X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom: Symptome, Diagnose, Behandlung

Das X-chromosomale lymphoproliferative Syndrom (XLP) ist eine seltene Erbkrankheit, die durch eine Störung der Immunantwort auf das Epstein-Barr-Virus (EBV) gekennzeichnet ist. XLP wurde erstmals 1969 von David T. Purtilo et al. entdeckt, die eine Familie beobachteten, in der Jungen an infektiöser Mononukleose starben. Die Krankheit wurde nach dem Nachnamen der Familie „Duncan-Syndrom“ genannt. Nach einiger Zeit wurde diese Immunschwäche in der Literatur als X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom bezeichnet, und 1998 wurde das Gen SH2D1A (SAP, DSHP), dessen Schädigung zur Duncan-Krankheit führt, identifiziert.

Pathogenese des X-chromosomalen lymphoproliferativen Syndroms

EBV gehört zur Familie der humanen Herpesviren und persistiert lebenslang in den Wirtszellen. Die Aufnahme von EBV in den Körper führt zur Entwicklung verschiedener Erkrankungen, von der asymptomatischen Übertragung bis hin zur Entwicklung schwerer EBV-Infektionen, lymphoproliferativer und onkologischer Erkrankungen.

Das Viruspartikel besteht aus einer Membran – dem Superkapsid –, das Kapsidgene (virales Kapsidantigen – VCA und frühes Antigen – EA) und Oberflächenglykoproteine trägt, die das Eindringen des Virus in die Zelle erleichtern; einem Tag-ment, einschließlich Proteinen, die für die Virusreplikation notwendig sind; einem Kern mit viraler DNA, der von einer Membran – dem Nukleokapsid – umschlossen ist. Ein Teil dieser Proteine ist für das Eindringen in die Zielzellen und die Replikation des Virus verantwortlich. Die Wirkung anderer viraler Proteine zielt darauf ab, die Erkennung von EBV durch das Immunsystem des Wirts während der latenten Persistenz zu verringern. Das virale Genom ist eine doppelsträngige DNA, die aus etwa 172.000 Nukleotidpaaren besteht, die etwa 100 Proteine kodieren.

Die EBV-Infektionsrate in der Bevölkerung beträgt durchschnittlich 90 %. In 70 % der Fälle tritt die Infektion vor dem dritten Lebensjahr auf. Im Alter von 50 Jahren liegt die EBV-Infektionsrate bei 100 %. Die meisten Menschen tragen die Infektion subklinisch oder als leichtes katarrhalisches Syndrom im Kindes- und Jugendalter in sich. Eine klinisch manifeste Primärinfektion tritt hauptsächlich in Form einer infektiösen Mononukleose im Alter von 5–15 Jahren auf. Nach einer primären EBV-Infektion persistiert das Virus lebenslang in den Gedächtnis-B-Zellen.

Die Einführung von E8V in Zellen des Immunsystems führt zur Implementierung einer Kette komplexer Interaktionen viraler Proteine mit zellulären Proteinen, deren Ergebnis die polyklonale Aktivierung der durch das Virus transformierten Lymphozyten ist.

Normalerweise erfolgt die Immunantwort auf eine produktive (akute oder Reaktivierung einer latenten) EBV-Infektion durch die Eliminierung virusinfizierter B-Zellen durch zytotaktische T-Lymphozyten (hauptsächlich CD8+) und NK-Zellen sowie die Wirkung neutralisierender Antikörper, die die Ausbreitung des Virus zwischen den Zielzellen hemmen.

Die Aktivierung von T- und NK-Zellen wird durch die Interaktion von Liganden des infizierten B-Lymphozyten mit Oberflächenmolekülen der Immunglobulin-Superfamilie, die zu CD2 homolog sind, eingeleitet: Signalmoleküle der lymphatischen Aktivierung – SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Durch die Verknüpfung von SLAM mit dem SLAM-assoziierten Protein (SAP) im Zytoplasma der T-Zelle wird das Signal zur Lymphozytenaktivierung übermittelt. SAP ist auch für die Übermittlung des Aktivierungssignals von 2B4 auf NK-Zellen notwendig.

Bei einer Infektion mit EBV tritt bei Personen mit Defekten im SAP-Gen der Phänotyp des X-chromosomalen lymphoproliferativen Syndroms auf. Charakteristisch für diese Patienten sind eine beeinträchtigte Aktivierung und verminderte Zytotoxizität von CD8+- und NK-Zellen sowie eine verminderte Synthese proinflammatorischer und regulatorischer Zytokine.

Symptome des X-chromosomalen lymphoproliferativen Syndroms

Als Folge der Störung der Immunantwort, die zur unkontrollierten Proliferation EBV-transformierter B-Lymphozyten und zur Infektion neuer Zielzellen mit dem Virus führt, treten die klinischen und immunologischen Manifestationen von XLP erstmals auf. Vier gängige Phänotypen von XLP wurden beschrieben: schwere und häufig tödlich verlaufende infektiöse Mononukleose, maligne lymphoproliferative Erkrankungen (Lymphome, Leukämien – hauptsächlich B-Zellen), Anämie oder Panzytopenie, auch aufgrund eines virusinduzierten hämophagozytischen Syndroms, Dysgammaglobulinämie. Auch die Entwicklung einer systemischen nekrotisierenden lymphatischen Vaskulitis mit Chorioretinitis wurde beschrieben. Die Ursachen für die Entwicklung des einen oder anderen XLP-Phänotyps sind noch nicht ausreichend erforscht. Höchstwahrscheinlich sind es genetische und externe Faktoren, die verschiedene klinische Manifestationen vorherbestimmen.

Unter den externen Faktoren ist der Kontakt eines XLP-Patienten mit EBV der wichtigste für die Entwicklung bestimmter klinischer Manifestationen. Die Infektion mit dem Virus ist ein Auslöser für die Entstehung schwerster, schnell fortschreitender und tödlich verlaufender Erkrankungen wie fulminanter infektiöser Mononukleose und Hämophagozytischem Syndrom. In 10 % der Fälle tritt der XLP-Phänotyp vor der EBV-Infektion auf. In der Regel entwickeln sich in diesem Fall Dysgammaglobulinämie und Lymphome.

Die schwerste Manifestation von XLP ist die fulminante infektiöse Mononukleose, die bei 58 % der Patienten tödlich verläuft. Die Patienten leiden unter Fieberschüben mit Leukozytose und dem Auftreten atypischer mononukleärer Zellen, Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie infolge lymphozytärer Infiltration. Makulopapulöser Ausschlag, katarrhalische Symptome und schwere Mandelentzündung können auftreten. Der Schweregrad des Verlaufs wird durch die fortschreitende Schädigung der Hepatozyten mit der Bildung ausgedehnter Nekrosen bestimmt. Schädigungen der Leberzellen und -gefäße entstehen unter dem Einfluss von Zytokinen, die von zytotoxischen T-Lymphozyten produziert werden, die aus dem Kreislauf migrieren. Akutes, rasch fortschreitendes Leberversagen ist die häufigste Todesursache bei XLP-Patienten mit infektiöser Mononukleose.

Zytopenien als akute Zustände treten bei Patienten mit XLP seltener auf. Dabei kann es sich um eine isolierte Erythrozytenanämie, aplastische oder Autoimmunanämie handeln. Die schwersten Zytopenien entstehen durch die Entwicklung einer virusassoziierten hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH), die auf eine B-Zell-Expansion des Knochenmarks, T-Zell-Zytotoxizität und Zytokinämie zurückzuführen ist. Eine virusassoziierte HLH kann sich sowohl vor dem Hintergrund einer schweren infektiösen Mononukleose als auch unabhängig davon entwickeln. Die Hauptmanifestationen sind eine progressive Zytopenie mit Schädigung eines oder mehrerer hämatopoetischer Keime, lymphohistiozytische Hyperplasie und Phagozytose von Blutzellen im Knochenmark, seltener in anderen Organen. Unbehandelt führt die lymphohistiozytische Aktivierung in nahezu 100 % der Fälle aufgrund von Komplikationen (schwere Infektionen, Blutungen, Herz-Lungen-Versagen) zum Tod.

Dysgammaglobulinämie kann, wie oben erwähnt, sowohl bei EBV-positiven als auch bei EBV-negativen Patienten mit XLP auftreten. Die häufigsten Formen der Hypogammaglobulinämie sind: verminderte Spiegel aller Immunglobuline, selektiver IgA-Mangel, IgA- und IgG-Mangel mit normalen oder erhöhten IgM-Spiegeln. Hypergammaglobulinämie ist seltener. Die Immunschwäche bei Patienten mit XLP ist kombiniert, was zur Entwicklung nicht nur schwerer bakterieller, sondern auch pilzlicher, viraler und opportunistischer Infektionen führt.

Unkontrollierte poly- und oligoklonale Lymphoproliferation führt bei 30 % der Patienten mit XLP zur Entwicklung von Lymphomen. Am häufigsten handelt es sich dabei um B-Zell-Non-Hodgkin- oder Hodgkin-Lymphome, einschließlich immunoblastischer Sarkome, seltener um T- und NK-Zell-Lymphome, Nasopharynx- und Gastrointestinalkarzinome sowie Tumoren der glatten Muskulatur. Ihre Lokalisation ist meist extranodal, etwa 80 % davon entwickeln sich im Ileozökalwinkel.

Die Diagnose von XLP ist aufgrund des Polymorphismus des Krankheitsbildes und der Seltenheit dieser Erkrankung oft schwierig. Manchmal hängt die Prognose der Erkrankung jedoch von einer frühzeitigen und korrekten Diagnose ab.

Die endgültige Bestätigung der XLP-Diagnose ist der Nachweis der SH2D1A-Genmutation durch eine molekulargenetische Analyse. SAP-Genmutationen werden jedoch nur bei 60–70 % der Patienten mit typischen XLP-Kliniken und positiver Familienanamnese nachgewiesen. Das Fehlen einer Mutation bei der genetischen Analyse schließt die Diagnose XLP nicht aus. Bei der Untersuchung der SAP-Expression bei Patienten mit XLP-Phänotyp ohne identifizierte Mutation und bei Patienten mit genetisch bestätigter Diagnose war diese in beiden Fällen niedrig oder fehlte. Daher wird eine Kombination aus SH2D1A-Genanalyse und SAP-Expressionsbestimmung zur Diagnose der Krankheit bei Patienten mit typischem und atypischem XLP-Phänotyp empfohlen.

Die Diagnose von XLP wird durch den atypischen Krankheitsverlauf erschwert, der sich unter dem Deckmantel anderer primärer Immundefekte, primären HLH, Hämoblastosen und anderer maligner Neubildungen verbergen kann. Am häufigsten wird ein variabler Immundefekt (CVID) diagnostiziert, wenn der Spiegel einer oder mehrerer Immunglobulinfraktionen in Verbindung mit infektiösen Komplikationen, Autoimmunerkrankungen (Immunzytopenien, hämophagozytisches Syndrom, autoimmun-entzündliche Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts) oder malignen Prozessen sinkt und andere Immundefekte mit Defekten in der Antikörperproduktion ausgeschlossen sind. Durch genetische Tests wurde XLP bei mehreren Patienten mit CVID und entsprechender Familienanamnese diagnostiziert. Daher sollte bei allen männlichen Patienten mit einem CVID-Bild eine 5H2D1A-Genanalyse durchgeführt werden, insbesondere wenn in einer Familie mehr als ein Fall von CVID bei Männern vorliegt.

Behandlung des X-chromosomalen lymphoproliferativen Syndroms

Es gibt keine einheitlichen Behandlungsansätze für Patienten mit XLP. Wird der Defekt in den präklinischen Stadien der XLP erkannt, können verschiedene prophylaktische Therapien angewendet werden. Die Erkrankung kann vor allem bei Jungen mit charakteristischer Familienanamnese und EBV-negativem Sero- oder PCR-Test vermutet werden. Aciclovir kann prophylaktisch eingesetzt werden. Seine frühzeitige Gabe hemmt nachweislich die Virusreplikation im Oropharynx. Einige Autoren empfehlen prophylaktisch eine IVIG-Therapie. Weder Aciclovir noch intravenöse Immunglobuline verhindern jedoch eine EBV-Infektion.

Bei Auftreten eines Krankheitsbildes eines der XLP-Phänotypen ist eine spezifische Therapie erforderlich. Bei Hypogammaglobulinämie wird die monatliche intravenöse Gabe von Immunglobulinen in Erhaltungsdosis sowie eine antibakterielle Therapie empfohlen.

Zur Behandlung der fulminanten infektiösen Mononukleose wurde eine Kombination aus hohen Dosen von Aciclovir – 500 mg/m2 ^und Methylprednisolon (bis zu 5-6 mg/kg/Tag), eine hochdosierte IVIG-Therapie mit einem hohen Titer an Anti-EBV-Antikörpern und eine Kombination aus einer hochdosierten IVIG-Therapie mit Interferon-Alpha verwendet. Bei Verwendung beider Therapieschemata wurde jedoch nur ein kurzfristiger positiver Effekt erzielt.

Bei der Entwicklung eines Hämophagozytischen Syndroms wird eine Behandlung nach dem HLH-94-Protokoll – einer Kombination aus hohen Dosen Dexamethason und Etoposid (VP-16) über 15 Monate – oder nach dem von N. Jabado vorgeschlagenen Immunsuppressionsprotokoll empfohlen. Beide Protokolle ermöglichen die Überwachung der Lymphozyten-Makrophagen-Aktivierung im Rahmen der XLP und anschließend die Durchführung einer HSCT.

Zur Behandlung von Malignomen, die im Rahmen einer XLP auftreten, werden entsprechende Standardprotokolle für die antineoplastische Therapie verwendet.

Vorhersage

Angesichts der schlechten Prognose der Krankheit ist die radikalste Methode zur Behandlung von XLP eine HSCT vor einer EBV-Infektion. Die Erfahrung mit Transplantationen ist jedoch sehr begrenzt.