Die Milz im Visier: Ein neuer Weg zur Verabreichung von Medikamenten gegen Lupus

Die Universität Houston hat ein Konzept für eine milzspezifische Wirkstoffverabreichung bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) entwickelt. Das Team um Bioingenieur Tianfu Wu erhielt vom US-Verteidigungsministerium einen Impact Award in Höhe von einer Million US-Dollar für die Entwicklung gezielter Lipid-Nanopartikel für die Milz: Die Partikel sind mit Mannose modifiziert, sodass sie an Mannose-Rezeptoren auf Immunzellen in der Milz – B-Zellen, plasmazytoiden dendritischen Zellen und Makrophagen – binden. Die Idee dahinter ist, die Immunreaktion direkt dort zu modulieren, wo sie auftritt, anstatt den gesamten Körper mit systemischer Immunsuppression zu „übergießen“.

Hintergrund der Studie

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine multisystemische Autoimmunerkrankung, die auf autoaktivierten B-Zellen und der Interferon(IFN)-Reaktion, insbesondere der IFN-α-Produktion durch plasmazytoide dendritische Zellen (pDC), beruht. Diese Achsen – B-Zellen und Interferon – sind derzeit die wichtigsten therapeutischen Angriffspunkte (Belimumab gegen B-Zell-Aktivierung, Anifrolumab gegen den IFN-α-Rezeptor), ihre Wirksamkeit ist jedoch durch die Heterogenität der Erkrankung und die Kosten der systemischen Immunsuppression begrenzt.

Der zentrale „Knotenpunkt“ der Pathogenese ist die Milz: Hier konzentrieren sich Follikel und Randzone, es bilden sich spontane autoimmune Keimzentren, pDC akkumulieren und es kommt zur „Fütterung“ pathologischer B-Zell-Reaktionen. Daher ist die Milz nicht nur ein „Beobachterorgan“, sondern ein aktives Stadium der Autoantikörperbildung, von dem aus systemische Effekte ausgelöst werden. Eine gezielte Wirkung auf Zellen in der Milz kann theoretisch den „Funken“ der Krankheit löschen, bevor er im ganzen Körper aufflammt.

Technologisch wird ein solcher zielgerichteter Ansatz durch Fortschritte bei Lipidnanopartikeln (LNPs) und die gezielte Ansteuerung des Mannoserezeptors (MR/CD206), der auf Makrophagen und dendritischen Zellen exprimiert wird, ermöglicht. Die Modifizierung der Partikel mit Mannose verbessert ihre Aufnahme durch CD206-tragende Zellen, und Veränderungen der Lipidzusammensetzung tragen dazu bei, den Tropismus der LNPs in Richtung Milz zu verschieben. Es wurde bereits gezeigt, dass Mannose-gerichtete Konjugate/Nanopartikel RNA-Fracht effektiv zu Makrophagen/DCs transportieren, und die Einbeziehung spezifischer Lipide verbessert die Ablagerung in der Milz.

Vor diesem Hintergrund hat ein Team der University of Houston das erste milzspezifische Verabreichungssystem für SLE vorgeschlagen und Fördermittel dafür erhalten: Mannose-modifizierte LNPs, die auf Milz-B-Zellen, pDCs und Makrophagen abzielen. Die Idee dahinter ist, die Immunantwort lokal zu modulieren und so die Häufigkeit von Krankheitsschüben zu reduzieren, wobei das Risiko systemischer Nebenwirkungen im Vergleich zu einer breit angelegten Immunsuppression oder einer vollständigen B-Zell-Depletion geringer ist. Sollte sich das Konzept in präklinischen und frühen Phasenstudien bestätigen, wäre dies ein Schritt in Richtung organspezifischer Strategien zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen.

Warum ist das wichtig?

Aktuelle SLE-Behandlungsschemata stellen oft einen Kompromiss zwischen Krankheitskontrolle und den Kosten von Infektionen, Zytopenien, Organtoxizität und kumulativen Schäden dar. Die Milz ist der „Wächter des Blutkreislaufs“, ein Filter und Standort für Lymphozyten und damit entscheidend für die Pathogenese des Lupus. Eine Verlagerung des Fokus auf das Ursprungsorgan könnte systemische Nebenwirkungen reduzieren und Schübe besser behandeln.

So soll es funktionieren

• Plattform: Lipid-Nanopartikel (LNPs), bekannt aus mRNA-Impfstoffen.
• Targeting: Mannose auf der Partikeloberfläche zur gezielten Bindung an Mannose-Rezeptoren in der Milz.
• Zelluläre Ziele: B-Zellen, pDCs und Makrophagen sind die Haupttreiber der Autoimmunreaktion bei SLE.
• Das Ziel: eine selektive Immunmodulation in der Milz statt einer totalen Immunsuppression oder vollständigen „Zerstörung“ der B-Zellen.

Wie unterscheidet sich der Ansatz von der Standardtherapie?

• Organspezifität versus systemische Effekte: weniger „Belastungsschäden“ für das übrige Immunsystem.
• Feinabstimmung der Reaktion statt „Kill Switch“: Ziel ist es, die pathologische Aktivität zu dämpfen und gleichzeitig die Schutzfunktionen der B-Zellen zu erhalten.
• Neue Entwicklungslogik: Berücksichtigung der Tatsache, dass sich dasselbe molekulare Ziel in verschiedenen Organen unterschiedlich verhalten kann (Milz vs. „Endorgane“ – Niere, Herz, ZNS).

Was kann dies den Patienten bringen?

• Weniger Infektionen und Nebenwirkungen im Vergleich zur umfassenden Immunsuppression.
• Bessere Kontrolle von Schüben durch gezielte Behandlung des „Knotenpunkts“ der pathologischen Immunreaktion.
• Personalisierung der Behandlung: verschiedene „Eintrittspforten“ für Medikamente, je nachdem, wo die Entzündung bei einem bestimmten Patienten am aktivsten ist.

Was noch nicht klar ist

• Die präklinische Entwicklung steht bevor: Bioverteilung, Dosisabhängigkeit und Sicherheit müssen bei Tieren und in frühen Phasen beim Menschen nachgewiesen werden.
• Zielgerichtete Überwachung: Markierungen/Scanner sind erforderlich, um die Ansammlung in der Milz und die Wirkung auf bestimmte Zellpopulationen zu bestätigen.
• Skalierung und regulatorischer Weg: Reproduzierbarkeit der LNP-Produktion, Stabilität der Mannose-Zielausrichtung, Leistungskriterien für klinische Studien.

Wie geht es weiter?

Laut den Autoren könnte es sich um das erste speziell entwickelte Milz-Targeting für SLE handeln. Die nächsten Schritte sind präklinische Tests, die Validierung des „Targetings“ und die Vorbereitung der frühen klinischen Phasen. Sollte das Konzept funktionieren, könnte es den Weg für organspezifische Strategien bei anderen Autoimmunerkrankungen ebnen, bei denen Schlüsselereignisse in lymphatischen Organen auftreten.

Quelle: University of Houston – „Professor der University of Houston entwickelt neues Arzneimittelabgabesystem zur Bekämpfung von Lupus“ (18. August 2025).