöhte BSG.
2. Urinanalyse: mögliche Proteinurie, Aminoazidurie, erhöhte Kupferausscheidung von mehr als 100 µg/Tag (normal – weniger als 70 µg/Tag).
3. Biochemischer Bluttest: erhöhte Werte von ALT, Bilirubin, alkalischer Phosphatase, Gammaglobulinen, ungebundenem Coeruloplasmin-Kupfer im Blutserum (300 μg/l oder mehr), verringerte oder fehlende Coeruloplasmin-Aktivität im Blutserum (normalerweise 0–200 mg/l mit einer Norm von 350 ± 100 mg/l).

Instrumentelle Daten

1. Ultraschall und Radioisotopenuntersuchung der Leber: Vergrößerung der Leber, Milz, diffuse Veränderungen.
2. Leberbiopsie: Bild einer chronischen aktiven Hepatitis, Leberzirrhose, erhöhter Kupfergehalt im Lebergewebe. Trotz der ungleichmäßigen Kupferablagerung in der Leberzirrhose ist es notwendig, den Kupfergehalt in der Biopsie quantitativ zu bestimmen. Hierzu kann in einen Paraffinblock eingebettetes Gewebe verwendet werden. Normalerweise liegt der Kupfergehalt unter 55 µg pro 1 g Trockengewicht, bei Morbus Wilson liegt er meist über 250 µg pro 1 g Trockengewicht. Ein erhöhter Kupfergehalt in der Leber kann auch bei einem normalen histologischen Bild nachgewiesen werden. Ein erhöhter Kupfergehalt in der Leber wird auch bei allen Formen der chronischen Cholestase nachgewiesen.
3. Scans. Eine CT-Untersuchung des Schädels, die vor dem Auftreten neurologischer Symptome durchgeführt wurde, kann vergrößerte Ventrikel und andere Veränderungen aufdecken. Die Magnetresonanztomographie ist sensitiver. Sie kann eine Vergrößerung des dritten Ventrikels sowie Läsionen im Thalamus, Putamen und Globus pallidus zeigen. Diese Läsionen entsprechen in der Regel den klinischen Manifestationen der Erkrankung.

Identifizierung von Homozygoten mit asymptomatischer Wilson-Konovalov-Krankheit

Die Geschwister des Patienten sollten untersucht werden. Homozygotie wird durch Hepatomegalie, Splenomegalie, vaskuläre Sternchen und eine leicht erhöhte Serum-Transaminase-Aktivität angezeigt. Der Kayser-Fleischer-Ring ist nicht immer nachweisbar. Der Serumcoeruloplasminspiegel ist meist auf 0,20 g/l oder weniger erniedrigt. Eine Leberbiopsie mit Kupferbestimmung kann die Diagnose bestätigen.

Die Unterscheidung zwischen Homozygoten und Heterozygoten ist einfach, kann jedoch manchmal Schwierigkeiten verursachen. In solchen Fällen wird eine Haplotypanalyse des Patienten und seiner Geschwister durchgeführt. Homozygote werden mit Penicillamin behandelt, auch wenn die Krankheit asymptomatisch ist. Heterozygote benötigen keine Behandlung. In einer Studie mit 39 klinisch gesunden Homozygoten, die eine Behandlung erhielten, wurden keine Symptome festgestellt, während sieben unbehandelte Homozygoten Morbus Wilson entwickelten und fünf von ihnen verstarben.