Anti-Tumor-Impfstoff gegen KRAS-„Zusammenbruch“: erste ermutigende Ergebnisse bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und Dickdarmkrebs

Die endgültigen Ergebnisse der Phase-1-Studie AMPLIFY-201 wurden in Nature Medicine veröffentlicht: Der handelsübliche amphiphile Impfstoff ELI-002 2P, der auf KRAS-Mutationen (G12D und G12R) abzielt und über Albumintransport direkt in die Lymphknoten gelangt, induzierte bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs und Dickdarmkrebs mit minimaler Resterkrankung nach lokaler Behandlung starke und langanhaltende T-Zell-Reaktionen. Die Stärke der Immunreaktion korrelierte mit den klinischen Ergebnissen: Bei Patienten mit einer „hohen“ T-Reaktion wurden das mediane Überleben ohne radiologischer Rückfall und das Gesamtüberleben nicht erreicht, während sie bei „niedrigen“ Patienten 3,02 Monate bzw. 15,98 Monate betrugen. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.

Hintergrund

• Ein großer ungedeckter Bedarf. Nach einer „radikalen“ Behandlung kehrt Bauchspeicheldrüsenkrebs (PDAC) sehr häufig zurück: In einigen Fallserien erleiden ≈60–80 % der Patienten in den ersten 1–2 Jahren einen Rückfall. In vielen Fällen kann ein Rückfall durch ctDNA-MRD früher erkannt werden als durch bildgebende Verfahren – ein ctDNA-positiver Status sagt durchweg einen schnellen Rückfall der Krankheit und eine schlechtere Überlebenschance voraus.
• Warum KRAS? KRAS-Treibermutationen kommen bei >85–90 % der PDAC- und etwa 50 % der kolorektalen Karzinome vor; bei den PDAC-Subtypen sind G12D (~40–45 %) und G12R (~10–17 %) die häufigsten. Das bedeutet, dass die gezielte Bekämpfung der Immunantwort auf diese „öffentlichen“ Neoantigene potenziell einen großen Teil der Patienten abdeckt.
• Wie unterscheidet sich der Impfstoff von „KRAS-Pillen“? KRAS-G12C-Inhibitoren wirken nur bei einem geringen Anteil von PDAC (~1–2 %), und für G12D/G12R befinden sich chemische Inhibitoren noch in der frühen Erprobungsphase (z. B. MRTX1133). Daher erscheint die Impfstrategie – die Stimulierung von T-Zellen zur Erkennung der häufigsten KRAS-Varianten – bei PDAC/CRC praktikabel.
• Das Anwendungsfenster ist die „minimale Resterkrankung “. Die Logik dahinter ist, dass es für das Immunsystem leichter ist, mikroskopische Läsionen zu „erfassen“, wenn der Tumor nicht mehr sichtbar ist, aber ctDNA/Biomarker auf Krankheitsspuren hinweisen. Aus diesem Grund wurden in AMPLIFY-201 nach lokaler Behandlung auch MRD+-Patienten eingeschlossen.
• Transport zu den Lymphknoten mittels „Albumin-Lift“. In ELI-002 werden die KRAS-Peptidantigene (G12D/R) und das Adjuvans CpG-7909 amphiphil gemacht: Die Lipid-„Schwänze“ haften an Albumin und transportieren den Komplex zu den Lymphknoten, wo eine stärkere T-Reaktion als bei herkömmlichen Peptidimpfstoffen entsteht. Diese Plattform („Albumin-Hitchhiking“) wurde präklinisch und in frühen Phasen validiert.
• Warum „von der Stange“ und nicht personalisiert? Personalisierte mRNA-Impfstoffe für PDAC haben bereits Immunogenität gezeigt, erfordern aber eine patientenindividuelle Produktion und Zeit. ELI-002 verwendet fertige „öffentliche“ KRAS-Epitope und ist daher potenziell einfacher und schneller zu skalieren – ein wichtiger Vorteil für die adjuvante Therapie.
• Wie weit ist die klinische Phase? Phase 1 AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) in Nature Medicine zeigte eine hohe T-Reaktion und deren Zusammenhang mit den Ergebnissen bei Patienten mit PDAC/CRC nach lokaler Behandlung. Phase 1/2 AMPLIFY-7P (eine erweiterte Version mit 7 Peptiden) läuft derzeit mit Randomisierung versus Beobachtung.

Was ist dieser Impfstoff und wie wirkt er?

ELI-002 2P sind amphiphile Peptidantigene gegen mutiertes KRAS (G12D, G12R) + amphiphiles Adjuvans CpG-7909. Die Moleküle haben angenähte Lipidschwänze, die an Albumin binden und den Komplex von der Injektionsstelle zu den Lymphknoten transportieren, wo das Antigen von dendritischen Zellen aufgenommen wird. Dadurch entsteht eine stärkere CD4⁺/CD8⁺-Reaktion als bei herkömmlichen Peptidimpfstoffen. KRAS ist ein geeignetes Ziel: Treibermutationen treten bei ca. 93 % der PDAC und ca. 50 % der CRC auf, werden von vielen HLA-Allelen erkannt und gehen während der Tumorentwicklung selten verloren.

Design AMPLIFY-201

Die Studie umfasste 25 Patienten (20 PDAC, 5 CRC) nach radikaler lokaler Behandlung, die keine Tumorzeichen auf den Bildern aufwiesen, aber eine minimale Resterkrankung (MRD⁺) – gemäß ctDNA und/oder Tumormarkern (CA19-9, CEA) – aufwiesen. Der Impfstoff wurde als Monotherapie verabreicht. Zum Stichtag (24. September 2024) betrug die mediane Nachbeobachtung 19,7 Monate; die Protokollvisiten wurden im August 2024 abgeschlossen.

Wichtigste Ergebnisse

• Immunogenität. 84 % (21/25) der Patienten entwickelten mKRAS-spezifische T-Zell-Reaktionen; 100 % reagierten auf die beiden Höchstdosen des Adjuvans. 71 % induzierten sowohl CD4⁺- als auch CD8⁺-Reaktionen; die Mehrheit zeigte ein zytotoxisches Profil (Granzym B, Perforin) und Gedächtnis.
• Schwellenwert der „effektiven“ Reaktion. Die ROC-Analyse ergab einen Schwellenwert von 9,17-facher Erhöhung der T-Reaktion (im Vergleich zum Ausgangswert). Bei Patienten über dem Schwellenwert wurde das mediane radiologische rezidivfreie Überleben nicht erreicht, gegenüber 3,02 Monaten „unter dem Schwellenwert“ (HR 0,12; p=0,0002); das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht, gegenüber 15,98 Monaten (HR 0,23; p=0,0099).
• Antigen-„Spreading“. In 67 % der Fälle wurde ein Antigen-Spreading beobachtet – das Auftreten von T-Zellen gegen einzelne Tumorantigene, die nicht im Impfstoff enthalten waren. Dies ist ein Zeichen dafür, dass der primäre Angriff auf KRAS eine breitere Antitumorimmunität „aufgepeitscht“ hat.
• Sicherheit: Während der erweiterten Überwachung wurden keine neuen Toxizitätssignale festgestellt.

Warum ist das wichtig?

Bauchspeicheldrüsenkrebs und einige kolorektale Tumoren mit KRAS-Mutationen sprechen schlecht auf Immuntherapie an und erleiden selbst nach radikaler Behandlung häufig einen Rückfall. Hier wird eine realistische Strategie für die Erhaltungstherapie von MRD⁺-Patienten aufgezeigt: ein standardisierter Impfstoff, dessen Produktion nicht lange dauert, der die Lymphknoten klar erreicht und einen positiven Biomarker (T-Reaktionsamplitude ≥9,17×) aufweist. Dies unterscheidet ELI-002 von personalisierten Neoantigen-Impfstoffen, die zwar wirksam, aber schwer herzustellen sind.

Was dies nicht beweist (Einschränkungen)

Dies ist eine kleine, nicht randomisierte Phase-1-Studie. Einige Patienten erhielten eine Folgetherapie, als die Biomarker stiegen, was die Ergebnisse beeinflusst haben könnte. Der Zusammenhang zwischen starker T-Reaktion und klinischem Nutzen ist überzeugend, es sind jedoch randomisierte Phase-2/3-Studien erforderlich, auch in Kombination mit Chemo-/Immuntherapie und für andere KRAS-Varianten.

Wie geht es weiter?

Die Autoren betonen das Potenzial einer frühen Intervention im MRD-Fenster und der Erprobung von Kombinationen (z. B. Checkpoints) – zumal einige Patienten ohne radiologisches Rezidiv nach der Impfung eine Folgetherapie erhielten. Ein weiteres klinisches Programm läuft (NCT04853017). Parallel dazu fordern unabhängige Experten eine sorgfältige Interpretation der Phase-1-Ergebnisse und das Abwarten einer randomisierten Bestätigung.

Quelle: Nature Medicine, 11. August 2025 – Auf Lymphknoten abzielender, mKRAS-spezifischer amphiphiler Impfstoff bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und Dickdarmkrebs: Endergebnisse der Phase-1-Studie AMPLIFY-201.