Astrozyten: Die verborgene Quelle von PTBS

Patienten mit einer posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) haben oft Schwierigkeiten, traumatische Erinnerungen zu vergessen, selbst lange nachdem die Bedrohung vorüber ist. Dieses Versagen des Angstlöschprozesses hat Wissenschaftler lange Zeit vor ein Rätsel gestellt und stellt ein großes Hindernis für eine wirksame Behandlung dar, zumal bestehende Medikamente, die auf Serotoninrezeptoren abzielen, nur einer begrenzten Anzahl von Patienten helfen.

In einer neuen Studie haben Forscher des Institute of Basic Science (IBS) und der Ewha Womans University (Südkorea) einen neuen Hirnmechanismus entdeckt, der der PTBS zugrunde liegt, sowie ein vielversprechendes Medikament, das dessen Auswirkungen blockieren kann. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „ Signal Transduction and Targeted Therapy“ veröffentlicht.

Unter der Leitung von Dr. C. Justin Lee vom IBS Center for Cognitive and Social Research und Professor Lyoo In Kyoon zeigte das Team, dass eine übermäßige Produktion von GABA (Gamma-Aminobuttersäure) durch Astrozyten – die sternförmigen Stützzellen des Gehirns – die Fähigkeit des Gehirns beeinträchtigt, Angsterinnerungen zu unterdrücken. Dieses Defizit ist ein Hauptmerkmal der PTBS und erklärt, warum traumatische Erinnerungen noch lange nach dem Ende der Bedrohung bestehen bleiben.

Besonders wichtig war die Entdeckung der Forscher, dass KDS2010, ein Medikament, das die Blut-Hirn-Schranke durchdringt und selektiv das Enzym Monoaminooxidase B (MAOB) blockiert, das für die abnormale GABA-Bildung verantwortlich ist, PTBS-Symptome bei Mäusen reversibel unterdrücken kann. Das Medikament hat bereits klinische Phase-I-Studien am Menschen bestanden und ist damit ein aussichtsreicher Kandidat für die zukünftige PTBS-Therapie.

Wichtigste Ergebnisse der Studie:

• Die Schwierigkeiten bei der Behandlung von PTBS hängen mit der Unwirksamkeit der derzeit verfügbaren Medikamente auf Serotoninbasis zusammen.
• Die Studie konzentrierte sich auf den medialen präfrontalen Kortex (mPFC), eine Hirnregion, die an der Angstregulation beteiligt ist. Patienten mit PTBS wiesen erhöhte GABA-Werte und eine verminderte Durchblutung in diesem Bereich auf.
• Als sich der Zustand der Patienten verbesserte, sanken die GABA-Werte, was auf seine entscheidende Rolle im Genesungsprozess hinweist.

Um die Ursache des GABA-Überschusses zu finden, untersuchten die Wissenschaftler postmortale menschliche Gehirnproben und verwendeten Mausmodelle mit posttraumatischer Belastungsstörung. Sie fanden heraus, dass GABA nicht von Neuronen, sondern von Astrozyten mithilfe eines Enzyms namens MAOB produziert wird. Diese abnorme Aktivität unterdrückt die normale neuronale Funktion und blockiert die Fähigkeit des Gehirns, Angst zu „vergessen“.

Als Mäusen KDS2010 injiziert wurde, ein hochselektiver, reversibler MAOB-Hemmer, der bei IBS entwickelt wurde, normalisierte sich die Gehirnaktivität, die Angstreaktionen verschwanden, der GABA-Spiegel sank, der Blutfluss im mPFC wurde wiederhergestellt und die Angstauslöschung wurde wiederhergestellt.

Somit wurde bestätigt, dass MAOB in Astrozyten ein wichtiger pathologischer Mechanismus der PTBS ist und dass seine Hemmung eine praktikable Therapieoption darstellt.

Ein einzigartiger Ansatz: „Reverse Broadcast“

In der Biomedizin führt der Forschungsweg typischerweise von Labormodellen zum Menschen. In diesem Fall verfolgten die Wissenschaftler die umgekehrte Strategie:

• Zunächst klinische Gehirnscans von Patienten.
• Dann beginnt die Suche nach der zellulären Quelle der Störungen.
• Und schließlich die Bestätigung des Mechanismus und die Erprobung des Medikaments an Tieren.

Dieser Ansatz eröffnet eine neue Perspektive auf die Rolle der Gliazellen, die bisher lediglich als „passive Helfer“ der Neuronen galten.

„Dies ist die erste Studie, die aus Astrozyten stammendes GABA als einen wichtigen pathologischen Faktor für Furchtauslöschungsdefizite bei PTBS identifiziert hat“, sagte Dr. Won Woojin, Co-Autor der Arbeit.
„Unsere Ergebnisse enthüllen nicht nur einen neuen Mechanismus auf Astrozytenebene, sondern liefern auch Hinweise auf eine mögliche Behandlung mit einem MAOB-Hemmer.“

Der Direktor des IBS-Zentrums, Dr. Justin Lee, betont:

„Dies ist ein Beispiel für eine erfolgreiche ‚umgekehrte‘ Forschung, bei der klinische Beobachtungen an Patienten zur Entdeckung eines zellulären Mechanismus führten.
Indem wir astrozytisches GABA als pathologischen Faktor bei PTBS identifizieren und es über MAOB gezielt angehen, eröffnen wir ein völlig neues therapeutisches Paradigma – nicht nur für PTBS, sondern auch für andere psychische Erkrankungen wie Panikstörungen, Depressionen und Schizophrenie.“

Wie geht es weiter?

Die Wissenschaftler planen, die Erforschung von Astrozyten-gerichteten Therapien für verschiedene neuropsychiatrische Erkrankungen fortzusetzen. Das Medikament KDS2010 befindet sich bereits in der Phase II der klinischen Erprobung. Sollte sich seine Wirksamkeit bestätigen, könnte es zu neuen Behandlungsmethoden für PTBS bei Patienten führen, bei denen herkömmliche Ansätze nicht ansprechen.