APOE4-Gen steht im Zusammenhang mit dem frühen Ausbruch der Alzheimer-Krankheit

In einer kürzlich in Nature Medicine veröffentlichten Studie untersuchten Forscher den Einfluss der Homozygotie von APOE4 (kurz für Apolipoprotein E4) auf die Alzheimer-Krankheit (AD) mittels pathologischer, klinischer und Biomarker-Analysen. Sie fanden heraus, dass APOE4-Homozygote ab dem 55. Lebensjahr eine AD-Pathologie und erhöhte AD-Biomarkerwerte aufweisen. Dies stellt eine eigenständige Variante der AD und ein neues Therapieziel dar.

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist mit seltenen und häufigen genetischen Varianten verbunden, die zu ihrer Pathogenese beitragen. Mutationen in Genen wie APP, PSEN1 und PSEN2 verursachen eine früh einsetzende autosomal-dominante AD (ADAD), während zahlreiche andere Gene das Risiko für sporadische AD erhöhen. APOE ist ein bedeutender genetischer Risikofaktor, wobei APOE4-Homozygoten ein signifikant höheres Lebenszeitrisiko für AD-Demenz haben als Heterozygoten oder Nichtträger. Die Vorhersagbarkeit des Symptombeginns bei APOE4-Homozygoten wurde jedoch nicht gründlich untersucht. Die vorhersagbare Abfolge pathologischer, Biomarker- und klinischer Veränderungen bei genetisch bedingter AD liefert Informationen über die Pathophysiologie der AD. Obwohl frühere Studien den Effekt von APOE auf Biomarkerveränderungen untersucht haben, haben nur wenige den Effekt der Gendosis auf AD-Biomarkerkategorien bei APOE4-Homozygoten analysiert. Das Verständnis dieser genetischen Einflüsse kann zur Entwicklung individualisierter Präventionsstrategien und Behandlungsansätze für Asthma beitragen.

Daher bestand das Ziel dieser Studie darin, pathologische, klinische und Biomarker-Veränderungen bei Personen mit APOE4-Homozygotie zu bewerten, um festzustellen, ob sie als ein bestimmter Typ genetisch bedingter Demenz klassifiziert werden können, der möglicherweise eine der häufigsten monogenen Erkrankungen darstellt.

Für diese Studie wurden zwei separate Quellen menschlicher Daten verwendet:

1. eine neuropathologische Studie, die Daten von Gehirnspendern des National Alzheimer's Disease Coordinating Center (NACC) (n = 3.297) verwendete, und
2. In-vivo-Analyse von fünf klinischen Kohorten mit unterschiedlichen Biomarkern (n = 10.039).

Die Studie umfasste Personen des NACC mit neuropathologischer Beurteilung, APOE-Haplotypdaten, klinischer Beurteilung und Informationen zum Erkrankungsalter. Darüber hinaus umfassten fünf klinische Kohorten Daten der Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, der A4-Studie, der ALFA-Studie, des Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry und des OASIS3-Projekts. Diese Kohorten deckten eine Vielzahl von Biomarkern ab, mit Schwerpunkt auf präklinischer Alzheimer-Krankheit. Alle verfügbaren klinischen Diagnose- und APOE-Haplotypdaten der Teilnehmer wurden verwendet.

Für die biochemische Analyse wurden Bioflüssigkeitsmessungen bei 1.665 Teilnehmern an drei Standorten durchgeführt. Mithilfe der Elecsys-Technologie wurden Aβ1–42 und pTau181 in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) sowie SIMOA (kurz für Single-Molecule Array) für Plasma-pTau und NF-L analysiert. Aβ1–40-Messungen waren an drei Standorten nicht verfügbar, und Aβ1–42- oder Aβ1–40-Verhältnisse wurden nicht berücksichtigt.

Zur Bildgebung des Gehirns wurde das Hippocampusvolumen bei 5.108 Teilnehmern mittels T1-gewichteter MRT (Magnetresonanztomographie) untersucht. Zusätzlich wurde bei 7.490 Teilnehmern eine Amyloid-PET-Bildgebung (Positronen-Emissions-Tomographie) mit verschiedenen Tracern durchgeführt, und 1.267 Teilnehmer unterzogen sich einer Tau-PET-Bildgebung mit Flortaucipir.

Darüber hinaus wurden in der Studie verschiedene statistische Methoden verwendet, darunter Chi-Quadrat-Tests, Kruskal-Wallis-Tests, paarweise Vergleiche, Kaplan-Meier-Überlebensanalyse, Cox-Regressionsmodell und Welch-t-Test.

In postmortalen Daten zeigten APOE4-Homozygote über alle Altersgruppen hinweg durchweg hohe oder mittlere Werte für Veränderungen der AD-Neuropathologie. In-vivo-Biomarkeranalysen zeigten, dass APOE4-Homozygote im Vergleich zu APOE3-Homozygoten ab dem 55. Lebensjahr signifikant höhere Werte abnormaler Biomarker aufwiesen und bis zum 65. Lebensjahr eine fast vollständige Penetration abnormaler Biomarkerwerte aufwiesen.

APOE4-Homozygoten zeigen im Vergleich zu APOE3-Homozygoten frühere Symptome der Alzheimer-Krankheit (AD), leichte kognitive Beeinträchtigungen, Demenz und Tod. Die Vorhersagbarkeit des Symptombeginns bei APOE4-Homozygoten ist vergleichbar mit der bei Personen mit PSEN1-Mutationen und Down-Syndrom.

AD-Biomarker bei APOE4-Homozygoten zeigten frühe Anomalien mit Veränderungen der Aβ1–42-Proteinspiegel und Centiloid-Scores im Liquor cerebrospinalis (CSF) vor dem 50. Lebensjahr. Anstiege der CSF- und Plasma-Phosphorylierungs-Tau-Spiegel (pTau) wurden Anfang 50 beobachtet, etwa 10–15 Jahre vor Symptombeginn. Die Proteinspiegel der Neurofilament-Leichtketten stiegen stark an, was auf eine Neurodegeneration hindeutet, während die Atrophie des Hippocampus früher begann, was auf eine eindeutige Entwicklung der APOE4-bezogenen Biomarker hindeutet. Integrierte Modellierung hob Ähnlichkeiten bei den Biomarkerveränderungen zwischen APOE4-Homozygoten, ADAD und Down-Syndrom hervor, mit bemerkenswerten Unterschieden bei der Atrophie des Hippocampus. Biomarkerveränderungen im Stadium der AD-Demenz zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den APOE-Haplotypen, was auf eine Konsistenz der Pathologie unabhängig von Genotyp und Alter hindeutet. Darüber hinaus wurden bei APOE3- und APOE4-Heterozygoten klare Gendosiseffekte hinsichtlich Neuropathologie, kognitiver Veränderungen, Sterbealter und Biomarkerprofilen festgestellt.

Trotz der groß angelegten Analyse von APOE4-Homozygoten ist die Studie durch einen Convenience-Sampling-Bias sowie durch Variabilität zwischen Datensätzen, fehlende Aβ1–40-Daten, ein Querschnittsdesign und eine überwiegend weiße Teilnehmerdemografie eingeschränkt. Zukünftige Studien werden die Einbeziehung unterschiedlicher Bevölkerungsgruppen priorisieren, um den Einfluss von APOE4 auf das AD-Risiko vollständig zu verstehen.

Zusammenfassend liefert die Studie überzeugende Beweise dafür, dass APOE4-Homozygoten eine eindeutige genetische Manifestation der Alzheimer-Krankheit darstellen. Dieser Befund hat erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit, die genetische Beratung von Trägern und die Ausrichtung zukünftiger Forschungsinitiativen.